NovoThirteen

 

 LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NovoThirteen 2500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab nominaalselt katridekakogi* (rekombinantne hüübimisfaktor XIII) (rDNA): 2500 RÜ 3 ml-s, pärast lahustamist vastab see kontsentratsioonile 833 RÜ/ml. NovoThirteen’i spetsiifiline aktiivsus on ligikaudu 165R Ü/mg proteiini kohta.

* Toodetud pärmirakkude (Saccharomyces cerevisiae) poolt rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge pulber ja selge värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Verejooksude pikaaegne profülaktika faktor XIII A-alaühiku kaasasündinud puudulikkusega 6-aastastel ja vanematel patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada harvaesinevate veritsushäirete ravis kogenud arsti järelevalve all. Faktor XIII A-alaühiku kaasasündinud puudulikkust peavad olema kinnitanud sobivad diagnostilised testid, sh faktor XIII aktiivsuse määramine, immuunanalüüs ja võimalusel genotüübi määramine.

Annustamine

Ravimi toime tugevust väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ).

Kuigi tegemist on samade ühikutega (RÜ), on NovoThirteen’i annustamine erinev teiste FXIII sisaldavate toodete annustamisskeemidest (vt lõik 4.4).

Soovitatav annus on 35 RÜ kg kehakaalu kohta manustatuna kord kuus (iga 28 päeva +/– 2 päeva tagant) veenisisese boolussüstena.

NovoThirteen’i tegeliku kontsentratsiooni järgi saab manustamiseks vajaliku annuse mahu milliliitrites arvutada alltoodud valemi abil:

Annuse maht ml = 0,042 x patsiendi kehakaal (kg)

Arst võib kaaluda annuse kohandamist, kui soovitatud annus 35 RÜ/kg/kuus ei ole piisav veritsuste preventsiooniks. Sel juhul tuleb annust kohandada vastavalt FXIII aktiivsusele.

NovoThirteen’i aktiivsuse taset on soovitav jälgida standardse FXIII aktiivsuse testiga.

Lapsed

NovoThirteen’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 6 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed

 

puuduvad.

Manustamisviis

Ravimpreparaati tuleb pärast lahustamist manustada eraldi. Seda ei tohi segada infusioonilahusega ega tilguti kaudu patsiendile manustada.

Manustage preparaati aeglase veenisisese boolussüstena mitte kiiremini kui 2 ml minutis.

Ravimpreparaadi manustamiseelse lahustamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

NovoThirteen ei ole efektiivne, kui seda kasutatakse kaasasündinud FXIII B-alaühiku puudulikkusega patsientide igakuiseks verejooksude profülaktiliseks raviks. FXIII B-alaühiku puudulikkust seostatakse manustatud farmakoloogiliselt aktiivse A-alaühiku tugevalt vähenenud poolestusajaga. Alaühiku puudulikkus tuleb patsientidel kindlaks teha enne ravi alustamist sobivate diagnostiliste testide, sh faktor XIII aktiivsuse määramise, immuunanalüüsi ja võimalusel genotüübi määramisega.

Ägedate verejooksude vajaduspõhist ravi ning vaheveritsuste ravi NovoThirteen’iga ei ole kliinilistes uuringutes vaadeldud. Sellistes olukordades tuleks kaaluda alternatiivset ravi.

Kuna FXIII annustamine ja kontsentratsioon NovoThirteen’is erineb teistest FXIII sisaldavatest ravimpreparaatidest, tuleb igale patsiendile sobiva annuse arvutamisel olla tähelepanelik (vt annuse arvutamise valemit lõigus 4.2).

Kuna NovoThirteen sisaldab rekombinantset proteiini, siis võib see põhjustada allergilisi reaktsioone, sh anafülaktilisi reaktsioone. Patsiente tuleks teavitada anafülaksia ja ülitundlikkusreaktsioonide varastest tunnustest (k.a lööve, laialt levinud urtikaaria, pitsitustunne rinnus, vilistav hingamine, madal vererõhk). Allergilist või anafülaktilist tüüpi reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravimi manustamine kohe lõpetada ning vältida NovoThirteen’i edasist kasutamist.

Inhibiitorite teke

Kliinilistes uuringutes ei ole tuvastatud NovoThirteen’i suhtes inhibiitorite moodustumist. Kui ei saavutata terapeutilist vastust, näiteks esineb veritsusi või laboratoorsed analüüsid ei näita FXIII aktiivsuse oodatud taset, tuleks kahtlustada inhibiitorite teket. Inhibiitorite esinemise kahtluse korral tuleb teha analüüs antikehade määramiseks .

Patsiente, kellel esinevad teadaolevalt FXIII suhtes neutraliseerivad antikehad, tuleb NovoThirteen’iga ravimisel hoolikalt jälgida.

Trombemboolia risk

Lahustatud ravimpreparaati tuleb käsitseda vastavalt lõigus 6.3 toodud juhistele. Lahustamise järel tuleb vältida ravimpreparaadi valet säilitamist, kuna selle tulemusena võib kaduda steriilsus ning suureneda aktiveeritud NovoThirteen’i tase. Aktiveeritud NovoThirteen’i taseme suurenemine võib tõsta tromboosiriski.

Juhul kui patsiendil on eelsoodumus tromboosi tekkeks, tuleb NovoThirteen’i kasutamisel ettevaatlik olla, sest ravimil on fibriini stabiliseeriv toime. Trombi stabiliseerimise tagajärjel võib suureneda veresoonte ummistumise risk.

Maksakahjustusega patsiente pole uuritud. NovoThirteen ei pruugi olla efektiivne maksakahjustusega patsientidel, kui maksakahjustus on piisavalt tõsine, et põhjustada FXIII B-alaühiku taseme vähenemist. Tõsise maksakahjustusega patsientidel tuleb FXIII aktiivsustasemeid jälgida.

 

Kliinilised kogemused NovoThirteen’i manustamisel eakatele FXIII kaasasündinud puudulikkusega patsientidele on piiratud.

Dialüüsi vajavaid neerupuudulikkusega patsiente pole kliinilistes uuringutes osalenud.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühe süste kohta, seega on sisuliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised andmed NovoThirteen’i ja teiste ravimpreparaatide koostoimete kohta puuduvad.

Vastavalt mittekliinilisele uuringule (vt lõik 5.3) ei soovitata NovoThirteen’i ja rFVIIa-d kombineerida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad kliinilised andmed NovoThirteen’i kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3), kuna NovoThirteen’i pole tiinetel loomadel uuritud. Risk inimesele ei ole teada. Samas võib raseduse ajal vastavalt ravivajadusele kaaluda NovoThirteen’i kasutamist asendusravina.

Imetamine

Ei ole teada, kas rFXIII toimeaine eritub inimese rinnapiima. rFXIII toimeaine eritumist rinnapiima ei ole loomadel uuritud. Rinnaga toitmise jätkamise/katkestamise või NovoThirteen’i ravi jätkamise/katkestamise üle tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja NovoThirteen’i ravi kasu emale.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes pole täheldatud mõju reproduktiivorganitele. Võimaliku toime kohta fertiilsusele ei ole andmeid inimestelt.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

NovoThirteen ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

NovoThirteen’i manustati kliinilistes uuringutes 51-le faktor XIII A-alaühiku kaasasündinud puudulikkusega patsiendile (924 annust). 15 patsienti olid vanuses 6 kuni 18 eluaastat.

Kõige sagedasemaks ravimi kõrvaltoimeks oli peavalu, mis esines 31,7% patsientidel.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on organsüsteemide järgi toodud kõikide kõrvaltoimete, mida 51-l FXIII kaasasündinud puudulikkusega patsiendil kliinilistes uuringutes täheldati, esinemissageduse kirjeldused.

Esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ühel patsiendil, kellel oli juba varasemalt neutropeenia, täheldati NovoThirteen’i ravi ajal neutropeenia ja leukopeenia vähest süvenemist. Pärast NovoThirteen-ravi katkestamist naasis patsiendi neutrofiilide arv NovoThirteen-ravi eelsele tasemele.

Mitteneutraliseerivaid antikehi täheldati neljal FXIII kaasasündinud puudulikkusega patsiendil 51-st. Need neli juhtu ilmnesid patsientidel, kes olid nooremad kui 18 eluaastat (vanuses 8, 8, 14 ja 16 eluaastat). Mitteneutraliseerivad antikehad tekkisid NovoThirteen- ravi alguses. Kõigile neljale patsiendile manustati vähemalt 2 annust NovoThirteen’i. Nendest patsientidest kolm katkestasid ravi ja siirdusid tagasi eelneva ravi juurde. Üks jätkas rFXIII ravi ja antikehade tase vähenes alla määramispiiri. Antikehad ei toiminud inhibiitoritena ning patsientidel ei esinenud antikehadega seoses kõrvalnähtusid ega veritsemist. Antikehad esinesid kõikidel patsientidel lühiajaliselt.

Ühel tervel katsealusel ilmnesid pärast esimese NovoThirteen’i annuse manustamist lühiajaliselt madala tiitriga mitteneutraliseerivad antikehad. Antikehad ei toiminud inhibiitoritena ning patsiendil ei esinenud antikehadega seoses kõrvalnähtusid ega veritsemist. Antikehad kadusid 6-kuulise jälgimisperioodi jooksul.

Lapsed

Kliiniliste uuringute käigus teatati 6-18-aastastel patsientidel esinenud kõrvaltoimetest sagedamini kui teistes vanuserühmades. Neli alla 18-aastast patsienti (25%) koges tõsiseid kõrvaltoimeid samas kui üle 18-aastaste hulgas esines tõsiseid kõrvaltoimeid kolmel patsiendil (8,5 %). Alla 18-aastastel patsientidel teatati neljast mitteneutraliseerivate antikehade tekke juhust ravi alustamisel. Nendest patsientidest kolm katkestas uuringu selle kõrvaltoime tõttu.

4.9 Üleannustamine

On teatatud NovoThirteen’i üleannustamistest (kuni 2,3 korda suuremad annused), kuid kliinilisi sümptomeid ei ole täheldatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antihemorraagilised ained, vere XIII hüübimisfaktor, ATC-kood: B02BD11.

Toimemehhanism

Plasmas ringleb FXIII heterotetrameerina [A2B2], mis koosneb kahest FXIII A-alaühikust ja kahest FXIII B-alaühikust, mida hoiavad koos tugevad mittekovalentsed sidemed. FXIII B-alarühm käitub vereringes FXIII A-alaühiku kandjana ning seda leidub plasmas küllaldaselt . Kui FXIII A-alaühik on seotud FXIII B-alaühikuga [A2B2], siis FXIII A-alaühiku [A2] poolestusaeg pikeneb. FXIII on proensüüm (protransglutaminaas), mille aktiveerib trombiin Ca2+ olemasolul. Ensümaatiline aktiivsus on FXIII A-alaühikul. Pärast aktiveerumist eraldub FXIII A-alaühik FXIII B-alaühikust ning vabastab FXIII A-alaühiku aktiivtsentri. Aktiivne FXIII A-alaühik (transglutaminaas ) seob ristühenduse abil fibriini ja teised valgud, mille tagajärjel fibriinikämbu mehaaniline tugevus suureneb ja see muutub fibrinolüüsi suhtes vastupidavamaks ning soodustab vereliistakute ja trombi kleepumist kahjustatud koele.

NovoThirteen on rekombinantne hüübimisfaktor XIII A-alaühik, mis on toodetud pärmirakkude (Saccharomyces cerevisiae) poolt rekombinantse DNA tehnoloogia abil. Ta on struktuurilt identne inimese FXIII A-alaühikule [A2]. NovoThirteen (A-alaühik) seob inimese vaba FXIII B-alaühiku ning nii moodustub heterotetrameer [rA2B2], mille poolestusaeg on sarnane endogeense [A2B2] omale.

Farmakodünaamilised toimed

Praegu ei ole selliseid markereid, mis võimaldaksid FXIII in vivo farmakodünaamilisi toimeid kvantitatiivselt hinnata. Standardsete hüübimistestide tulemused on normaalsed, kuna FXIII puudulikkuse puhul on häiritud trombi kvaliteet. FXIII puudulikkuse indikaatorina kasutatakse laialdaselt trombi lahustuvuse analüüsi, kuid see analüüs on kvalitatiivne ning ka õige sooritamise korral osutub test positiivseks ainult juhul, kui FXIII aktiivsus proovis on nullilähedane.

NovoThirteen’il on plasma endogeense FXIII-ga sarnased farmakodünaamilised omadused.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tehti prospektiivne, avatud, kontrollimata, ühe uuringurühmaga III faasi uuring (F13CD-1725), mis hõlmas 41 FXIII A alaühiku puudulikkusega patsienti. Uuriti rFXIII hemostaatilist efektiivsust FXIII kaasasündinud puudulikkusega patsientidel ning esmane tulemusnäitaja oli täiendavat ravi FXIII-d sisaldava ravimpreparaadiga vajavate verejooksude esinemine. Annustamisskeemiks oli 35 RÜ/kg/kuus (iga 28 päeva +/-2 päeva järel). Neljal patsiendil esines uuringus FXIII ravi ajal kokku viis verejooksu juhtu, mis vajasid ravi FXIII sisaldava preparaadiga.

Ravi vajavaid verejookse oli keskmiselt 0,151 juhtu ühe patsiendiaasta kohta. Esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et rFXIII ravi ajal esines 0,053 ravi vajavat verejooksu juhtu aastas (kohandatud vanusele; 95% usaldusvahemik: 0,010–0,272; mudelipõhine hinnang uuringus osalenud 41 patsiendi põhjal, kelle keskmine vanus oli 26,4 aastat).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada NovoThirteen’iga läbi viidud uuringute tulemused XIII faktori kaasasündinud puudulikkusega laste ühe või mitme alarühma kohta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

 

rFXIII igakuise manustamise järgselt kogutud 471 proovis mõõdeti Berichromi analüüsiga FXIII aktiivsust, mille põhjal hinnati rFXIII poolestusajaks FXIII kaasasündinud puudulikkusega patsientidel 11,8 päeva. See vastab tervete katsealustega tehtud kliinilises uuringus saadud tulemusele, kus poolestuaeg 11,8 päeva. Selles uuringus oli keskmine jaotusruumala tasakaalu kontsentratsiooni juures 47 ml/kg, keskmine eritumisaeg (mean residence time, MRT) 15,5 päeva ning keskmine kliirens 0,13 ml/kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse, mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kõik mittekliinilise ohutusprogrammi tulemused on olnud seotud rFXIII ja mitteproteolüütiliselt aktiveeritud rekombinantse FXIII ülemäärase farmakoloogilise toimega (üldine tromboos, isheemiline nekroos ja lõpptulemusena surm) maksimaalsest soovitatavast kliinilisest annusest 35 RÜ/kg suuremate (> 48 korda) annuste juures.

Kardiovaskulaarsel mudelil loomkatses Macaca fascicularis’tega oli rXIII ja rVIIa kombineeritud ravi tagajärjeks ülemäärane farmakoloogiline toime (tromboos ja surm) väiksema annuse juures kui üksikute komponentide eraldi manustamisel.

Reproduktsiooni või arengutoksilisust käsitlevaid loomkatseid pole tehtud. Korduva annustamisega toksilisuse uuringutes pole täheldatud mõju reproduktiivorganitele.

Võimalikku genotoksilisust ega kartsinogeensust pole uuritud, kuna rFXIII on endogeenne valk.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber:

naatriumkloriid

sahharoos

polüsorbaat 20

histidiin

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Lahusti:

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Mikrobioloogilise saastumise riski vältimiseks tuleb ravim ära kasutada kohe pärast lahustamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Mitte lasta külmuda.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

 

Pulber (2500 RÜ) kummikorgiga (klorobutüül) viaalis (1. tüüpi klaas) ja 3,2 ml lahustit kummikorgiga (bromobutüül) viaalis (1. tüüpi klaas) ja viaali adapter lahuse valmistamiseks.

Pakendis 1 komplekt.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

NovoThirteen’i kasutusjuhend

Ravimpreparaadi lahustamiseks ja manustamiseks on vaja järgmiseid vahendeid: 10 ml süstalt või süstelahuse kogusele vastavas suuruses süstalt, alkoholiga immutatud lappe, komplektis olevat viaali adapterit ja infusioonikomplekti (voolikut, libliknõela).

Lahuse valmistamine

Alati tuleb kasutada aseptilist tehnikat. Enne alustamist pesta käed. Käes hoides soojendada pulbri ja lahusti viaalid toatemperatuurini (mitte üle 25°C). Puhastada viaalide kummikorgid alkoholis immutatud lappidega ning lasta korkidel enne kasutamist kuivada.

Ravimpreparaat lahustatakse komplektis oleva viaali adapteri abil.

Viaali adapter kinnitatakse lahusti (süstevee) viaali külge. Olge ettevaatlik, et te ei puudutaks viaali adapteri naastu.

Tõmmake kolbi, et süstlas oleks lahusti viaalis oleva lahustiga võrdne kogus õhku.

Keerake süstal tihedalt lahusti viaalil oleva viaali adapteri külge. Süstige õhk viaali, lükates kolbi, kuni on selgelt tunda takistust.

Hoidke süstalt nii, et lahusti viaal oleks tagurpidi. Kolbi tõmmates tõmmake lahus süstlasse.

Eemaldage tühi lahustiviaal kallutades viaali adapteriga süstalt.

Klõpsake süstlaga endiselt ühendatud viaali adapter pulbri viaali otsa. Lükake aeglaselt kolbi, et lahustit pulbri viaali süstida. Veenduge, et te ei suuna lahustijuga otse pulbrile, sest see põhjustab vahu teket.

Tehke viaaliga õrnalt ringikujulisi liigutusi, kuni kogu pulber on lahustunud. Ärge raputage viaali, sest see põhjustab vahu teket. Enne manustamist tuleb kontrollida, et NovoThirteen ei sisaldaks kõrvalisi osakesi ega ole muutnud värvust. Selliste muutuste ilmnemisel tuleb ravim hävitada.

Lahustunud NovoThirteen on selge värvitu lahus.

Kui vajatakse suuremat annust, tuleb protseduuri korrata teise süstlaga, kuni soovitud annus on saavutatud.

Oluline teave

Kui NovoThirteen on ette valmistatud, tuleb see kohe süstida.

Lahuse süstimine

Veenduge enne süstla tagurpidi keeramist, et kolb on täielikult all vajutatud (süstlas olev rõhk võib olla selle välja lükanud). Hoidke süstalt koos viaaliga tagurpidi ja tõmmake süste jaoks väljaarvutatud kogus ravimit kolvi abil süstlasse.

Keerake viaali adapter koos viaaliga süstla küljest lahti.

Ravimpreparaat on nüüd süstimiseks valmis.

Hävitage süstal, viaali adapter, infusioonikomplekt ja viaalid ohutul viisil. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel