Orungal - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

x schenckii,
Fonsecaea spp., Cladosporium spp.
Märkus. Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Orungal"i peab optimaalse imendumise tagamiseks manustama pärast sööki.
Kapslid peab tervelt alla neelama.


Näidustus
Annus
Ravi kestus
Vulvovaginaalne
200 mg 1 kord
3 päeva
kandidoos
ööpäevas

või
1 päev
200 mg 2 korda
ööpäevas (hommikul ja
õhtul)

Pityriasis
200 mg 1 kord
7 päeva
versicolor
ööpäevas
Dermatomükoosid
100 mg 1 kord
Tinea corporis, cruris 15 päeva
ööpäevas
Tinea pedis, manuum 30 päeva


või
1 nädal
200 mg 2 korda
ööpäevas (hommikul ja
õhtul)
Tugeva keratinisatsiooniga piirkondades (plantaarne tinea pedis, palmaarne tinea maanum)
võib olla vajalik kasutada annuseid 200 mg 2 korda päevas 7 päeva jooksul või 100 mg päevas
30 päeva jooksul.
Orofarüngeaalne
100 mg 1 kord
15 päeva
kandidoos*
ööpäevas
* Mõnedel immuunpuudulikkusega patsientidel, nt neutropeenia, AIDS"i või elundite
siirdamise korral, võib itrakonasooli biosaadavus olla vähenenud. Sel juhul tuleb annust
kahekordistada.
Fungaalne keratiit
200 mg 1 kord
21 päeva. Ravi kestus sõltub kliinilisest
ööpäevas
vastusest.

Onühhomükoos

Pulssravi
Üks pulss koosneb 2 kapslist 2 korda ööpäevas ühe nädala jooksul. Kahe
pulsi vahel on kolm ravimivaba nädalat. Sõrmeküünte onühhomükoosi
puhul kasutatakse kahte pulssi ja varbaküünte nakatumisel koos või ilma
sõrmeküünte kahjustuseta kasutatakse kolme pulssi.


Nädal

1. 2. 3. 4.
5.
6.
7.
8. 9.
Sõrmeküünte
1.
ei ei
ei

2.
ei ei ei
ei
onühhomükoos
pulss
võeta
võeta
võeta
pulss
võeta võeta võeta
võeta

ravimit
ravimit
ravimit

ravimit ravimit ravimit
ravimit
Varbaküünte
1.
ei ei
ei

2.
ei ei ei
3.
onühhomükoos koos pulss
võeta
võeta
võeta
pulss
võeta
võeta
võeta
pulss
või ilma
ravimit
ravimit
ravimit
ravimit
ravimit
ravimit
sõrmeküünte
nakatumiseta


200 mg 1 kord
3 kuud
Onühhomükoos
ööpäevas
Pidev ravi


Orungal"i eliminatsioon nahast ja küünekoest on aeglasem kui plasmast. Optimaalsed kliinilised
tulemused saadakse 2...4 nädalat pärast nahainfektsioonide ja 6...9 kuud pärast
küüneinfektsioonide ravi lõpetamist

Raviefekt avaldub kliiniliselt küünte kasvades, seega pärast ravimi tarvitamise lõpetamist.

Süsteemsed mükoosid (annustamise soovitused varieeruvad sõltuvalt ravitavast infektsioonist):
Näidustus Annus
Keskmine
ravi
Märkused
kestus1
Aspergilloos
200 mg 1 kord
2...5 kuud
Invasiivse või dissemineerunud

ööpäevas

haiguse korral suurendada annust



kuni 200 mg 2 korda ööpäevas

Kandidoos 100...200
mg
1
kord
3 nädalat...7
Invasiivse või dissemineerunud
ööpäevas
kuud
haiguse korral suurendada annust
kuni 200 mg 2 korda ööpäevas
Mitte-
200 mg 1 kord


meningeaalne
ööpäevas
2 kuud kuni 1

krüptokokkoos

aasta






200 mg 2 korda

Säilitusravi : alalõik 4.4
Krüptokokk-
päevas
2 kuud kuni 1
meningiit
aasta


Histoplasmoos
200 mg 1 või 2 korda 8 kuud


ööpäevas






Lümfokutaanne 100 mg 1 kord
3 kuud

või kutaanne
ööpäevas


sporotrihhoos







Blastomükoos

6 kuud


100 mg 1 kord



ööpäevas kuni 200



mg 2 korda ööpäevas

Parakokkidioid

6 kuud
Puuduvad andmed Orungal
o-mükoos
100 mg 1 kord

kapslite efektiivsusest soovitatud

ööpäevas

annuses parakokkidioidomükoosi



ravis AIDSi- haigetel






6 kuud
.
Kromomükoos

100..200 mg 1 kord
päevas
1 Ravi kestust kohaldatakse sõltuvalt ravivastusest.



Kasutamine lastel.
Kliiniliste uuringute andmeid Orungal kõvakapslite kasutamisest lastel on vähe. Seetõttu ei
soovitata Orungal kõvakapsleid lastel kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab
võimaliku ohu (vt. lõik 4.4).

Kasutamine neerupuudulikkusega haigetel
Neerupuudulikkuse korral võib itrakonasooli suukaudsel manustamisel olla biosaadavus väiksem.
Vajadusel kohandada ravimi annust (vt. lõik 4.4).

Kasutamine maksapuudulikkusega haigetel
Itrakonasool metaboliseeritakse peamiselt maksas. Maksatsirroosiga haigetel on itrakonasooli
plasma poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud. Biosaadavus suukaudsel manustamisel on
maksatsirroosi korral mõnevõrra vähenenud. Vajadusel kohandada ravimi annust (vt. lõik 4.4.).

4.3 Vastunäidustused

Orungal on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral itrakonasooli või ravimi abiainete suhtes.

Järgmiste ravimite samaaegne manustamine koos Orungal kapslitega on vastunäidustatud: (vt lõik
4.5.).
- - CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad ravimid, mis võivad põhjustada QT-
intervalli pikenemist, nagu astemisool, bepridiil, tsisapriid, dofetiliid,
levatsetüülmetadool (levometadüül), misolastiin, pimosiid, kinidiin, sertindool ja
terfenadiin. Orungal kapslitega samaaegsel manustamisel võib nende ravimite
plasmakontsentratsioon suureneda ja see võib põhjustada QT-intervalli
pikenemist ning harvadel juhtudel torsades de pointes-tüüpi ventrikulaarset
arütmiat. CYP3A4 kaudu metabolisreeritavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid
simvastatiin ja lovastatiin, suureneb oht rabdomüolüüsi tekkeks.
- Triasolaam või suukaudselt manustatav midasolaam
- Ergotamiini alkaloidid, nagu dihüdroergotamiin, ergometriin (ergonoviin),
ergotamiin ja metüülergometriin (metüülergonoviin).
- Nisoldipiin.

Orungal kõvakapsleid ei tohiks manustada patsientidele, kellel on vasaku vatsakese

düsfunktsiooni tunnused, nagu näiteks südamepuudulikkus, välja arvatud eluohtlike või muude
tõsiste infektsioonide raviks ( Vt lõik 4.4).

Orungal kõvakapslid on vastunäidustatud raseduse ajal (v.a. eluohtlikes olukordades)- vt lõik 4.6.

Orungal-ravi ajal peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid
vahendeid kuni ravikuurile järgneva menstruatsiooni saabumiseni.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kardiaalsed toimed
Tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus täheldati itrakonasooli i/v lahuse manustamise järgselt
vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist, mis kulges asümptomaatiliselt ja möödus
iseenesest. Selle leiu kliiniline tähendus suukaudsete ravimvormide kasutamisel pole teada.

Itrakonasoolil on leitud negatiivne inotroopne efekt ja Orungal`i kasutamist on seostatud
südamepuudulikkuse juhtudega . Spontaanselt on teatatud südamepuudulikkuse juhtudest
enamasti siis, kui ööpäevane Orungal`i annus oli 400 mg, erinevalt väiksematest ööpäevastest
annustest. Seega südamepuudulikkuse risk suureneb ööpäevase itrakonasooli annuse tõstmisel.

Orungal`i ei soovitata kasutada südamepuudulikkusega haigetel, välja arvatud juhtudel, kui
oodatav kasu ületab võimalikud ohud. Võimaliku riski/kasu suhte hindamisel tuleb arvestada ravi
näidustust, annustamise skeemi (sh. ööpäevast annust) ja konkreetsel haigel esinevaid
südamepuudulikkuse riskifaktoreid. Südamepuudulikkuse tekkest on ohustatud haiged, kel esineb
südame isheemiatõbi, klapirikked, väljendunud kopsuhaigused (krooniline obstruktiivne
kopsuhaigus), raske neerupuudulikkus ja teised tursetega kulgevad seisundid. Neil juhtudel tuleb
haiget informeerida südamepuudulikkuse tunnustest, jälgida ravi käigus haige seisundit ja
südamepuudulikkuse tekkel Orungal-ravi lõpetada.

Kaltsiumikanalite blokaatoritel on negatiivne inotroopne toime, mis võib itrakonasooliga
koosmanustamisel tugevneda. Lisaks võib itrakonasool inhibeerida kaltsiumikanalite blokaatorite
metabolismi. Suurenenud südamepuudulikkuse riski tõttu nõuab nimetatud ravimite
kooskasutamine ettevaatust .

Vähenenud maohappesus
Itrakonasooli imendumine Orungal`i kõvakapslitest on häiritud vähenenud maohappesuse korral.
Haigetel, kes kasutavad samaaegselt ka maohapet neutraliseerivaid preparaate (näit. alumiinium
hüdroksiidi), tuleb neid ravimeid manustada vähemalt 2 tundi pärast Orungal kapslite
sissevõtmist. Haigetel, kel esineb akloorhüdria (näit. teatud AIDSi-haiged) või maosekretsiooni
pärssivate ravimite (H2-blokaatorid, prootonpumba inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel on
soovitav Orungal kapsleid manustada koos coca-cola joogiga.

Kasutamine lastel
Kliiniliste uuringute andmeid Orungal kõvakapslite kasutamisest lastel on vähe. Seetõttu ei
soovitata Orungal kõvakapsleid lastel kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab
võimaliku ohu.

Maksapuudulikkus
Itrakonasool metaboliseeritakse peamiselt maksas. Maksatsirroosiga haigetel on itrakonasooli
poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud. Biosaadavus suukaudsel manustamisel on maksatsirroosi
korral mõnevõrra vähenenud. Vajadusel kohandada ravimi annust.
Orungal-ravi ajal on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.Väga harvadel juhtudel on
Orungal`i kasutanud haigetel täheldatud raske maksakahjustuse (s.h. letaalse lõppega
maksapuudulikkuse) teket, enamasti eelneva maksahaiguse, raske üldseisundi või hepatotoksiliste
ravimite samaaegse kasutamise foonil. Haigeid on soovitav informeerida maksafunktsiooni
häirete võimalikest sümptomitest, nagu isutus, iiveldus, oksendamine, väsimus, kõhuvalu või
uriini värvuse tumenemine. Harva on maksafunktsiooni häired tekkinud esimese ravikuu jooksul.
Maksafunktsiooni häirete tekkimisel tuleb Orungal-ravi lõpetada.
Maksaensüümide suurenenud aktiivsusega patsientidel, samuti haigetel, kel teised ravimid on
põhjustanud hepatotoksilisust, ei tohi Orungal`i manustamist alustada, kui loodetud kasu ei ületa
maksakahjustuse ohtu. Kindlasti on neil juhtudel vajalik ravi ajal hinnata maksafunktsiooni
näitajaid.

Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkuse korral võib itrakonasooli suukaudsel manustamisel olla biosaadavus väiksem.
Vajadusel kohandada ravimi annust.

Immuunpuudulikkusega haiged
Mõnedel immuunpuudulikkusega haigetel (näit. neutropeenia korral, AIDS-i haigetel või
transplantatsiooni järgselt) võib Orungal kapslite biosaadavus olla vähenenud.

Raskes, eluohtlikus seisundis haiged süsteemsete mükoosidega
Orungal kapslite farmakokineetikast tulenevalt (vt lõik 5.2) ei soovitata neid kasutada ravi
alustamiseks eluohtlikus seisundis süsteemsete mükoosidega haigetel.

AIDS-i haiged
AIDS-i haigetel, kes on saanud ravi süsteemse mükoosi (sporotrihhoos, blastomükoos,
histoplasmoos või meningeaalne või mitte-meningeaalne krüptokokkoos) tõttu ning kel esineb oht
haiguse retsidiveerumiseks, tuleb kaaluda säilitusravi vajadust.

Ristuv ülitundlikkus
Ei ole andmeid ristuva ülitundlikkuse kohta itrakonasooli ja teiste asoolidega. Orungal
kõvakapsleid soovitatakse siiski ettevaatusega kasutada haigetel, kel on esinenud ülitundlikkus
teiste asoolide suhtes.

Neuropaatia
Kui Orungal"i kasutamisel ilmneb neuropaatia, tuleb ravi koheselt lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mis mõjutavad itrakonasooli imendumist
Maohappesust vähendavad ravimid halvendavad itrakonasooli imendumist Orungal kapslitest (vt
lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad itrakonasooli metabolismi
Itrakonasool metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom CYP3A4 vahendusel.
Koostoime uuringutes vähendavad tugevad CYP3A4 ekspressiooni indutseerivad ravimid nagu
rifampitsiin, rifabutiin ja fenütoiin oluliselt itrakonasooli ja hüdroksü-itrakonasooli biosaadavust
ja seeläbi ka terapeutilist efektiivsust kliiniliselt olulisel määral, mistõttu pole itrakonasooli
koosmanustamine loetletud tugevate maksaensüüme industeerivate ravimitega soovitatav.
Koostoime uuringuid pole teostatud teiste maksaensüüme indutseerivate ravimitega, nagu
karbamasepiin, fenobarbitaal ja isoniasiid, kuid eeldada võib sarnast itrakonasooli biosaadavuse
vähenemist.

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid, nagu ritonaviir, indinaviir, klaritromütsiin ja erütromütsiin võivad
suurendada itrakonasooli biosaadavust.

Itrakonasooli mõju teiste ravimite metabolismile
Itrakonasool võib pärssida nende ravimite metabolismi, mis metaboliseeruvad tsütokroom 3A
tüübi kaudu. See põhjustab nende ravimite toime (ka kõrvaltoimete) tugevnemist ja/või
pikenemist. Ravimite kooskasutamisel tuleb jälgida vastava ravimi omaduste kokkuvõtet
metaboliseerumisradade kohta. Ravi lõpetamisel väheneb itrakonasooli plasmakontsentratsioon
järk-järgult, vastavalt eelnenud ravikuuri kestusele ja kasutatud annustele (vt lõik 5.2.). Seda tuleb
arvestada teiste ravimite annuste kohaldamisel.

Järgmiste ravimite kooskasutamine itrakonasooliga on vastunäidustatud:

-
astemisool, bepridiil, tsisapriid, dofetiliid, levatsetüülmetadool (levometadüül),
misolastiin, pimosiid, kinidiin, sertindool ja terfendaiin, kuna kooskasutamisel võib nimetatud
ravimite plasmakontsentratsioon suureneda, mis võib omakorda põhjustada QT-intervalli
pikenemist ja torsades de pointes tüüpi rütmihäireid.
-
CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, nagu
lovastatiin ja simvastatiin
-
Triasolaam ja suu kaudu manustatuna midasolaam
-
Ergotamiini alkaloidid, nagu dihüdroergotamiin, ergometriin (ergonoviin),
ergotamiin ja metüülergometriin (metüülergonoviin)
-
Nisoldipiin

Suurenenud südamepuudulikkuse riski tõttu peab olema ettevaatlik juhtudel, kui itrakonasooliga
samaaegselt manustatakse kaltsiumikanalite blokaatoreid. Itrakonasool inhibeerib
kaltsiumikanalite blokaatorite metabolismi CYP3A4 kaudu, ning lisaks on nimetatud ravimitel
negatiivne inotroopne toime, mis võib itrakonasooliga koosmanustamisel tugevneda.

Ravimid, mille kooskasutamine itrakonasooliga nõuab ettevaatust, ning mille
plasmakontsentratsiooni, kõrvaltoimeid ja toimeid tuleb jälgida ning vajadusel annust
vähendada, on järgmised:

- suukaudselt manustatavad antikoagulandid;
- HIV proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir, indinaviir, sakvinaviir;
- kasvajatevastased ravimid, nagu busulfaan, dotsetakseel, trimetreksaat vinblastiin,
vinkristiin
- CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad kaltsiumikanalite blokaatorid, nagu
dihüdropüridiinid ja verapamiil
- teatud immuunosupressandid, nagu tsüklosporiin, rapamütsiin (ehk siroliimus),
takroliimus
- teatud CYP3A4 kaudu metaboliseeritavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid nagu
atorvastatiin
- teatud glükokortikosterodid, nagu budesoniid, deksametasoon ja metüülprednisoloon
- digoksiin (P-glükoproteiini inhibeerimise tõttu)
- teised ravimid: alfetaniil, alprasolaam, brotisolaam, buspiroon, karbamasepiin,
tsilostasool, disopüramiid, ebastiin, eletriptaan, fentanüül, halofrantiin, IV
midasolaam, reboksetiin, repagliniid, rifabutiin.
-
Itrakonasooli ja sidovudiini (AZT), samuti itrakonasooli ja fluvastatiini vahel ei ole koostoimet.
Itrakonasool ei indutseeri etinüülöstradiooli ja noretisterooni metabolismi.

Mõju plasmavalkudega seondumisele
In vitro katsetes on näidatud, et seondumisel plasmavalkudega ei konkureeri itrakonasool
imipramiini, propranolooli, diasepaami, tsimetidiini, indometatsiini, tolbutamiidi ega
sulfametasiiniga.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Orungal on raseduse ajal vastunäidustatud, v.a. eluohtlikel juhtudel, kui võimalik kasu emale
ületab võimaliku kahju lootele (vt lõik 4.3).

Loomkatsetes on ilmnenud itrakonasooli toksiline mõju reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Andmeid itrakonasooli kasutamise kohta rasedatel naistel on vähe. Ravimi turustamisjärgse
kasutamise käigus on esinenud kaasasündinud väärarengute juhtusid. Nende hulgas on kirjeldatud
luustiku, kuse-suguelundite, kardiovaskulaarsüsteemi ja silmade väärarenguid, ning ka
kromosomaalseid ja multiformseid väärarenguid. Samas ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku seost
Orungal`i manustamisega.

Epidemioloogilised andmed Orungal`i kasutamisest raseduse esimesel trimestril-enamasti
lühiaegselt vulvovaginaalse kandidoosi raviks- ei näidanud suurenenud väärarengute riski
võrreldes naistega, kes ei kasutanud ravimeid.
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad Orungal-ravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid.
Efektiivne rasestumisvastane kaitse peab jätkuma kuni ravikuurile järgneva menstruatsiooni
saabumiseni.

Imetamine
Itrakonasool eritub rinnapiima väga vähesel määral. Siiski võib Orungal`i rinnaga toitmise ajal
kasutada vaid juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu imikule. Kahtluse korral on
soovitatav last ravi ajal rinnaga mitte toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toimet reaktsioonikiirusele ei ole täheldatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud
Alljärgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud platseebo-kontrollitud
uuringutes dermatomükoosi ja onühhomükoosiga haigetel. Esitatud on kõik kõrvaltoimed, mida
on Orungal`i kõvakapsleid kasutanud haigetel esinenud sagedusega üle 1%. Umbes 28%
itrakonasooliga ravitud haigetest ja ligi 23% platseebogrupi haigetest kirjeldasid vähemalt üht
kõrvaltoimet. Kõrvalotoimed on esitatud sõltumata uurijate hinnangust võimaliku põhjusliku
seose või selle puudumise kohta. Kõige sagedamini esines kliiniliste uuringute andmetel
gastrintestinaalseid kõrvaltoimeid.

Tabel: Kõrvaltoimed, mida kirjeldati Orungal`iga ravitud haigetel-sagedamini kui 1%.

Orungal
PLATSEEBO
N=929
N=661
%
%
Üldised häired
5.8
5.9
Vigastused 2.9
3.0
Närvisüsteemi häired
5.7
6.4
Peavalu 4.0
5.0
Seedetrakti häired
9.0
6.5
Iiveldus 2.4
2.6
Kõhulahtisus 2.3
2.0
Kõhuvalu 1.8
1.4
Düspepsia 1.7
0.9
Kõhupuhitus 1.3
0.5
Maksa ja sapiteede häired
2.2
1.1
Maksafunktsiooni häired
1.0
0.3
Respiratoorsed häired
6.0
5.7
Riniit 2.0
2.1
Ülemiste hingamisteede infektsioonid
1.8
1.1
Sinusiit 1.7
1.2
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
5.1
2.1
Lööve 2.5
0.6

Turustamisjärgne kasutamine
Ülemaailmselt turustamisjärgselt raporteeritud Orungal`i (kõik ravimvormid) kõrvaltoimed on
loetletud tabelis 2. Nimetatud tabelis on kõrvaltoimed esitatud vastavalt esinemissagedusele,
kasutades järgmist jaotust:
Väga sage (>1/10)
Sage (>1/100 , < 1/10)
Aeg-ajalt (>1/1000 , < 1/100)
Harv (>1/10000 , < 1/1000)
Väga harv (< 1/10000), sealhulgas üksikjuhud.

Tabelis esitatud sagedused näitavad raporteeritud spontaanseid kõrvaltoimeid ning ei väljenda
täpsemalt, kas tegu oli kliinilistes või epidemioloogilistes uuringutes täheldatud juhtudega.

Tabel 2. Turustamisjärgsed teated kõrvaltoimetest

Vere-ja lümfisüsteemi häired:
Väga harv: leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired:
Väga harv: seerumtõbi , , angioneurootilised tursed, anafülaktilised, anafülaktoidsed ja
allergilised reaktsioonid.

Ainevahetus ja toitumishäired:
Väga harv: hüpertriglütserideemia, hüpokaleemia

Närvisüsteemi häired:
Väga harv: perifeerne neuropaatia, paresteesiad, hüpoasteesiad, peavalu, pearinglus

Silmakahjustused:
Väga harv: nägemishäired, sealhulgas nägemise hägustumine ja kahelinägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Väga harv: tinnitus

Südame häired:
Väga harv: südamepuudulikkus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Väga harv: kopsuturse

Seedetrakti häired:
Väga harv: kõhuvalu, oksendamine, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, düsgeusia

Maksa ja sapiteede häired:
Väga harv: raske hepatotoksilisus (s.h. üksikud letaalse lõppega maksapuudulikkuse juhud),
hepatiit, mööduv maksaensüümide tõus

Naha ja nahaaluskoekahjustused:
Väga harv: toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem,
eksfoliatiivne dermatiit, leukotsütoklastiline vaskuliit, urtikaaria, alopeetsia, fototundlikkus,
lööve, nahasügelus

Lihas-skeleti ja sidekoekahjustused:
Väga harv: müalgia, artralgia

Neerude ja kuseteede häired:
Väga harv: sage urineerimine, uriinipidamatus

Reproduktiivse süsteemi häired:
Väga harv: menstruaaltsükli häired, erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid :
Väga harv: tursed

4.9 Üleannustamine.

Üleannustamise kohta andmed puuduvad. Ravi on sümptomaatiline. Ühe tunni jooksul pärast
ravimi suure annuse sissevõtmist on soovitatav teha maoloputus ja vajadusel manustada
aktiveeritud sütt.

Itrakonasool ei ole hemodialüüsitav.

Spetsiifilist antidooti ei ole.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Ravimgrupp: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid
ATC kood: J02AC02

Itrakonasool on triasooli derivaat ja sünteetiline laia toimespektriga seentevastane aine.

In vitro uuringutes on näidatud, et itrakonasool pärsib paljude inimesele patogeensete
seenorganismide kasvu kontsentratsioonides <0.025-0.8 µg/ml.

In vitro uuringud on näidanud, et itrakonasool pärsib ergosterooli sünteesi seenerakus.
Ergosterool on seeneraku membraani eluliselt oluline komponent, mille sünteesi häirimine tagab
ravimi seenevastase toime.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Itrakonasool imendub hästi. Suukaudsel manustamisel saabub maksimaalne
plasmakontsentratsioon 2...5 tunni pärast. Absoluutne biosaadavus on umbes 55%. Itrakonasooli
biosaadavus on maksimaalne, kui ravimit võetakse täis kõhuga kohe pärast sööki.

Jaotumine organismis
Itrakonasool seondub plasmavalkudega 99,8%, kusjuures enamus seondub albumiiniga.
Itrakonasoolil esineb märkimisväärne afiinsus ka lipiidide suhtes. Vaid 0,2% itrakonasoolist on
plasmas vaba fraktsioonina. Itrakonasool jaotub ulatuslikult ka teistesse kudedesse:
kontsentratsioonid kopsudes, neerudes, maksas, luudes, seedeelundeis, põrnas ja lihastes on 2 või
3 korda suuremad kui vastavad plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsiooni suhe ajus ja plasmas
on umbes 1:1. Jaotumine keratiniseerunud kudedesse, eritika, on 4 korda suurem kui plasmasse.

Metabolism
Itrakonasool metaboliseerub maksas ulatuslikult arvukateks metaboliitideks. Peamiseks
metaboliidiks on hüdroksü-itrakonasool, millel in vitro on itrakonasooliga võrdne seentevastane
toime. Hüdrokümetaboliidi plasmakontsentratsioonid on umbes 2 korda kõrgemad kui
eellasravimil. In vitro uuringutes on näidatud, et itrakonasool metaboliseeritakse maksas
peamiselt CYP3A4 kaudu. Muutumatul kujul eritub neerude kaudu vähem kui 0,03% ning
roojaga 3...18% imendunud ravimi annusest.

Eritumine
Maksimaalne poolväärtusaeg plasmas on umbes 17 tundi pärast ühekordset manustamist ja
suureneb kuni 34...42 tunnini pärast korduvat manustamist. Itrakonasooli farmakokineetika on
mittelineaarne, ja pärast ravimi korduvat manustamist toimub akumulatsioon plasmas.
Püsikontsentratsioonid saavutatakse 15 päevaga, kusjuures Cmax oli 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml ja 2,0
µg/ml pärast itrakonasooli suukaudset manustamist annuses vastavalt 100 mg 1 kord päevas, 200
mg 1 kord päevas ja 200 mg 2 korda päevas. Pärast ravi lõpetamist kaob ravim plasmast 7 päeva
jooksul. Itrakonasooli kliirens väheneb suuremate annuste juures tänu maksa metabolismi
küllastumisele. Itrakonasool eritub inaktiivsete metaboliitidena uriiniga (ligi 35%) ja roojaga (ligi
54%).

Ravimi ümberjaotumine keratiniseerunud kudedest praktiliselt puudu, itrakonasooli
elimineerumine sealt on seotud epidermise regeneratsiooniga. Erinevalt plasmast, kust ravim
kaob juba 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist, säilib toimiv kontsentratsioon nahas pärast 4-
nädalast ravi veel 2...4 nädalat pärast ravimi manustamist. Itrakonasooli on leitud küünte
keratiinis juba 1 nädal pärast ravi alustamist ning itrakonasooli sisaldus küünes püsib vähemalt 6
kuud pärast kolmekuulise ravikuuri lõpetamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Itrakonasooli on uuritud erinevates mitte-kliinilistes ohutusealastes uuringutes.

Akuutsed toksilisuse uuringud hiirte, rottide, merisigade ja koertega on näidanud, et itrakonasool
on üldiselt ohutu. Subkroonilised ohutusuuringud itrakonasooli suukaudse manustamisega
rottidele ja koertele on näidanud muutusi järgmistes elundites ja kudedes: neerupealised, maks ja
mononukleaarsed fagotsüüdid, samuti on täheldatud lipiidide metabolismi häire avaldusena
ksantoomrakkude kogunemist erinevates elundites.

Suurtes annustes manustatuna on histoloogilised uuringud neerupealisest näidanud mööduvat
zona reticularise ja zona fasciculata rakkude hüpertroofiat, millega vahel on kaasnenud zona
glomerulosa rakkude õhenemine. Pöörduvaid muutusi maksarakkudes on täheldatud korduvate
suurte annuste manustamisel. Kirjeldatud on ka väheseid muutusi sinusoidaalrakkudes ning
maksarakkude vakuolisatsiooni, mis võiks viidata rakkude funktsioonihäirele, kuid ilma hepatiidi
ja hepatotsellulaarse nekroosi kujunemiseta.

Pole andmeid, et itrakonasool oleks mutageenne.

Itrakonasool ei ole osutunud ka kartsinogeenseks hiirtel ja rottidel teostatud uuringutes. Siiski,
isastel rottidel esines sagedamini pehmete kudede kartsinoomi, mida seostatakse mitte-
neoplastiliste, krooniliste, põletikuliste reaktsioonidega sidekoes kõrgenenud kolesterooli taseme
ja kolesteroosi tõttu.

Itrakonasoolil ei ole otsest mõju fertiilsusele. Itrakonasool on kõrgetes annustes
manustatuna hiirtel ja rottidel läbiviidud uuringute alusel annusest sõltuvalt ebasoodsa
mõjuga emasloomade fertiilsusele, embrüotoksiline ja teratogeenne. Rottidel olid
teratogeense toime väljenduseks luudefektid, hiirtel entsefalopaatia ja makroglossia.
Koertel on kroonilise intrakonasooli manustamise järgselt täheldatud luude mineraliseerumise
vähenemist. Kolmes toksilisuseuuringus rottidel on leitud, et itrakonasool põhjustas järgmisi
luudefekte: vähenenud luuplaadi aktiivsus, zona compacta õhenemine, ja sagenenud luumurrud.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapslites sisalduvad abiained on sahharoos, hüpromelloos ja makrogool (Eeskiri F78).

Kapslikest sisaldab titaandioksiidi, naatriumindigotindisulfonaati, naatriumerütrosiini ja zhelatiini.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC, niiskuse eest kaitstult. Säilitada originaalpakendis

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Orungal on saadaval roosade/siniste kõvakapslitena, mis sisaldavad 100 mg itrakonasooli
pakendatuna blisterpakendisse (15 tk pakendis).

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA


Johnson & Johnson UAB
Seimyniski g. 1a
LT-09312, Vilnius
Leedu


8. MÜÜGILOA NUMBER

179397


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE /MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

24.10.1997/ 8.02.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2006

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2008