Nemdatine

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NemdatineNemdatine 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 4,15 mg

memantiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,47 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge, ovaalne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, suurusegasuurus 8 mm x 4,5 mm,

sissepressitud märgistusega “M5” ühel küljelkülj.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst.

Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi

võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb

regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini

kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient talub ravi memantiiniga.

Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei

talu ravi.

Annustamine

Täiskasvanud:

Annuse tiitrimine

Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse

saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt.

Annuse tiitrimise hõlbustamiseks on saadaval tableti teised tugevused.

1. nädal (1...7. päev):

Patsient peab võtma ühe 5 mg õhukese polümeerikattega tableti (5 mg) ööpäevas 7 päeva jooksul.

2. nädal (8…14. päev):

Patsient peab võtma kaks 5 mg õhukese polümeerikattega tabletti (10 mg) ööpäevas 7 päeva jooksul.

3. nädal (15…21. päev):

Patsient peab võtma kolm 5 mg õhukese polümeerikattega tabletti (15 mg) ööpäevas 7 päeva jooksul.

Alates 4. nädalast:

Patsient peab võtma neli 5 mg õhukese polümeerikattega tabletti (20 mg) ööpäevas.

Säilitusannus

Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Eakad patsiendid: kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg

päevas nagu eespool kirjeldatud.

Lapsed ja noorukid: Nemdatine’tN ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja

efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu.

Neerukahjustus: kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ei

ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens

30…49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7-

päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/päevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5…29 ml/min) peab päevane annus olema

10 mg päevas.

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise makskahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B)

pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise

kohta andmeid. Nemdatine’tN ei ole soovitatav manustada raske maksakahjustusega patsientidele.

Manustamisviis

Nemdatine’tN manustatakse üks kord ööpäevas ja ravimi peab iga päev sisse võtma samal ajal. Õhukese

polümeerikattega tabletid võib sisse võtta kas söögiga või söögita.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel

esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide, nt amantadiin, ketamiin või

dekstrometorfaan, samaaegset kasutamist. Needained toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin,

mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam

väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „EritumineEritumine“), võib vajalik

olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek

taimetoidule või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka

renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-rühma bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti müokardiinfarkti põdenud, südame paispuudulikkuse

(NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed

ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit

või glükoos-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

- Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine

võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikolinergiliste ravimite toimet. Väheneda

võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide,

dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse

korrigeerimine.

- Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi

tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida

ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja

fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.

- Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset

katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin,

kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.

- Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava

kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.

- Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turuletulekujärgsete kogemuste põhjal

üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized ratio)

väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid

antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud

olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini

farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi,

epoksiidhüdrolaasi egaega sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes on ilmnenud

intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad

inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada.

Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see

tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Peale selle on Nemdantine’lN vähenevõi keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele,

mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 patsientiti, keda ravitiravitimemantiiniga ja

1595 patsienti, kes saidsaid platseebot, ei olnud memantiiniga tekkinud kõrvaltoimete üldine

esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni

mõõdukad.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid memantiinirühmasrühmas kõrgema esinemissagedusega

kui rühmas pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%),

unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Alljärgnevas tabelis on esitatud memantiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kogunenud

kõrvaltoimed. Igas esinemissageduserühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks

järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100),

harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), ei ole teada (olemasolevate andmete põhjal ei ole

võimalik hinnata).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Seeninfektsioonid

Immuunsüsteemi häired Sage ÜlitundlikkusÜ ravimi suhtes

Psühhiaatrilised häired Sage Unisus

Aeg-ajalt Segasus

Aeg-ajalt Hallutsinatsioonid1

Teadmata Psühhootilised reaktsioonid2

Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus

Sage Tasakaaluhäired

Aeg-ajalt Ebanormaalne kõnnak

Väga harv Krambid

Südame häired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon

Aeg-ajalt Venoosne tromboos/trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage Düspnoe

Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus

Aeg-ajalt Oksendamine

Teadmata Pankreatiit2

Maksa ja sapiteede häired Sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Teadmata Hepatiit

Üldised häired ja manustamiskoha

häired

Sage Peavalu

Aeg-ajalt Väsimus

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer’i tõvega patsientidel.

kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turuletulekujärgsest

kogemusest on selliseid juhtumeid memantiiniga ravitud patsientidel ka teatatud.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgseteletuleku andmete põhjal on kogemused üleannustamisega

piiratud.

Sümptomid:

Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid

on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui

üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus,

uimasus, unisus, vertiigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või

gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient kesknärvisüsteemi nähtudega (kooma

10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon) elama 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel. Patsient

sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma jäädava kahjustusetakahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud

suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos,

nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi: Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul

pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid

kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini

happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesknärvisüsteemi (KNSi) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat

kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dementsusevastased ravimid, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDAretseptorite

tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist

neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta

moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada

neuronaalseid funktsioonihäireidfunktsioonih.

Kliinilised uuringud: Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (mini mental state examination)

algskoor 3-14) patsientide rühmarühma olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku

252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul

(jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve

ühisuuring -igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise

tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast

viimast tehtud hindamist memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat

toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala

(ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve

monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses

esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase efektiivsuse lõpptulemuse statistiliselt olulist

erinevust.

Kuue III-faasi, platseebo-kontrollitud, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja

atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri’i

tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist

kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas. Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme

eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist

halvenemist vältivat toimet, st platseeborühmarühma patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole

rohkem kui memantiinirühma patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Tmax on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini

imendumist.

Jaotumine

Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml

(0,5...1 mikromoolimikromooli), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel

oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu

10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega onligikaudu 45%.

Biotransformatsioon:

Inimesel esinebligikaudu 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul.

Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu ning 1-

nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust.

In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle

99% eritus neerude kaudu.

Eritumine

Memantiini eliminatsioon on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi.

Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest

kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eliminatsioon hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad

katioontransportvalgud. Memantiinieritumise kiirus neerude kaudu võib aluselise uriini puhul väheneda

7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks drastiliste muutuste tagajärjel dieedis (nt

üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus

Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus

10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Memantiini 20 mg päevaannuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini kiväärtusega

(ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromoolimikromooli.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) neuronaalse

vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) esile kutsunud vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena

saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged.Vakuolisatsiooni ja nekroosi

tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes

uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel.

Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi

silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See

toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini

kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste

kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes

ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi

emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele.

Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad

inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon tüüp A

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry II White 33G28435:

Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid (E171)

Laktoosmonohüdraat

Makrogool 3350

Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiinium blister.

Pakendi suurus

Blisterpakend: 42 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 22.04.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel