Onbrez Breezhaler

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onbrez Breezhaler 150 mikrogrammi inhaleeritav pulber kõvakapslites

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab indakateroolmaleaati koguses, mis vastab 150 mikrogrammile indakateroolile.

Onbrez Breezhaler inhalaatori huulikust väljastatakse 120 mikrogrammile indakateroolile vastav

indakateroolmaleaadi annus.

Abiained:

Iga kapsel sisaldab 24,8 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhaleeritav pulber kõvakapslis

Valget pulbrit sisaldavad läbipaistvad värvitud kapslid, millele on mustas kirjas trükitud „IDL 150“

musta joone kohale ja firma logo ( ) musta joone alla.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Onbrez Breezhaler on näidustatud bronhe lõõgastavaks säilitusraviks hingamisteede obstruktsiooni

korral kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatavaks annuseks on ühe 150-mikrogrammise kapsli sisu inhalatsioon üks kord päevas Onbrez

Breezhaler inhalaatorist. Annust tohib suurendada ainult arsti ettekirjutusel.

Ühe 300-mikrogrammise kapsli sisu inhaleerimisel üks kord päevas Onbrez Breezhaler inhalaatorist

on saadud täiendavat kliinilist kasu hingelduse leevendamisel, eriti raske KOKiga patsientidel.

Maksimaalne annus on 300 mikrogrammi üks kord päevas.

Onbrez Breezhaler’it tuleb kasutada iga päev samal ajal.

Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada järgmisel päeval tavalisel ajal.

Eakad patsiendid

Maksimaalne plasmakontsentratsioon ja üldine süsteemne ekspositsioon suurenevad vanuse kasvades,

kuid eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed

Puudub asjakohane näidustus Onbrez Breezhaler’i kasutamiseks lastel (vanuses alla 18 aasta).

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Puuduvad andmed

Onbrez Breezhaler’i kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Manustamisviis

Ainult inhalatsiooniks.

Onbrez Breezhaler kapslite manustamiseks tohib kasutada ainult Onbrez Breezhaler inhalaatorit

(vt lõik 6.6).

Onbrez Breezhaler kapsleid ei tohi alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, laktoosi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma

Onbrez Breezhaler’it ei tohi kasutada astma raviks, sest puuduvad andmed ravimi pikaajalise

kasutamise kohta astma korral.

Paradoksaalne bronhospasm

Nagu igasuguse inhaleeritava ravi puhul, võib Onbrez Breezhaler’i manustamisel tekkida

paradoksaalne bronhospasm, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb

Onbrez Breezhaler’i kasutamine otsekohe lõpetada ja alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Onbrez Breezhaler ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide raviks, st hooravimina. Kui

ravi ajal Onbrez Breezhaler’iga tekib KOKi süvenemine, tuleb patsiendi seisundit ja KOKi

raviskeemi uuesti hinnata. Onbrez Breezhaler’i ööpäevast annust ei tohi suurendada üle maksimaalse

annuse, milleks on 300 mikrogrammi.

Süsteemsed toimed

Kuigi Onbrez Breezhaler’i soovitatavate annuste manustamise järgselt ei täheldata tavaliselt

kliiniliselt olulist toimet kardiovaskulaarsüsteemile, tuleb indakaterooli sarnaselt teiste

beeta-2-adrenomimeetikumidega kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esinevad

kardiovaskulaarsed haigused (koronaartõbi, äge müokardiinfarkt, südame rütmihäired, hüpertensioon),

krambiseisundid või türeotoksikoos, ning samuti patsientidel, kes on ebatavaliselt tundlikud

beeta-2-adrenomimeetikumide suhtes.

Kardiovaskulaarsed toimed

Sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega võib indakaterool mõnedel patsientidel esile kutsuda

kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse toime, mis avaldub pulsisageduse kiirenemise, vererõhu tõusu

ja/või sümptomite sagenemisena. Sellise toime ilmnemisel võib olla vaja ravi katkestada. Lisaks on

beeta-adrenomimeetikumide kasutamisel tekkinud muutused elektrokardiogrammis (EKG), nagu

T-saki lamenemine ja ST-segmendi depressioon, kuigi nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Onbrez Breezhaler’i kliinilistes uuringutes ei ole soovitatavate terapeutiliste annuste kasutamisel

täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid QTc-intervalli pikenemisele (vt lõik 5.1).

Hüpokaleemia

Beeta-2-adrenomimeetikumid võivad mõnedel patsientidel esile kutsuda väljendunud hüpokaleemia,

mis võib põhjustada kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Seerumi kaaliumisisalduse langus on

tavaliselt mööduv ning ei vaja kaaliumi manustamist. Raskekujulise KOKiga patsientidel võivad

hüpokaleemia teket soodustada hüpoksia ja samaaegne ravi (vt lõik 4.5), mille tagajärjel võib

suureneda eelsoodumus südame rütmihäirete tekkeks.

Hüperglükeemia

Beeta-2-adrenomimeetikumide suurte annuste inhaleerimise järgselt võib tekkida plasma

glükoosisisalduse suurenemine. Onbrez Breezhaler’iga ravi alustamise järgselt tuleb diabeetikutel

hoolikamalt jälgida plasma glükoosisisaldust.

Kliinilistes uuringutes esines Onbrez Breezhaler’i soovitatavate annuste kasutamisel veresuhkru

taseme kliiniliselt väljendunud muutusi üldiselt sagedamini (1...2% võrra) kui platseebo puhul.

Onbrez Breezhaler’i kasutamist ei ole uuritud halvasti kontrollitud diabeediga patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sümpatomimeetikumid

Teiste sümpatomimeetikumide samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist)

võivad tugevneda Onbrez Breezhaler’i kõrvaltoimed.

Onbrez Breezhaler’it ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta-2-adrenomimeetikumidega või

ravimitega, mis sisaldavad pikatoimelisi beeta-2-adrenomimeetikume.

Hüpokaleemiat põhjustav ravi

Samaaegne hüpokaleemiat põhjustav ravi metüülksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi

mittesäästvate diureetikumidega võib potentseerida beeta-2-adrenomimeetikumide võimalikku

hüpokaleemilist toimet, seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Beeta-adrenoblokaatorid

Beeta-adrenoblokaatorid võivad vähendada või antagoniseerida beeta-2-adrenomimeetikumide toimet.

Seetõttu ei tohi indakaterooli manustada koos beeta-adrenoblokaatoritega (kaasa arvatud

silmatilkadega), välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungiv vajadus. Eelistada tuleks

kardioselektiivseid beeta-adrenoblokaatoreid, kuigi neid tuleb manustada ettevaatusega.

Metaboolsed ja transportsüsteemil põhinevad koostoimeid

Indakaterooli kliirensis osalevate CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibeerimisel suureneb

indakaterooli süsteemne ekspositsioon kuni kaks korda. Koostoimetest tingitud ekspositsiooni

suurenemise ulatus ei tõstata ohutusalaseid küsimusi, kuna Onbrez Breezhaler’i kasutamine

kliinilistes uuringutes kuni ühe aasta vältel maksimaalsest soovitatavast terapeutilisest annusest kuni

kaks korda suuremates annustes oli ohutu.

Ei ole tõestatud, et indakaterool põhjustaks koostoimeid samaaegselt kasutatavate ravimitega. In vitro

uuringud on näidanud, et indakateroolil on ebaoluline potentsiaal põhjustada metaboolseid

koostoimeid teiste ravimitega kliinilises praktikas saavutatavate süsteemse ekspositsiooni väärtuste

puhul.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Indakaterooli kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset

kahjulikku toimet reproduktiivsusele kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul (vt lõik 5.3).

Sarnaselt teiste beeta-2-adrenomimeetikumidega võib indakaterool pärssida sünnitustegevust emaka

silelihaseid lõõgastava toime tõttu. Onbrez Breezhaler’it tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui

loodetav kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas indakaterool/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad loomadelt

saadud farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed on näidanud indakaterooli/metaboliitide

eritumist piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Tuleb otsustada, kas

katkestada rinnaga toitmine või katkestada/loobuda ravist Onbrez Breezhaler’iga, võttes arvesse

imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Viljakus

Rottidel on täheldatud tiinuse vähenemist. Sellegipoolest on ebatõenäoline, et maksimaalse

soovitatava annuse inhaleerimise järgselt mõjutab indakaterool inimestel reproduktiivsust ja viljakust

(vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Onbrez Breezhaler ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Soovitatud annuste puhul kõige sagedamini ilmnenud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit (9,1%), köha

(6,8%), ülemiste hingamisteede infektsioon (6,2%) ja peavalu (4,8%). Need kõrvaltoimed olid

enamasti kerged või mõõdukad ning nende esinemissagedus vähenes ravi jätkumisel.

Soovitatud annuste puhul näitab Onbrez Breezhaler’i kõrvaltoimete profiil KOKihaigetel kliiniliselt

ebaolulisi süsteemseid toimeid seoses beeta-2-adrenergilise stimulatsiooniga. Keskmise südame

löögisageduse muutused olid alla ühe löögi minutis ning tahhükardiat esines harva ja sarnase

esinemissagedusega nagu platseebo puhul. Ei leitud QTcF olulist pikenemist võrreldes platseeboga.

QTcF intervalli märkimisväärse pikenemise [st >450 ms (meestel) ja >470 ms (naistel)] ja

hüpokaleemia esinemissagedus oli sarnane platseeboga. Vere glükoosisisalduse maksimaalsete

muutuste keskmine oli sarnane Onbrez Breezhaler’i ja platseebo puhul.

Tabelina esitatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Onbrez Breezhaler’i III faasi kliinilises arendusprogrammis osalesid patsiendid, kelle kliiniliseks

diagnoosiks oli keskmise raskusega või raske KOK. 2154 patsienti said indakaterooli kuni ühe aasta

jooksul maksimaalsest soovitatavast annusest kuni kaks korda suuremates annustes. Nendest

patsientidest 627 said raviks 150 mikrogrammi üks kord päevas ja 853 300 mikrogrammi üks kord

päevas. Umbes 40% patsientidest oli raske KOK. Patsientide keskmine vanus oli 63 aastat, 47%

patsientidest olid 65-aastased või vanemad ning enamik (89%) oli valge nahavärviga.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile KOKi

ohutusandmebaasis. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse

vähenemise järjekorras järgmiselt (CIOMS III): Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10);

aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei

saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed Esinemissageduse

kategooria

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nasofarüngiit Sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage

Sinusiit Sage

Ainevahetus-ja toitumishäired

Diabeet ja hüperglükeemia Sage

Närvisüsteemihäired

Peavalu Sage

Paresteesia Aeg-ajalt

Südame häired

Südame isheemiatõbi Sage

Kodade virvendus Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Köha Sage

Neelu-kõri valu Sage

Rinorröa Sage

Respiratoorne kongestsioon Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Lihasspasm Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Perifeersed tursed Sage

Mittekardiaalne rindkerevalu Aeg-ajalt

Maksimaalsest soovitatavast annusest kaks korda suuremate annuste puhul oli Onbrez Breezhaler’i

ohutusprofiil üldiselt sarnane soovitatud annuste puhul täheldatuga. Täiendavad kõrvaltoimed olid

treemor (sage) ja aneemia (aeg-ajalt).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

III faasi kliinilistes uuringutes täheldasid tervishoiutöötajad kliinikuvisiitidel, et keskmiselt 17...20%

patsientidest tekkis sporaadiline köha, mis tavaliselt ilmnes 15 sekundi jooksul peale inhalatsiooni ja

kestis tüüpiliselt 5 sekundit (suitsetajatel umbes 10 sekundit). Seda täheldati sagedamini nais- kui

meespatsientidel ja sagedamini suitsetajatel kui endistel suitsetajatel. Pärast inhalatsiooni tekkinud

köha oli üldiselt hästi talutav ning ei põhjustanud ühegi soovitatud annustes ravimit saanud patsiendi

uuringust lahkumist (köha on KOKi sümptom ning kõrvaltoimena kirjeldas köha kokku ainult 6,8%

patsientidest). Puuduvad tõendid selle kohta, et inhalatsiooni järgselt tekkinud köha oleks seotud

bronhospasmi, ägenemiste, haiguse süvenemise või toime kadumisega.

4.9 Üleannustamine

KOKihaigetel seostati maksimaalsest soovitatavast terapeutilisest annusest 10 korda suuremaid

ühekordseid annuseid pulsisageduse mõõduka kiirenemise, süstoolse vererõhu mõõduka tõusu ja

QTc-intervalli mõõduka pikenemisega.

Indakaterooli üleannustamine põhjustab tõenäoliselt beeta-2-adrenomimeetikumidele tüüpiliste

toimete tugevnemist, st tahhükardia, treemor, südamepekslemine, peavalu, iiveldus, oksendamine,

uimasus, vetrikulaarsed arütmiad, metaboolne atsidoos, hüpokaleemia ja hüperglükeemia.

Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Rasketel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida.

Kaaluda võib kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult arsti järelevalve all ja

äärmise ettevaatusega, sest beeta-adrenoblokaatorid võivad esile kutsuda bronhospasmi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Pikatoimeline beeta-2-adrenomimeetikum, ATC-kood: R03AC18

Toimemehhanism

Beeta-2-adrenomimeetikumide farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud

intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi

(ATP) konversiooni tsükliliseks 3’,5’-adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline monofosfaat). Tsüklilise

AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist. In vitro uuringud on

näidanud, et pikatoimelisel beeta-2-adrenomimeetikumil indakateroolil on enam kui 24 korda suurem

agonistlik toime beeta2-retseptorite kui beeta1-retseptorite suhtes ning 20 korda suurem agonistlik

toime kui beeta3-retseptorite suhtes.

Inhaleerimisel toimib indakaterool kopsudes lokaalselt bronhodilataatorina. Indakaterool on

nanomolaarse aktiivsusega partsiaalne agonist inimese beeta2-adrenoretseptorite tasemel. Isoleeritud

inimese bronhis algab indakaterooli toime kiiresti ja kestab kaua.

Kuigi beeta2-retseptorid on valdavad adrenoretseptorid bronhide silelihastes ja beeta1-retseptorid on

valdavad retseptorid inimese südames, moodustavad beeta2-adrenoretseptorid inimese südames

10...50% kõikidest adrenoretseptoritest. Beeta2-adrenoretseptorite täpne funktsioon südames on

teadmata, kuid nende olemasolu suurendab võimalust, et isegi väga selektiivsetel

beeta-2-adrenomimeetikumidel võib olla kardiaalseid toimeid.

Farmakodünaamilised toimed

Onbrez Breezhaler, mida manustati üks kord päevas annustes 150 ja 300 mikrogrammi, viis

järjekindlalt kopsufunktsiooni kliiniliselt olulise paranemiseni (mida mõõdeti forsseeritud

ekspiratoorse mahu järgi ühes sekundis, FEV1) 24 tunni jooksul mitmetes kliinilistes

farmakodünaamika ja efektiivsuse uuringutes. Toime algas kiiresti 5 minuti jooksul pärast

inhalatsiooni, koos FEV1 suurenemisega algväärtusest 110…160 ml, mis on võrreldav

200 mikrogrammi kiiretoimelise beeta-2-agonisti salbutamooli toimega ja statistiliselt oluliselt kiirem

võrreldes 50/500 mikrogrammi salmeterooli/flutikasooniga. FEV1 keskmine maksimaalne paranemine

algväärtusest oli 250...330 ml püsikontsentratsiooni faasis.

Bronhe lõõgastav toime ei sõltunud ravimi manustamise ajast, hommik või õhtu.

Onbrez Breezhaler vähendas kopsude hüperinflatsiooni, mille tulemusena suurenes inspiratoorne

kapatsiteet vastavalt koormusel ja puhkeolekus võrreldes platseeboga.

Toime südame elektrofüsioloogiale

2-nädalases topeltpimedas, platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga (moksifloksatsiiniga) kontrollitud

uuringus, kus osales 404 tervet vabatahtlikku, demonstreeriti QTcF intervalli maksimaalset keskmist

(90% usaldusintervallid) pikenemist (millisekundites) 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) ja 3,34 (0,86,

5,82) võrra vastavalt 150-, 300- ja 600-mikrogrammiste korduvate annuste manustamise järgselt.

Seetõttu puudub QT-intervalli pikenemisega seotud proarütmilise toime risk soovitatud terapeutiliste

annuste või maksimaalsest soovitatavast annusest kaks korda suuremate annuste manustamisel.

Puuduvad tõendid kontsentratsiooni-delta QTc seose kohta hinnatud annuste vahemikus.

Nagu demonstreeriti 605 KOKihaige osalusega 26-nädalases, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud

III faasi uuringus, puudus kliiniliselt oluline erinevus arütmiate tekke osas 24 tunni jooksul, uuringu

alguses ja kuni kolmel korral 26-nädalase raviperioodi jooksul Onbrez Breezhaler’i soovitatud

annustega ravi saanud ja platseebot või tiotroopiumravi saanud patsientide vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline arendusprogramm sisaldas ühte 12-nädalast, kahte kuuekuulist (millest ühe kestust

pikendati ühe aastani, et hinnata ohutust ja talutavust) ning ühte üheaastast randomiseeritud

kontrollitud uuringut KOKi kliinilise diagnoosiga patsientidel. Nendes uuringutes hinnati

kopsufunktsiooni ning hingeldust, ägenemisi ja tervisega seotud elukvaliteeti.

Kopsufunktsioon

Onbrez Breezhaler’i manustamine üks kord päevas annustes 150 ja 300 mikrogrammi viis

kopsufunktsiooni kliiniliselt olulise paranemiseni. 12 nädala esmase tulemusnäitaja (24. tunni

minimaalse FEV1) osas viis 150-mikrogrammine annus FEV1 130...180 ml suurenemiseni võrreldes

platseeboga (p<0,001) ja 60 ml suurenemiseni võrreldes kaks korda päevas manustatud

50 mikrogrammi salmeterooliga (p<0,001). 300-mikrogrammine annus viis FEV1 170...180 ml

suurenemiseni võrreldes platseeboga (p<0,001) ja 100 ml suurenemiseni võrreldes kaks korda päevas

manustatud 12 mikrogrammi formoterooliga (p<0,001). Mõlemad annused viisid FEV1 40...50 ml

suurenemiseni võrreldes üks kord päevas manustatud 18 mikrogrammi avatud sildiga tiotroopiumiga

(150 mikrogrammi, p=0,004; 300 mikrogrammi, p=0,01). Onbrez Breezhaler’i 24-tunnine bronhe

lõõgastav toime püsis esimesest annusest kuni üheaastase raviperioodi lõpuni, ilma et oleks ilmnenud

toime kadumist (tahhüfülaksia).

Sümptomaatiline toime

Mõlemad annused viisid statistiliselt tähtsate sümptomite paranemiseni võrreldes platseeboga

hingelduse ja tervisliku seisundi osas (hinnati vastavalt [TDI] Transitional Dyspnoea Index ja

[SGRQ] St. George’s Respiratory Questionnaire abil). Tundlikkuse ulatus oli üldiselt kõrgem

aktiivsetest võrdlusravimitest ( tabel 2). Lisaks vajasid Onbrez Breezhaler’iga ravitud patsiendid

oluliselt vähem hooravimit, neil oli platseeboga võrreldes rohkem hooravimi vajaduseta päevi ja neil

oli oluliselt suurenenud päevade osakaal, mil puudusid päeva ajal esinevad sümptomid.

Üle 6 kuu kestnud ravi efektiivsuse uuring nätas, et KOKi ägenemiste sagedus oli statistiliselt oluliselt

väiksem platseeboga võrreldes. Ravimi võrdlus platseeboga näitas 0,68 (95% CI [0,47, 0,98]; pväärtus

0,036) ja 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-väärtus 0,026) vastavalt 150 mikrogrammi ja

300 mikrogrammi puhul.

Piiratud ravikogemus on saadaval Aafrika päritolu üksikisikutelt.

Uuringu ülesehitus a: indakaterool 150 mikrogrammi, salmeterool ja platseebo; b: indakaterool 150 ja

300 mikrogrammi, tiotroopium ja platseebo; c: indakaterool 300 mikrogrammi, formoterool ja

platseebo

† MCID = minimaalne kliiniliselt oluline erinevus (≥1 punkti muutus - TDI, ≥4 punkti muutus -

SGRQ)

n/e= ei hinnatud kuuendal kuul

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Onbrez Breezhaler’i uuringute tulemused kõigi

kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) laste alarühmade kohta (KOK) (informatsioon lastel

kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Indakaterool on R-konfiguratsiooniga kiraalne molekul.

Farmakokineetilised andmed on saadud tervete vabatahtlike ja KOKihaigetega läbi viidud kliinilistest

uuringutest.

Imendumine

Indakaterooli maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg seerumis oli umbes 15 min pärast

ühekordsete või korduvate inhaleeritavate annuste manustamist. Indakaterooli süsteemne

ekspositsioon suurenes annuse suurenedes (150 mikrogrammilt 600 mikrogrammini) annusega

proportsionaalselt. Indakaterooli absoluutne biosaadavus pärast inhaleeritava annuse manustamist oli

keskmiselt 43% kuni 45%. Süsteemne ekspositsioon saavutatakse kopsudest ja seedetraktist

imendumise tulemusena; umbes 75% süsteemsest ekspositsioonist saavutati kopsudest imendumise

tulemusena ja 25% seedetraktist imendumise tulemusena.

Indakaterooli kontsentratsioon seerumis suurenes korduval üks kord päevas manustamisel.

Püsikontsentratsioon saabus 12...14 päeva jooksul. Indakaterooli keskmine akumulatsiooni suhe, st

AUC 24-tunnise manustamisintervalli jooksul jäi 14. päeval võrreldes 1. päevaga vahemikku 2,9...3,5

150...600-mikrogrammiste inhaleeritavate annuste manustamisel üks kord päevas.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni oli indakaterooli jaotusruumala terminaalse eliminatsiooni faasi

jooksul 2557 liitrit, mis näitab ulatuslikku jaotumist. In vitro inimese seerumi- ja plasmavalkudega

seonduvus oli vastavalt 94,1...95,3% ja 95,1...96,2%.

Biotransformatsioon

Radioaktiivselt märgistatud indakaterooli suukaudse manustamise järgselt inimeste ADME

(absorption, distribution, metabolism, excretion – imendumise, jaotumise, metabolismi, eritumise)

uuringus oli muutumatul kujul indakaterool põhiline seerumis leiduv komponent, moodustades umbes

ühe kolmandiku kogu ravimiga seotud AUC-st 24 tunni jooksul. Hüdroksüülitud derivaat oli põhiline

seerumis leiduv metaboliit. Indakaterooli fenool-O-glükuroniid ja hüdroksüülitud indakaterool olid

teised peamised metaboliidid. Metaboliitidena tehti kindlaks ka hüdroksüülitud derivaadi

diastereomeer, indakaterooli N-glükuroniid ning C- ja N-dealküülitud metaboliidid.

In vitro uuringud näitasid, et UGT1A1 on ainus UGT isovorm, mille vahendusel toimus indakaterooli

metabolism fenool-O-glükuroniidiks. Oksüdatiivsed metaboliidid leiti inkubeerimisel rekombinantse

CYP1A1, CYP2D6 ja CYP3A4-ga. CYP3A4 loetakse põhiliseks isoensüümiks, mis vastutab

indakaterooli hüdroksüülimise eest. In vitro uuringud näitasid ka seda, et indakaterool on

väljavoolupumba P-gp madala afiinsusega substraat.

Eliminatsioon

Kliinilistes uuringutes, mis sisaldasid uriini kogumist, oli muutumatul kujul uriiniga eritunud

indakaterooli kogus üldjuhul alla 2% annusest. Indakaterooli renaalne kliirens oli keskmiselt

0,46...1,20 liitrit/tunnis. Võrreldes indakaterooli kliirensiga seerumist (23,3 liitrit/tunnis), on selge, et

renaalsel kliirensil on vähemtähtis roll (umbes 2...5% süsteemsest kliirensist) süsteemselt ringleva

indakaterooli eliminatsioonis.

Inimeste ADME uuringus, kus indakaterooli manustati suu kaudu, eritus ravimit rohkem rooja kui

uriiniga. Indakaterool eritus inimese rooja peamiselt muutumatul kujul (54% annusest) ja vähemal

määral indakaterooli hüdroksüülitud metaboliitidena (23% annusest). Massitasakaal oli täielik, kuna

≥90% annusest avastati väljaheidetes.

Indakaterooli kontsentratsioon seerumis vähenes mitmefaasiliselt keskmise terminaalse

poolväärtusajaga vahemikus 45,5...126 tundi. Efektiivne poolväärtusaeg, mis kalkuleeriti

indakaterooli akumulatsiooni põhjal pärast korduvat manustamist, jäi vahemikku 40...52 tundi, mis on

kooskõlas püsikontsentratsiooni saavutamise ajaga (ligikaudu 12...14 päeva).

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanusel (täiskasvanud kuni vanuseni 88 aastat),

sool, kehakaalul (32...168 kg) või rassil puudub kliiniliselt oluline mõju indakaterooli

farmakokineetikale. Analüüs ei näidanud võimalikke erinevusi etniliste gruppide vahel.

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei täheldatud indakaterooli Cmax või AUC olulisi

muutusi, samuti ei erinenud valkudega seonduvus kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide

ning tervete kontrollisikute vahel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna neerudel on ravimi eliminatsioonis väga väike roll, siis neerukahjustusega patsientidel uuringut

läbi ei viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Indakaterooli beeta-2-agonistlikest omadustest tingitud toimed kardiovaskulaarsüsteemile olid

tahhükardia, arütmiad ja müokardi kahjustus koertel. Närilistel täheldati ninaõõne ja kõri vähest

ärritust. Kõik need leiud saadi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis tunduvalt ületavad inimestel

saavutatavaid väärtusi.

Kuigi indakaterool ei mõjutanud üldist reproduktsioonivõimet rottidel läbi viidud fertiilsusuuringutes,

täheldati Onbrez Breezhaler’iga ravitud rottidel sünnieelse ja-järgse arengu uuringus F1 põlvkonna

rottidel tiinete järeltulijate arvu langust 14 korda kõrgema ekspositsiooniga kui inimestel.

Indakaterool ei olnud rottidel või küülikutel embrüotoksilise või teratogeense toimega.

Genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mutageenset ega klastogeenset toimet. Kartsinogeensust

hinnati kaheaastases rottide uuringus ja kuuekuulises transgeensete hiirte uuringus. Healoomulise

munasarja leiomüoomi ja munasarja silelihaste paikse hüperplaasia suurenenud esinemissagedus

rottidel oli vastavuses teiste beeta-2-adrenomimeetikumide puhul kirjeldatud sarnaste leidudega.

Hiirtel kartsinogeensust ei täheldatud. Süsteemse ekspositsiooni (AUC) väärtused rottidel ja hiirtel,

mis ei põhjustanud kõrvaltoimete teket nendes uuringutes, olid vastavalt vähemalt 7 ja 49 korda

suuremad kui inimestel, kes said ravi Onbrez Breezhaler’iga üks kord päevas annuses

300 mikrogrammi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli koostis

Laktoosmonohüdraat

Kapsli kest

Želatiin

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Onbrez Breezhaler kapsleid tuleb alati hoida blistris niiskuse eest kaitstult ning eemaldada need

blistrist alles vahetult enne kasutamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Onbrez Breezhaler on inhalatsiooniseade ühekordse annuse manustamiseks. Inhalaatori korpus ja kork

on valmistatud akrülonitriilbutadieenstüreenist, nupud on valmistatud metüülmetakrülaatakrülonitriilbutadieenstüreenist.

Nõelad ja vedrud on valmistatud roostevabast terasest.

PA/Alu/PVC - Alu blisterpakendid sisaldavad 10 kõvakapslit koos plastikmaterjalidest valmistatud

inhalaatoriga.

Karbis on 10 kapslit (üks 10 kapsliga blister) ja üks Onbrez Breezhaler inhalaator.

Karbis on 30 kapslit (kolm 10 kapsliga blistrit) ja üks Onbrez Breezhaler inhalaator.

2 pakendist (mõlemas 30 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend.

3 pakendist (igas 30 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend.

30 pakendist (igas 10 kapslit ja 1 inhalaator) koosnev multipakend.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada tuleb Onbrez Breezhaler inhalaatorit, mis iga uue väljakirjutatud ravimi pakendis. Pärast

30 päevast kasutusaega tuleb inhalaator hävitada.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Tõmmake kork ära.

Avage inhalaator:

Hoidke kindlalt kinni inhalaatori põhjast ja

kallutage huulikut. Nii saab inhalaatori avada.

Valmistage ette kapsel:

Vahetult enne kasutamist võtke kuivade kätega

blistrist välja üks kapsel.

Paigaldage kapsel:

Asetage kapsel kapsli pessa.

Ärge kunagi pange kapslit otse huulikusse.

Sulgege inhalaator:

Sulgege inhalaator, kuni kostub „klõpsatus“.

Läbistage kapsel:

· Hoidke inhalaatorit püstises asendis nii, et

huulik on suunaga ülespoole.

· Läbistage kapsel, vajutades kindlalt ja

üheaegselt kahte inhalaatori külgedel

olevat nuppu. Tehke seda ainult üks

kord.

· Kapsli läbistamisel kostub „plõksatus“.

Vabastage küljenupud täielikult.

Hingake välja:

Enne kui viite huuliku suhu, hingake sügavalt

välja.

Ärge puhuge huulikusse.

Ravimi sissehingamine

Et ravim jõuaks sissehingamisel sügavale

hingamisteedesse:

· Hoidke inhalaatorit nagu pildil näidatud.

Inhalaatori külgedel olevad nupud peavad

olema suunaga vasakule ja paremale poole.

Nuppe ei tohi alla vajutada.

· Pange huulik suhu ja sulgege huuled

tihedalt selle ümber.

· Hingake sisse kiiresti, kuid ühtlaselt ja nii

sügavalt kui võimalik.

Märkus:

Kui hingate sisse läbi inhalaatori, pöörleb kapsel

pesas ja kuulete surisevat heli. Tunnete pärast

ravimi sissehingamist suus magusat maitset.

Lisainformatsioon

Mõnikord võivad väga väikesed kapsli tükid

läbida sõela ja sattuda suhu. Sellisel juhul võite

tunda neid tükikesi keelel. Nende tükikeste

neelamine või sissehingamine ei ole ohtlik.

Kapsli tükkideks purunemise võimalus suureneb,

kui kapsel läbistatakse kogemata rohkem kui üks

kord (punkt 6).

Kui te ei kuule surisevat heli:

Kapsel võib olla kapsli pessa kinni jäänud.

Sellisel juhul:

· Avage inhalaator ja vabastage

ettevaatlikult kapsel, koputades inhalaatori

põhjale. Ärge vajutage küljenuppe.

· Hingake ravim uuesti sisse, korrates

punkte 8 ja 9.

Hoidke hinge kinni:

Kui olete ravimi sisse hinganud:

· Hoidke hinge kinni vähemalt

5...10 sekundit või senikaua kui on mugav,

eemaldades samal ajal inhalaatori suust.

· Seejärel hingake välja.

· Avage inhalaator, et näha, kas pulbrit on

kapslisse alles jäänud.

Kui pulbrit on kapslisse alles jäänud:

· Sulgege inhalaator.

· Korrake punkte 8, 9, 10 ja 11.

Enamik inimesi suudab kapsli ühe või kahe

sissehingamisega tühjendada.

Lisainformatsioon

Varsti pärast ravimi sissehingamist võib mõnel

inimesel tekkida lühiajaline köha. Kui see juhtub,

ärge muretsege. Kui kapsel on tühi, olete saanud

ravimit piisavas koguses.

Kui olete lõpetanud ravimi manustamise:

· Avage uuesti huulik ja eemaldage tühi

kapsel pesast. Pange tühi kapsel

majapidamisjäätmete hulka.

· Sulgege inhalaator ja pange kork tagasi.

Ärge hoidke kapsleid Onbrez Breezhaler

inhalaatoris.

Tehke märge ööpäevase annuse meelespeale:

Pakendi siseküljel on ööpäevase annuse

meelespea. Tehke märge tänase päeva lahtrisse,

kui see aitab meeles pidada, millal on järgmise

annuse manustamise aeg.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/593/001-005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

30.11.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV