Opiodur - Opiodur ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opiodur, 25 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster Opiodur, 50 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster Opiodur, 75 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster Opiodur, 100 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Opiodur 25 mikrogrammi/tunnis: plaaster aktiivse pindalaga 10 cm2 sisaldab 2,75 mg fentanüüli,
millest vabaneb 25 mikrogrammi fentanüüli tunnis. 
Opiodur 50 mikrogrammi/tunnis: plaaster aktiivse pindalaga 20 cm² sisaldab 5,5 mg fentanüüli,
millest vabaneb 50 mikrogrammi fentanüüli tunnis.  
Opiodur 75 mikrogrammi/tunnis: plaaster aktiivse pindalaga 30 cm² sisaldab 8,25 mg fentanüüli,
millest vabaneb 75 mikrogrammi fentanüüli tunnis. 
Opiodur 100 mikrogrammi/tunnis: plaaster aktiivse pindalaga 40 cm² sisaldab 11 mg fentanüüli,
millest vabaneb 100 mikrogrammi fentanüüli tunnis.

INN. Fentanylum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster. 

Plaaster on beež, ristkülikukujuline, pakendatud kahe läbipaistva plaastrist suurema kaitsekile vahele,
mis enne plaastri paigaldamist tuleb eemaldada.

Plaastritele on punases kirjas märgitud:
“Fentanyl 25 μg/h”
“Fentanyl 50 μg/h”
“Fentanyl 75 μg/h”
“Fentanyl 100 μg/h”

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Tugev kestev valu, mis allub ainult opioidanalgeetikumidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine on individuaalne ja sõltub patsiendi eelnevast opioidanalgeetikumide kasutamisest,
arvestades: -võimalikku tolerantsuse kujunemist -patsiendi käesolevat üldseisundit ja meditsiinilist staatust -haiguse raskusastet
Vajalik fentanüüliannus kohandatakse individuaalselt ja selle sobivust tuleb hinnata regulaarselt iga manustamise järel.
Patsiendid, kes ei ole eelnevalt opioide kasutanud
Ravi alustamiseks tuleks kasutada 12,5 mikrogrammi/tunnis vabanemiskiirusega plaastreid. Väga eakatel või nõrkadel patsientidel ei ole ravi alustamine Opiodur'iga soovitatav, kuna nende opioidravitaluvus ei ole teada. Sellisel juhul on eelistatav ravi alustamine lühitoimelise morfiini madala annusega ja jätkamine Opiodur'iga pärast optimaalse annuse kindlaks tegemist.
Üleminek teistelt opioididelt
Üleminekul suukaudsetelt või parenteraalsetelt opioididelt fentanüülravile tuleb algannus arvutada järgmiselt:
1. Arvutada kasutatava analgeetikumi vajadus eelneva 24 tunni vältel.

2. Muuta see annus vastavaks suukaudsele morfiini annusele, kasutades tabelit 1.

3. Vastav fentanüüli annus tuleb määrata järgmiselt: -patsientidele, kellel on vajadus opioidide vahetamiseks (ümberarvutussuhe suukaudselt morfiinilt transdermaalsele fentanüülile on 150:1) – kasutades tabelit 2


-    opioidravil olevatele patsientidele, kes on stabiilses üldseisundis ja taluvad opioidravi hästi (ümberarvutussuhe suukaudselt morfiinilt transdermaalsele fentanüülile on 100:1) – kasutades tabelit 3
Tabel 1: Ekvianalgeetilise potentsiaali ümberarvutamine
Kõik tabelis toodud annused on võrdsed 10 mg morfiini analgeetilise efektiga. 

Ravim  Ekvianalgeetiline annus (mg)  
Parenteraalne (i.m.)   Suukaudne 
Morfiin  10  30…40 
Hüdromorfoon   1,5  7,5 
Metadoon  10  20 
Oksükodoon  10…15  20…30 
Levorfanool  2  4 
Oksümorfoon  1  10 (rektaalne) 
Diamorfiin   5  60 
Petidiin  75  -
Kodeiin  130  200 
Buprenorfiin  0,4  0,8 (sublingvaalne)  
Ketobemidoon  10  20…30 

Tabel 2: Soovitatav transdermaalse fentanüüli annus, mis põhineb suukaudse morfiini ööpäeva annusel*

Suukaudne morfiini annus (mg/ööpäevas)  Transdermaalse fentanüüli annus (mikrogrammi/tunnis) 
30...44 (lastel)**   12 
45…134 (lastel)**   25 
135…224   50 
225…314   75 
315…404   100 
405…494   125 
495…584   150 
585…674   175 
675…764   200 
765…854   225 

855…944   250 
945…1034   275 
1035…1124  300 

* kliinilistes uuringutes kasutati neid suukaudse morfiini annuste vahemikke transdermaalse fentanüüli annuse väljaarvestamiseks
** suuremate kui 25 mikrogrammi/tunnis annuste puhul on ümberarvutus laste ja täiskasvanute jaoks sama
Tabel 3: Soovitatav transdermaalse fentanüüli algannus, mis põhineb suukaudse morfiini ööpäeva annusel (opioidravil olevatel patsientidel, kes on stabiilses üldseisundis ja taluvad ravi hästi)
Suukaudse morfiini annus (mg/ööpäevas)  Transdermaalse fentanüüli annus (mikrogammi/tunnis) 
< 60  12,5 
60…89  25 
90…149  50 
150…209  75 
210…269  100 
270…329  125 
330…389  150 
390…449  175 
45…509  200 
510…569  225 
570…629  250 
630…689  275 
690…749  300 

Mitme transdermaalse plaastri kombineerimisega on võimalik saavutada vabanemiskiirus üle 100 mikrogrammi tunnis. Opiodur'i maksimaalset analgeetilist toimet ei saa hinnata enne 24 tunni möödumist plaastri paigaldamisest. See on seotud fentanüüli kontsentratsiooni järk-järgulise suurenemisega vereplasmas paigaldamisjärgse 24 tunni jooksul.  Pärast üleminekut fentanüülile peab patsient esimese 12 tunni vältel saama endises annuses eelnevalt kasutatud analgeetilist ravimit; järgneva 12 tunni vältel vastavalt vajadusele.
Annuse tiitrimine ja säilitusravi
Plaastrit peab vahetama iga 72 tunni järel. Annust tuleb individuaalselt tiitrida, kuni saadakse vajalik analgeetiline toime. Patsientidel, kellel toime langeb märkimisväärselt 48…72 tundi peale plaastri paigaldamist, võib osutuda vajalikuks selle väljavahetamine 48 tunni pärast. Plaastrid vabanemiskiirusega 12,5 mikrogrammi/tunnis sobivad madalamate annuse tiitrimiseks. Kui esimese plaastriga ei saavutata piisavat analgeesiat, võib 3 päeva pärast annust suurendada, kuni vajalik toime on saavutatud. Annust suurendatakse tavaliselt 25 mikrogrammi/tunnis plaastritega (arvesse tuleb võtta valu tugevust ja täiendava valuvaigisti vajadust). Samuti võib vajalikuks osutuda lühitoimelise analgeetikumi täiendav annus nn "läbilöögi"-valu vaigistamiseks. Mõni patsient võib vajada täiendavat või alternatiivmeetodit analgeesiaks või opioidide täiendavat manustamist, kui Opiodur'i annus ületab 300 mikrogrammi tunnis. 
Teatatud on ärajätunähtudest pärast üleminekut pikaaegselt morfiinravilt transdermaalsele fentanüülile, vaatamata adekvaatsele analgeetilisele efektile. Ärajätunähtude ilmnemisel on soovitatav manustada madalates annustes lühitoimelist morfiini.
Ravi muutmine või lõpetamine
Kui osutub vajalikuks ravi lõpetamine transdermaalse plaastriga, peab asendamine teiste opioididega toimuma järk-järgult, alustades väikese annusega ja suurendades seda aeglaselt. See on vajalik põhjusel, et pärast plaastri eemaldamist väheneb fentanüüli kontsentratsioon veres aeglaselt, fentanüüli kontsentratsiooni vähenemiseks veres 50% võrra kulub vähemalt 17 tundi. Opioidide annust tuleb ärajätunähtude (nt iiveldus, oksendamine, diarröa, ärevus ja lihasvärinad) vältimiseks reeglina vähendada aeglaselt. Tabeleid 2 ja 3 ei või kasutada üleminekuks transdermaalselt fentanüülilt morfiinile.
Kasutamine eakatel
Eakaid tuleb tähelepanelikult jälgida ja vajadusel annust vähendada (vt lõik 4.4 ja 5.2). 
Kasutamine lastel
Manustamisviis  Väiksematel lastel on plaastri eelistatud kasutamiskoht selja ülaosa, vähendamaks võimalust, et laps ise plaastri nahalt eemaldab. Opiodur'i võib manustada ainult juhul, kui laps (vanuses 2…16 aastat) talub opioidravi ja saab suukaudse morfiini ekvivalenti vähemalt 30mg/ööpäevas. Suukaudse opioidi annuse konverteerimiseks tuleb arvutada ekvianalgeetiline potentsiaal (tabel 1) ning leida sellele vastav ööpäevasel morfiiniannusel põhinev (tabel 2) transdermaalse fentanüülplaastri annus.  Laste kohta, kellele on manustatud peroraalselt rohkem kui 90 mg morfiini ööpäevas, on käesoleval ajal olemas ainult kliinilistest uuringutest pärinevad limiteeritud andmed. Pediaatrilistes uuringutes arvutati vajalik Opiodur'i annus konservatiivselt: 30…45 mg suukaudset morfiini (või sellele ekvivalentset opioidiannust) ööpäevas asendati ühe 12 mikrogrammi/tunnis fentanüülplaastriga. Tuleb arvestada, et konverteerimistabel kehtib juhul, kui soovitakse teostada üleminek suukaudselt morfiinilt (või ekvivalendilt) Opiodur'ile. See tabel ei sobi üleminekuks Opiodur'ilt teistele opioididele, kuna esineb oht üleannustamiseks.
Esimese 24 tunni vältel ei saavuta Opiodur optimaalset analgeetilist mõju. Seetõttu on esimese 12 tunni jooksul vaja vajadusel kasutada täiendavaid valuvaigisteid. Kuna fentanüüli maksimaalne kontsentratsioon ilmneb 12…24 tundi pärast ravi alustamist, on patsiendi jälgimine kõrvaltoimete (sh hüpoventilatsiooni) avastamiseks vajalik vähemalt 48 tundi alates Opiodur-ravi algusest või annuse suurendamisest (vt ka lõik 4.4). 
Annuse kohandamine ja säilitusravi Kui Opiodur'i analgeetiline toime ei ole piisav, tuleb kasutada täiendavalt morfiini või teist lühitoimelist opioidi. Vastavalt vajadusele võib kasutada mitut plaastrit. Annust tuleb kohandada 12 mikrogrammi/tunnis kaupa.
Kasutamine maksa- või neerukahjustusega patsientidel
Maksa- või neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel annust vähendada (vt lõik 4.4)
Manustamisviis Transdermaalne.
Opiodur plaastreid tuleb manustada ärritusnähtudeta ja kiiritamata naha siledale pinnale ülakehal või
õlavarrel.
Kasutamine lastel: muude aplikatsioonikohtade osas ohutus- ja farmakokineetika andmed puuduvad.
Väiksematel lastel on plaastri eelistatud kasutamiskoht selja ülaosa, vähendamaks võimalust, et laps
ise plaastri nahalt eemaldab.
Karvad (eelistada tuleb karvkatteta piirkondi) tuleb enne nahale asetamist ära lõigata (mitte raseerida).
Kui manustamiskoht nõuab eelnevat puhastamist, tuleb seda teha puhta veega. Ei tohi kasutada seepe,
õlisid, ihupiima ega teisi vahendeid, mis võivad nahka ärritada või selle omadusi muuta. Nahk peab
enne plaastri kleepimist olema täiesti kuiv. 

Kuna väljastpoolt kaitseb plaastrit veekindel kile, võib sellega duši all käia.

Opiodur tuleb kohale asetada kohe pärast pakendi avamist. Kaitsekile eemaldamise järgselt tuleb
plaaster suruda peopesaga 30 sekundi vältel tihedalt vastu nahka, veendudes, et kontakt on täielik, eriti
servades.
Transdermaalset fentanüülplaastrit hoitakse nahal pidevalt 72 tunni vältel, misjärel see asendatakse.
Uus plaaster paigutatakse alati uuele manustamiskohale. Sama manustamiskohta võib kasutada mitte
varem kui 7 päeva möödudes. 

Kui eemaldamisel jääb nahale plaastrijääke, võib need eemaldada rohke veega. Mitte mingil juhul ei
tohi kasutada selleks alkoholi või muid lahusteid, sest need võivad imenduda plaastri toime tõttu läbi
naha.


4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Äge või postoperatiivne valu, kuna annuse kohandamine ei ole lühiaegsel kasutamisel võimalik.
Raske kesknärvisüsteemi kahjustus.


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Seda ravimit tuleb kasutada osana integreeritud valuraviskeemist, kui patsiendi seisundit on
adekvaatselt hinnatud nii meditsiinilisest, sotsiaalsest kui psühholoogilisest aspektist.

Ravi Opiodur'iga võib alustada ainult kogenud arst, kes on teadlik transdermaalsete
fentanüüliplaastrite farmakokineetikast ja tõsise hüpoventilatsiooni ohust.
Patsienti, kellel on tekkinud raske kõrvaltoime, peab fentanüüli poolväärtusaja tõttu jälgima 24 tundi
pärast transdermaalse plaastri eemaldamist (vt lõik 5.2).

Kroonilise mitte-vähivalu korral võiks olla eelistatud ravi alustamine lühitoimelise tugeva opioidiga
(nt morfiin) ja transdermaalset fentanüülplaastrit  kasutada pärast tugevatoimelise opioidi efektiivsuse
ja optimaalse annuse määramist.

Transdermaalset plaastrit ei tohi lõigata, kuna puuduvad andmed poolitatud plaastrite kvaliteedi,
efektiivsuse ja ohutuse kohta.

Kõrgema kui 500 mg morfiini-ekvivalenti annuse vajadusel on soovitatav opioidide kasutamine uuesti
ümber hinnata.
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed tavalise annuse kasutamisel on unisus, segasus, iiveldus,
oksendamine ja kõhukinnisus. Esimesed neist on mööduvad ja sümptomite püsimisel tuleb nende
põhjus välja selgitada. Kõhukinnisus aga ei kao ravi ajal. Kõigi nende ilmnemine on ootuspärane ja
seetõttu tuleb olla valmis ravi optimeerimiseks, eriti kõhukinnisuse korral. Korrigeerivad ravimeetmed
võivad tihti osutuda vajalikuks (vt lõik 4.8). 

Läbilöögivalu
Uuringud on näidanud, et peaaegu kõik patsiendid, vaatamata ravile fentanüülplaastriga, vajavad täiendavat ravi tugevate lühitoimeliste ravimitega läbilöögivalu vaigistamiseks.
Hingamise pärssimine
Nagu kõik tugevatoimelised opioidid, võib ka Opiodur põhjustada mõnel patsiendil märkimisväärset hingamise pärssimist ja patsiente tuleb selles suhtes jälgida. Hingamise pärssimine võib püsida ka pärast plaastri eemaldamist. Risk kõrvaltoime esinemiseks suureneb annuse suurendamisega. Kesknärvisüsteemi toimivad ravimid võivad potentseerida hingamist pärssivat toimet (vt lõik 4.5). Fentanüüli võib pärsitud hingamisega patsientidel kasutada ainult ettevaatlikult ja madalas annuses.
Kroonilised kopsuhaigused
Fentanüül võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid kroonilist obstruktiivset või mõnd teist kroonilist kopsuhaigust põdeval patsiendil; ravim vähendab hingamise juhitavust ja suurendab hingamistakistust. 
Ravimsõltuvus
Opioidide pidev kasutamine võib põhjustada tolerantsuse teket, psüühilist ja füüsilist sõltuvust. Kasutamisel vähivalu ravis on sõltuvuse teke harv.  Fentanüüli kasutamist patsientidel, kes pole eelnevalt opioidravi saanud, seostatakse väga harva tekkiva olulise hingamise pärssimisega ja/või surmaga. Tõsise või eluohtliku hüpoventilatsiooni oht esineb isegi juhul, kui eelnevalt opioide mittekasutanud patsientidel kasutatakse väikseimat võimalikku Opiodur'i annust. Soovitatav on Opiodur'i kasutada ainult neil patsientidel, kes on talunud opioide (vt lõik 4.2). 
Suurenenud koljusisene rõhk
Opiodur'i peab kasutama ettevaatlikult patsiendil, kes on tundlik süsinikdioksiidi retensiooni ajusiseste toimete suhtes, nt need, kellel on suurenenud koljusisese rõhu tunnused, teadvuse häired või kooma. 
Südamehaigus
Opioidid võivad põhjustada hüpotensiooni, eriti hüpovoleemiaga patsientidel. Selle tõttu tuleb hüpotensiooni ja/või hüpovoleemiaga patsiente ravida ettevaatusega. Opiodur võib esile kutsuda bradükardiat ja seetõttu tuleb seda bradüarütmiaga haigele manustada ettevaatlikult.
Maksafunktsiooni häire
Fentanüül metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, seetõttu võib maksahaigus pikendada eliminatsiooniaega. Maksahaigusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel annust vähendada.
Neerukahjustus
Vähem kui 10% fentanüülist eritub muutumatult neerude kaudu, erinevalt morfiinist, neerude kaudu elimineeruvaid aktiivseid metaboliite teada ei ole. Intravenoosset fentanüüli saanud neerupuudulikkusega patsientidelt kogutud andmete põhjal arvatakse, et dialüüsi korral võib fentanüüli jaotusruumala muutuda ning see võib mõjutada fentanüüli seerumikontsentratsiooni. Neerupuudulikkusega patsienti, kes kasutab transdermaalset fentanüüli, peab hoolikalt jälgima fentanüüli mürgistusnähtude võimaliku tekke suhtes ja vähendama vajadusel annust. 
Palavik/välispidine soojendamine
Fentanüüli kontsentratsioon seerumis võib potentsiaalselt suureneda, kui kehatemperatuur oluliselt tõuseb. Seetõttu tuleb palavikuga patsiente jälgida opioidide kõrvaltoimete suhtes. Plaastri manustamiskohta peab kaitsma otseste välispidiste soojusallikate mõju eest nagu saun. 
Kasutamine eakatel patsientidel
Ravimiuuringute tulemuste põhjal, kus fentanüüli manustati veenisisesi, võib oletada, et vanemaealisel patsiendil võib ravimi kliirens väheneda, poolväärtusaeg pikeneda ja tundlikkus suureneda. Kuigi uuringutes transdermaalse fentanüülplaastriga ei erinenud fentanüüli farmakokineetika eakatel patsientidel oluliselt noorematest patsientidest, oli neil toimeaine seerumikontsentratsioon mõnevõrra kõrgem. Seetõttu tuleb eakamat või kahhektilist patsienti ravi ajal hoolikalt fentanüüli mürgistusnähtude osas jälgida ja vajadusel annust vähendada. 
Kasutamine lastel
Opiodur'i ei tohi manustada opioidravi mittesaanud pediaatrilistele patsientidele (vt lõik 4.2). Tõsise või eluohtliku hüpoventilatsiooni võimalus esineb sõltumata transdermaalselt manustatud fentanüüli annusest (vt tabel 1 ja tabel 2 lõigus 4.2). Fentanüüli transdermaalset manustamist ei ole uuritud alla 2aastastel lastel. Transdermaalset fentanüülplaastrit võib kasutada ainult opioide taluvatel 2-aastastel või vanematel lastel (vt lõik 4.2). Alla 2-aastastel lastel ei tohi transdermaalset fentanüülplaastrit kasutada. Juhusliku allaneelamise vältimiseks lapse poolt tuleb transdermaalse fentanüülplaastri paigaldamise kohta tähelepanelikult valida  ja veenduda plaastri kleepumises nahale.
Myasthenia gravis’ega patsiendid
Võivad ilmneda mitteepileptilised (müo)kloonilised reaktsioonid. Myasthenia gravis´ega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.
Plaastrite hävitamine
Kasutatud plaastrid võivad sisaldada olulisel määral toimeaine jääke. Pärast nahalt eemaldamist tuleb kasutatud plaaster kokku voltida, kleepuv pind seespool, nii et see ei oleks nähtav. Seejärel paigutada lastele kättesaamatusse kohta vastavalt pakendis olevale juhendile.
Fentanüülplaastrite kasutamine võib põhjustada positiivse dopinguproovi. Fentanüülplaastrite kasutamine dopinguainena võib olla tervisele ohtlik. 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Samaaegsest kasutamisest barbituurhappe derivaatidega tuleb hoiduda, kuna fentanüüli hingamisfunktsiooni pärssiv toime võib tugevneda. Kasutamine koos buprenorfiini, nalbufiini või pentasotsiiniga ei ole soovitatav. Neil on kõrge afiinsus opioidretseptorite suhtes koos suhteliselt madala sisemise aktiivsusega, mistõttu on neil osaline antagonistlik mõju fentanüüli analgeetilise toime suhtes ning indutseerivad opioidsõltuvatel patsientidel ärajätunähte. Kasutamine koos teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega võib põhjustada toime summeerumist, tekkida võib hüpoventilatsioon, hüpotensioon ja sügav sedatsioon või kooma:  • opioidid
• anksiolüütikumid ja trankvilisaatorid

• uinutid

• üldanesteetikumid 

• fenotiasiinid

• skeletilihaste relaksandid

• sedatiivsed antihistamiinikumid 

• alkohoolsed joogid


Seetõttu tuleb ülaltoodud ravimite samaaegsel manustamisel patsienti eriti tähelepanelikult jälgida.  Kirjeldatud on narkootiliste analgeetikumide toime tugevnemist MAO inhibiitorite toimel, eriti südamepuudulikkusega patsientidel. Seetõttu ei tohi fentanüüli kasutada 14 päeva pärast ravi lõpetamist MAO inhibiitoriga (vt lõik 4.3). Opiodur'i kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes kaasuva ravina saavad MAO inhibiitoreid. Koostoimes MAO inhibiitoritega on teatatud tõsistest ja ettearvamatutest toimetest, sealhulgas opioidide toime või serotoniinergilise toime tugevnemisest.  Fentanüül on kõrge kliirensiga toimeaine, see metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom CYP3A4 vahendusel kiiresti ja täielikult.   Suukaudselt manustatud itrakonasool (tugev CYP3A4 inhibiitor) annuses 200 mg/päevas 4 päeva jooksul ei avaldanud märkimisväärset toimet intravenoosselt manustatud fentanüüli farmakokineetikale. Siiski on üksikjuhtudel täheldatud plasmakontsentratsiooni suurenemist. Ritonaviiri (üks tugevamaid CYP3A4 inhibiitoreid) suukaudne manustamine vähendas intravenoosse fentanüüli kliirensit 2/3 võrra ja pikendas poolväärtusaega kahekordselt. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ritonaviir, ketokonasool, itrakonasool, mõned makroliidantibiootikumid) ja transdermaalse fentanüüli samaaegne manustamine võib põhjustada fentanüüli plasmakontsentratsiooni suurenemist. See võib põhjustada toime tugevnemist ja toimeaja pikenemist, samuti kõrvaltoimete süvenemist, mis võib viia  tõsise hingamise pärssimiseni. Sellisel juhul tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.  Seetõttu ei soovitata ritonaviiri või muu tugeva CYP3A4 inhibiitori ja transdermaalse fentanüüli samaaegset kasutamist, v.a juhul kui patsiendi seisundit hoolikalt jälgitakse. 

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fentanüüli kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Opiodur'i tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui see on selgelt möödapääsmatu.  Fentanüül võib pikaajalise kasutamise järgselt tekitada vastsündinul ärajätunähte. Fentanüüli kasutamine sünnituse (sh keisrilõike) ajal ei ole soovitatav, kuna fentanüül läbib platsentaarbarjääri ja võib vastsündinul põhjustada hingamise pärssumist. Kui Opiodur'i kasutatakse, peab lapse jaoks olema
valmis pandud antidoot. 
Fentanüül eritub rinnapiima ja võib rinnaga toidetaval lapsel põhjustada sedatsiooni ja hingamise
pärssumist. Seetõttu tuleb imetamine katkestada ravi ajaks ja vähemalt 72 tundi pärast Opiodur'i
eemaldamist. 


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Fentanüül omab märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. See on oodatav ravi alguses, annuse muutmisel ning seoses alkoholi või trankvilisaatorite kasutamisega. Patsiendid, kes kasutavad kindlaksmääratud stabiilset annust, ei vaja ilmtingimata piiranguid. Seetõttu peaksid patsiendid konsulteerima oma arstiga, et selgitada, kas autojuhtimine või masinatega töötamine on mõeldav.

4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed on toodud esinemissageduse järgi, kasutades järgnevat jaotust: 
Väga sage ≥1/10;
Sage ≥1/100 kuni <1/10; 
Aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100; 
Harv ≥1/10 000 kuni <1/1000;
Väga harv  <1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Fentanüüli kõige tõsisem kõrvaltoime on hingamise pärssimine.

Immuunsüsteemi häired
Väga harv: anafülaksia
Psühhiaatrilised häired
Väga sage: somnolentsus Sage: sedatsioon, närvilisus, söögiisu langus Aeg-ajalt: eufooria, amneesia, insomnia, hallutsinatsioonid, agiteeritus Väga harv: luulud, erutusseisund, asteenia, depressioon, ärevus, segasus, seksuaalne
düsfunktsioon, ärajätunähud
Närvisüsteemi häired
Väga sage: pearinglus, peavalu Aeg-ajalt: treemor, paresteesia, kõnehäired  Väga harv: ataksia, krambid (sealhulgas kloonilised ja grand mal tüüpi)
Silma kahjustused
Harv: amblüoopia
Südame häired
Aeg-ajalt: tahhükardia, bradükardia Harv: arütmia  
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: düspnoe, hüpoventilatsioon Väga harv: hingamise pärssumine, apnoe
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt:  hüpertensioon, hüpotensioon Harv: vasodilatatsioon
Seedetrakti häired
Väga sage:  iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus Sage:  suukuivus, düspepsia Aeg-ajalt: diarröa Harv:  luksumine  Väga harv:  valulik puhitus, iileus
Naha ja nahaaluskoe häired
Väga sage:  higistamine, pruuritus Sage: nahareaktsioonid manustamiskohal Aeg-ajalt: eksanteem, erüteem Lööve, erüteem ja pruuritus taanduvad tavaliselt ühe päeva jooksul pärast plaastri eemaldamist.
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: uriinipeetus Väga harv: oliguuria, tsüstalgia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: ödeem, külmatunne 
Muud kõrvaltoimed
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): fentanüüli pikaajaline kasutamine võib viia tolerantsuse väljakujunemisele ja füüsilise ning psühholoogilise sõltuvuse tekkele.  Eelnevalt kasutatud opioidanalgeetikumidelt Opiodur'ile üleminekul või ravi järsul katkestamisel võivad ilmneda ärajätunähud (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, ärevus, külmavärinad). 
Pediaatrilised patsiendid
Kõrvaltoimete profiil Opiodur'iga ravitud lastel ja noorukitel sarnanes täiskasvanute omaga.  Pediaatrilisel populatsioonil ei täheldatud täiendavaid riske lisaks tavalisele riskile opiaatide kasutamisel tõsise haigusega kaasneva valu ravis. Samuti ei täheldatud erilisi ohte lastele Opiodur'i kasutamisel 2-aastastel lastel, kui ravimit kasutatakse vastavalt juhendile. Pediaatrilistes kliinilistes uuringutes olid väga sagedasteks kõrvaltoimeteks palavik, oksendamine ja iiveldus. 

4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Fentanüüli üleannustamine väljendub selle farmakoloogilise toime süvenemises, nagu letargia, kooma, hingamise pärssumine Cheyne-Stokesi hingamisega ja/või tsüanoos. Teisteks sümptomiteks võivad olla hüpotermia, lihastoonuse alanemine, bradükardia, hüpotensioon. Toksilisuse tunnusteks on sügav sedatsioon, ataksia, mioos, krambid ja hingamise pärssumine, mis on peamine sümptom.
Ravi
Hingamise pärssumise vastuabinõuna tuleb rakendada koheseid meetmeid, sealhulgas plaaster nahalt eemaldada ja füüsiliselt või sõnaliselt patsienti stimuleerida. Seejärel võib manustada spetsiifilist opioidantagonisti nagu nt naloksooni. Soovituslik algannus täiskasvanutele on 0,4…2 mg naloksoonvesinikkloriidi intravenoosselt. Kui vaja, võib sama annust korrata 2…3 minuti tagant või manustada infusioonina 2 mg naloksooni 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses või glükoosi 50 mg/ml (5%) lahuses. Infusiooni kiirust tuleb reguleerida võttes arvesse eelnevaid boolussüsteid ja patsiendi individuaalset reaktsiooni. Kui intravenoosne manustamine ei ole võimalik, võib naloksoonvesinikkloriidi manustada ka intramuskulaarselt või subkutaanselt. Intramuskulaarse või subkutaanse manustamise järgselt on toime algus aeglasem kui intravenoossel manustamisel. Intramuskulaarsel manustamisel saavutatakse pikem toime kui intravenoossel manustamisel. Üleannustamisele järgnev hingamise pärssumine võib kesta kauem kui opioidantagonisti toime. Ravimi toime reversioon võib põhjustada akuutse valu taasteket ja katehhoolamiinide vabanemist. Kui patsiendi kliiniline seisund nõuab, on asjakohane patsiendi ravimine intensiivravi osakonnas. Kui tekib tõsine ja kestev hüpotensioon, tuleb kahtlustada hüpovoleemiat ning manustada parenteraalselt sobivaid vedelikke. 

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: opioidid, fenüülpiperidiini derivaadid; ATC-kood: N02AB03
Fentanüül on opioidanalgeetikum, mis toimib põhiliselt μ-opioidretseptorite kaudu. Selle peamised terapeutilised toimed on analgeesia ja sedatsioon. Fentanüüli seerumikontsentratsioon, mis põhjustab eelnevalt opioide mittekasutanud patsientidel minimaalset valuvaigistavat toimet, kõigub 0,3…1,5 ng/ml vahel; kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist on märgatud, kui seerumikontsentratsioon ületab 2 ng/ml. Nii fentanüüli madalaim efektiivne kontsentratsioon kui ka kõrvaltoimeid põhjustav kontsentratsioon suurenevad koos süveneva tolerantsusega. Tõenäosus tolerantsuse tekkeks varieerub indiviiditi märkimisväärselt. 
Opiodur'i ohutust hinnati kolmes avatud uuringus 293 pediaatrilisel kroonilise valuga patsiendil vanuses 2…18 aastat (nendest 66 last olid vanuses 2…6 aastat). Nimetatud uuringutes asendati suukaudne morfiin annuses 30…45 mg päevas ühe 12 μg/h fentanüülplaastriga. 181 patsiendile, kelle eelnev päevane suukaudse morfiini annus oli olnud vähemalt 45 mg, manustati algannusena 25 μg/h või rohkem.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast Opiodur'i paigaldamist imendub fentanüül 72 tunni jooksul pidevalt läbi naha. Tänu polümeermaatriksi ja ravimi difusioonile läbi nahakihtide jääb vabanemiskiirus suhteliselt konstantseks.
Imendumine
Pärast esimese Opiodur'i plaastri paigaldamist suureneb fentanüüli kontsentratsioon seerumis astmeliselt, ühtlane kontsentratsioon saavutatakse 12…24 tunniga ning see jääb suhteliselt konstantseks 72-tunnise aplikatsiooniperioodi järelejäänud aja jooksul. Saavutatud fentanüüli plasmakontsentratsioon sõltub transdermaalse plaastri suurusest. Teise 72-tunnise manustamisperioodi ajal saavutatakse tasakaalukontsentratsioon, mis säilib ka järgmiste aplikatsioonide ajal, kui manustatakse sama suurusega plaastreid.    
Jaotumine
Fentanüül seondub plasmavalkudega 84% ulatuses.
Biotransformatsioon
Fentanüül metaboliseeritakse peamiselt maksas läbi CYP3A4. Peamine metaboliit norfentanüül on inaktiivne.
Eliminatsioon
Kui ravi Opiodur'iga lõpetatakse, langeb fentanüüli plasmakontsentratsioon astmeliselt, alanedes
ligikaudu 50% 13…22 tunniga täiskasvanutel ja 22…25 tunniga lastel. Fentanüüli jätkuv imendumine
nahast seletab ravimi aeglasemat kadumist verest võrrelduna intravenoosse infusiooni järgse
olukorraga.
Ligikaudu 75% fentanüülist eritatakse uriiniga, peamiselt metaboliitidena  ja vähem kui 10%
muutumatul kujul. Ligikaudu 9% annusest leitakse väljaheites, peamiselt metaboliitidena. 

Farmakokineetika erigruppides
Kohandatuna kehakaalule, on kliirens (l/h/kg) pediaatrilistel patsientidel 82% suurem vanuses 2…5 aastat ja 25% suurem lastel vanuses 6…10 aastat võrrelduna 11…16-aastastega, kellel on tõenäoliselt täiskasvanutega sama kliirens. Need andmed on võetud aluseks pediaatriliste patsientide annustamissoovitustele. Eakatel ja kurnatud patsientidel võib fentanüüli kliirens olla vähenenud, mis viib terminaalse poolväärtusaja pikenemiseni. Neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib fentanüüli kliirens olla muutunud, seda muutuste tõttu plasmavalkudes ja metaboolses kliirensis, mis põhjustab plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Standardsed prekliinilised farmakoloogilise ohutuse, korduva manustamisega toksilisuse-ja genotoksilisuse uuringud ei osutanud spetsiifilistele ohtudele inimesel.  Uuringud emaste rottidega on näidanud vähenenud fertiilsust ja embrüo suremust. Neid tulemusi on hilisemates uuringutes seostatud toksilisusega emasloomale ja mitte ravimi otsese embrüo arengut mõjutava toimega. Pre- ja postnataalse arengu uuringus oli vastsündinu elulemus oluliselt vähenenud annuste juures, mis kergelt vähendasid emaslooma kehakaalu. See võis olla tingitud vähenenud emaslooma-poolsest hoolitsusest või fentanüüli otsesest toimest vastsündinutele. Mõju somaatilisele arengule ja käitumisele ei tähendatud. Ravimi teratogeense toime kohta tõendid puuduvad. 

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Väline kattekile Polüetüleen-tereftalaatkile fluorsüsinikkattega
Kaitsekile Polüetüleen-tereftalaat/etüleenvinüülatsetaatkile
Toimeainet sisaldav kiht Silikoonliim (polüdimetüülsiloksaan, silikaatvaik) Polüdimetüülsiloksaan
Vabanemist reguleeriv membraan  Etüleenvinüülatsetaatkopolümeerkile
Nahale kleepuv kiht  Silikoonliim (polüdimetüülsiloksaan, silikaatvaik) Polüdimetüülsiloksaan
Eemaldatav kaitsekile  Polüetüleen-tereftalaatkile fluorsüsinikkattega
Trükivärv Punane trükivärv

6.2 Sobimatus
Et vältida plaastri kleepumisomaduste muutumist, ei tohi plaastri manustamiseks kasutatavale nahapiirkonnale määrida kreemi, õli, kehapiima ega puudrit.  

6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Toode on pakendatud kahe multilaminaatkile vahele, mis on äärtest kinni, nii et moodustub lastekindel tasku. Selle mitmekihilise materjali kihid on järgmised (seestpoolt väljapoole): ionomeervaik (otseses kontaktis nahaga), alumiiniumfoolium, valge LDPE-plastik ja polüesterkile.
Pakendi suurus: 3, 5, 10, 16 ja 20 transdermaalset plaastrit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks 
Transdermaalsetesse plaastritesse jääb ka pärast kasutamist suures koguses fentanüüli. Kasutatud
plaastrid tuleb kokku murda kleepuv pool seespool ning hävitada vastavalt kohalikele seadustele või
kui võimalik tagastada apteeki. 
Iga kasutamata ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele või viia tagasi apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmabide Ltd 9, Menelao Street 152 35 Vrilissia Ateena Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBRID

25 mikrogrammi/tunnis: 687910 50 mikrogrammi/tunnis: 687810 75 mikrogrammi/tunnis: 688110 100 mikrogrammi/tunnis: 688010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.05.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2010.