Nexavar

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nexavar 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosülaadina).

INN. Sorafenibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, sissepressitud Bayer’i logo

ühel poolel ja märge „200“ teisel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Nexavar on näidustatud hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks (vt lõik 5.1).

Neerurakuline kartsinoom

Nexavar on näidustatud kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga patsientide raviks, kellel eelnev

interferoon-alfal või interleukiin-2 põhinev ravi on ebaõnnestunud või kellele selline ravi ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Nexavar-ravi peab jälgima arst, kellel on kogemused vähivastase raviga.

Annustamine

Nexavar’i soovitatav annus täiskasvanutele on 400 mg (kaks 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas

(vastab ööpäevasele koguannusele 800 mg).

Ravi peab kestma niikaua, kuni täheldatakse kliinilist kasu või ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Annustamise kohandamine

Ravimi põhjustatud kõrvaltoimete vähendamiseks võib vajalikuks osutuda Nexavar-ravi ajutine

katkestamine ja/või annuse vähendamine. Kui annuse vähendamine on vajalik, tuleb Nexavar’i annust

vähendada kahe 200 mg tabletini üks kord päevas (vt lõik 4.4).

Lapsed

Nexavar’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 18 aastat pole veel tõestatud. Andmed

puuduvad.

Eakad

Annuse kohandamine eakatel (üle 65-aastased patsiendid) ei ole vajalik.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vajalik.

Teadaolevad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustuse tekkeriskiga patsientidel on soovitatav jälgida vedelike ja elektrolüütide

tasakaalu.

Maksakahjustus

Child Pugh’ A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega patsientide puhul ei ole annuse

kohandamine vajalik. Child Pugh’ C (raske) maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta andmed

puuduvad (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne.

Sorafeniibi soovitatakse manustada ilma toiduta või koos madala või mõõduka rasvasisaldusega

einega. Kui patsiendil on kavas süüa kõrge rasvasisaldusega toitu, tuleb sorafeniibi tablette võtta

vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast einet. Tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dermatoloogiline toksilisus

Käe-jala nahareaktsioonid (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja nahalööve on Nexavar’i kõige

sagedasemad kõrvaltoimed. Lööve ja käe-jala nahareaktsioon on tavaliselt CTC (Common Toxicity

Criteria) kriteeriumide järgi 1. ja 2. astme tugevusega ning tekib üldiselt Nexavar-ravi esimese 6

nädala jooksul. Dermatoloogilise toksilisuse sümptomaatiliseks leevendamiseks tuleb kasutada paikset

ravi, ajutist ravi katkestamist ja/või Nexavar’i annuse modifitseerimist; tõsiste või püsivate juhtude

korral tuleb Nexavar-ravi täiesti lõpetada (vt lõik 4.8).

Hüpertensioon

Nexavar’iga ravitud patsientidel täheldati arteriaalse hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist.

Hüpertensioon oli harilikult kerge kuni mõõdukas, ilmnes ravi varajases staadiumis ja allus tavalisele

antihüpertensiivsele ravile. Vererõhku tuleb regulaarselt jälgida ja vajadusel ravida standardsete

ravimeetoditega. Raske või püsiva hüpertensiooni juhtudel või hüpertensiivse kriisi korral, mis ei allu

antihüpertensiivsele ravile, tuleb arvestada Nexavar-ravi püsiva katkestamisega (vt lõik 4.8).

Verejooks

Ravi Nexavar’iga suurendab verejooksu ohtu. Kui ükskõik milline verejooks nõuab meditsiinilist

sekkumist, on soovitatav kaaluda Nexavar-ravi püsivat katkestamist (vt lõik 4.8).

Südame isheemia ja/või infarkt

Randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpimedas uuringus (uuring 1, vt lõik 5.1) oli ravimiga

seotud südame isheemia/infarktide juhtude esinemissagedus võrreldes platseebo grupiga (0,4 %)

Nexavar’i grupis suurem (4,9 %). Uuringus 3 (vt lõik 5.1) oli ravimiga seotud südame

isheemia/infarkti juhtude esinemissagedus Nexavar’i saanud patsientidel 2,7 % võrreldes 1,3 %

platseebogrupis. Ebastabiilse koronaartõve või hiljutise müokardiinfarktiga patsiente nendesse

uuringutesse ei kaasatud. Südame isheemia ja/või infarktiga patsientidel tuleb kaaluda Nexavar-ravi

ajutist või püsivat katkestamist (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine

Uuringud on näidanud, et Nexavar pikendab QT/QTc-intervalli (vt lõik 5.1). See võib suurendada

ventrikulaarse arütmia tekkeriski. Sorafeniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või

kellel võib tekkida QTc-intervalli pikenemine nt: kaasasündinud pika QT-sündroomiga patsiendid,

kõrges kumulatiivses annuses antratsükliin-ravi saanud patsiendid, teatud antiarütmikume või teisi

QT-intervalli pikendavaid ravimeid võtvad patsiendid või elektrolüütide tasakaaluhäirega (nt

hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia) patsiendid. Kui neil patsientidel kasutatakse

Nexavari, tuleb ravi ajal kaaluda perioodilist EKG ja elektrolüütide (magneesium, kaalium, kaltsium)

taseme jälgimist.

Soole perforatsioon

Soole perforatsiooni esineb aeg-ajalt ning vastavatest juhtudest on teatatud vähem kui 1%-l sorafeniibi

võtvatest patsientidest. Osal juhtudest ei seostatud soole perforatsiooni kõhuõõne organi kasvajaga.

Sorafeniibi manustamine tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Child Pugh’ C (raske) maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kuna sorafeniib

elimineeritakse peamiselt maksa kaudu, võib raske maksakahjustusega patsientidel olla ravimi

omastatavus suurem (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Manustamine koos varfariiniga

Mõnedel Nexavar-ravi ajal varfariini saavatel patsientidel on harva täheldatud veritsust või INR

väärtuse tõusu. Samaaegselt varfariini või fenprokumooni võtvaid patsiente tuleb protrombiini aja

muutuste, INR väärtuste või kliiniliste veritsusepisoodide esinemise suhtes regulaarselt jälgida

(vt lõike 4.5 ja 4.8).

Haava paranemise komplikatsioonid

Ametlikke uuringuid sorafeniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Nexavar-ravi

ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav suurematele kirurgilistele protseduuridele

minevatel patsientidel. Puuduvad soovitused suurte operatsioonide järgselt ravi taasalustamise

ajastamiseks. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks Nexavar’iga pärast suurt kirurgilist

operatsiooni langetada lähtuvalt haavaparanemise adekvaatsest protsessist.

Eakad

Nexavar’i kasutamise kogemus eakatel on piiratud. Teatatud on neerupuudulikkuse juhtudest. Kaaluda

tuleb neerufunktsiooni monitoorimist.

Neerurakuline kartsinoom

Kõrge riskiga patsiente MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostilise grupi järgi

ei kaasatud neerurakulise kartsinoomi III faasi kliinilistesse uuringutesse (vt uuring 1 lõigus 5.1) ning

nendel patsientidel ei ole kasu-riski suhet hinnatud.

Ravim-ravim koostoimed

Ettevaatus on soovitatav, kui Nexavar’i manustatakse koos ainetega, mida

metaboliseeritakse/elimineeritakse valdavalt UGT1A1 (nt irinotekaan) või UGT1A9 vahendusel

(vt lõik 4.5).

Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos dotsetakseeliga (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine neomütsiini või teiste antibiootikumidega, mis häirivad tugevalt mao-sooletrakti

mikrofloorat, võib viia sorafeniibi biosaadavuse vähenemiseni (vt lõik 4.5). Enne ravikuuri alustamist

antibiootikumidega peab arvestama sorafeniibi plasmakontsentratsiooni vähenemise ohuga.

Kõrgemat suremust täheldati lamerakulise kopsuvähiga patsientide seas, keda raviti kombinatsioonis

sorafeniibi ja plaatinaühenditega. Kahes randomiseeritud uuringus mitteväikeserakulise kopsuvähi,

lamerakulise vähiga patsientide alagrupis oli paklitakseel-karboplatiin-sorafeniibravi saanud

patsientidel üldise elulemuse HR 1,81 (95% CI 1,19; 2,74). Gemtsitabiin-tsisplatiin-sorafeniibravi

saanud patsientidel oli üldise elulemuse HR 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Ükski surmapõhjus ei

domineerinud, kuid hingamispuudulikkust, hemorraagiaid ja infektsioosseid kõrvaltoimeid esines

rohkem patsientidel, keda raviti kombinatsioonis sorafeniibi ja plaatinaühenditega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete ensüümide indutseerijad

Rifampitsiini manustamine 5 päeva jooksul enne sorafeniibi üksikdoosi manustamist põhjustab

keskmiselt 37 % sorafeniibi AUC langust. Teised CYP3A4 aktiivsuse ja/või glükuroniseerimise

indutseerijad (nt naistepuna, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja deksametasoon) võivad

kiirendada sorafeniibi metabolismi ning sellega vähendada sorafeniibi kontsentratsiooni.

CYP3A4 inhibiitorid

Ketokonasool, tugevatoimeline CYP3A4 inhibiitor, manustatuna üks kord päevas 7 päeva jooksul

tervetele meessoost vabatahtlikele ei mõjutanud 50 mg sorafeniibi ühekordse annuse AUC keskmist

väärtust. Nende andmete põhjal võib väita, et tõenäoliselt ei ole sorafeniibi ja CYP3A4 inhibiitorite

vahel farmakokineetilisi koostoimeid.

CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 substraadid

Sorafeniib inhibeeris CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 in vitro sarnase tugevusega. Siiski ei põhjustanud

2 korda päevas 400 mg sorafeniibi manustamine kliinilises farmakokineetilises uuringus samaaegselt

CYP2B6 substraadi tsüklofosfamiidi või CYP2C8 substraadi paklitakseeliga kliiniliselt olulist

inhibitsiooni. Need andmed viitavad sellele, et soovitatud annuse juures (400 mg kaks korda päevas) ei

pruugi sorafeniib olla in vivo CYP2B6 või CYP2C8 inhibiitor.

Lisaks ei põhjustanud sorafeniibi samaaegne kasutamine koos varfariiniga (CYP2C9 substraat)

muutusi keskmises PT-INR-i väärtuses (võrrelduna platseeboga). Seega on ka kliiniliselt olulise

CYP2C9 inhibitsiooni risk sorafeniibiga in vivo eeldatavalt madal. Siiski peab varfariini või

fenprokumooni võtvatel patsientidel regulaarselt kontrollima INR-i (vt lõik 4.4).

CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid

Sorafeniibi manustamine koos midasolaami, dekstrometorfaani või omeprasooliga, mis on vastavalt

tsütokroom CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid, ei mõjuta nende ravimite omastatavust. See

viitab asjaolule, et sorafeniib ei ole nende tsütokroom P450 isoensüümide inhibiitor või indutseerija.

Seetõttu on sorafeniibi farmakokineetiline koostoime nende ensüümide substraatidega ebatõenäoline.

UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid

Sorafeniib inhibeeris in vitro UGT1A1 ja UGT1A9 vahendusel toimuvat glükuronisatsiooni. Selle leiu

kliiniline tähtsus ei ole teada (vt allpool ja lõik 4.4).

In vitro uuringud CYP ensüümide indutseerimisest

CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsus ei muutu pärast ravi inimese hepatotsüütide kultuuri ja sorafeniibiga,

see näitab, et sorafeniib tõenäoliselt ei ole CYP1A2 ja CYP3A4 indutseerija.

P-gp-substraadid

In vitro on näidatud, et sorafeniib inhibeerib transportvalku p-glükoproteiini (P-gp). Sorafeniibiga

koosmanustamisel ei saa välistada P-gp substraadi, nt digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Kombineerimine teiste anti-neoplastiliste ainetega

Kliinilistes uuringutes manustati Nexavar’i koos mitmete erinevate kasvajavastaste ainetega nende

tavapäraselt kasutatavates annustes, sh gemtsitabiini, tsisplatiini, oksaliplatiini, paklitakseeli,

karboplatiini, kapetsitabiini, doksorubitsiini, irinotekaani, dotsetakseeli ja tsüklofosfamiidiga.

Sorafeniibil puudus kliiniliselt oluline toime gemtsitabiini, tsisplatiini, oksaliplatiini või

tsüklofosfamiidi farmakokineetikale.

Paklitakseel/karboplatiin

Paklitakseeli (225 mg/m2) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamine koos sorafeniibiga (≤ 400 mg kaks

korda ööpäevas), nii et sorafeniibi manustamisesse tehti 3-päevane paus (kaks päeva enne

paklitakseeli/karboplatiini manustamist ja nende manustamise päev), ei mõjutanud oluliselt

paklitakseeli farmakokineetikat.

Paklitakseeli (225 mg/m2, kord 3 nädala tagant) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamisel koos

sorafeniibiga (400 mg kaks korda ööpäevas, ilma pausita sorafeniibi manustamises) suurenes

sorafeniibi ekspositsioon 47%, paklitakseeli ekspositsioon 29% ja 6-OH paklitakseeli ekspositsioon

50%. Karboplatiini farmakokineetika ei muutunud.

Need andmed näitavad, et paklitakseeli ja karboplatiini manustamisel koos sorafeniibiga ei ole vaja

annuseid muuta, kui teha sorafeniibi manustamisesse 3-päevane paus (kaks päeva enne

paklitakseeli/karboplatiini manustamist ning nende manustamise päev). Sorafeniibi ja paklitakseeli

ekspositsiooni suurenemise kliiniline tähtsus, kui sorafeniibi manustamisesse ei jäeta pausi, ei ole

teada.

Kapetsitabiin

Kapetsitabiini (750-1050 mg/m2 kaks korda ööpäevas päevadel 1-14 iga 21 päeva järel) ja sorafeniibi

(200 või 400 mg kaks korda ööpäevas, pidev katkestamata manustamine) koosmanustamisel ei

esinenud olulisi muutusi sorafeniibi ekspositsioonis, kuid kapetsitabiini ekspositsioon suurenes

15...50% ning 5-FU ekspositsioon 0...52%. Kapetsitabiini ja 5-FU ekspositsiooni väikse kuni mõõduka

suurenemise kliiniline tähtsus manustamisel koos sorafeniibiga ei ole teada.

Doksorubitsiin/irinotekaan

Nexavar’iga samaaegsel manustamisel suurenes doksorubitsiini AUC 21%. Koosmanustamisel

irinotekaaniga, mille aktiivne metaboliit SN-38 metaboliseerub edasi UGT1A1 raja kaudu, suurenes

SN-38 AUC 67…120% ja irinotekaani AUC 26…42%. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada

(vt lõik 4.4).

Dotsetakseel

Dotsetakseel (75 või 100 mg/m2 manustatuna üks kord 21 päeva järel) koos sorafeniibiga (200 mg

kaks korda päevas või 400 mg kaks korda päevas manustatuna 21 päevase dotsetakseel-ravi tsükli 2.-

19. päevani, 3 päevase vaheajaga dotsetakseeli manustamiseks) põhjustab 36…80% dotsetakseeli

AUC tõusu ja 16…32% Cmax tõusu. Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos

dotsetakseeliga (vt lõik 4.4).

Kombinatsioon teiste ainetega

Neomütsiin

Sorafeniibi enterohepaatiline ümbertöötlemine häirub koosmanustamisel mitte-süsteemse

antimikroobse aine nemütsiiniga, mida kasutatakse mao-sooletrakti mikrofloora hävitamiseks. Selle

tulemusel väheneb sorafeniibi omastatavus (vt lõik 5.2 Metabolism ja eliminatsioon). Tervetel

vabatahtlikel, keda raviti neomütsiiniga 5 päeva, vähenes sorafeniibi omastatavus keskmiselt 54%.

Teiste antibiootikumide mõju ei ole uuritud, kuid see sõltub tõenäoliselt nende võimest häirida

glükuronidaasse toimega mikroorganisme.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sorafeniibi kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomuuringud on näidanud

reproduktiivsuse toksilisust sh ka väärarenguid (vt lõik 5.3). Rottidel täheldati, et sorafeniib ja selle

metaboliidid läbivad platsenta ja sorafeniib toimib lootele kahjulikult. Nexavar’i ei tohi kasutada

raseduse ajal ilma selge vajaduseta, ja ainult pärast hoolikat ema vajaduste ja loote riski kaalumist.

Rasestumisealised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas sorafeniib eritub inimese rinnapiima. Loomadel eritusid sorafeniib ja/või tema

metaboliidid piima. Kuna sorafeniib võib häirida imiku kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), ei tohi naised

sorafeniibravi ajal rinnaga toita.

Fertiilsus

Loomuuringute tulemused näitavad, et sorafeniib võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust

(vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Ei ole

andmeid, et Nexavar mõjutaks autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid müokardi infarkt/isheemia, seedetrakti perforatsioon,

ravimist põhjustatud hepatiit, hemorraagia ja hüpertensioon/hüpertensiivne kriis.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid diarröa, nahalööve, alopeetsia ja käe-jala sündroom (vastab

MedDRA terminile palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia).

Mitmetest kliinilistest uuringutest või turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1,

kasutades organsüsteemi klasse (MedDRA) ja esinemissagedust. Esinemissagedus on toodud

järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(1/10 000, <1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lisainfo mõnede kõrvaltoimete kohta

Südame paispuudulikkus

Firma poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes teatati kõrvaltoimena esinenud südame

paispuudulikkusest 1,9%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest (N= 2276). Uuringus 11213 (NRK)

teatati südame paispuudulikkusega seotud kõrvaltoimetest 1,7% sorafeniibiga ravitud ja 0,7%

platseebot saanud patsientidest. Uuringus 100554 (HTK) teatati nendest juhtudest 0,99% sorafeniibiga

ravitud ja 1,1% platseebot saanud patsientidest.

Muutused laborianalüüsides

Väga sageli teatati lipaaside ja amülaaside aktiivsuse suurenemisest. Uuringus 1 (NRK) ja uuringus 3

(HTK) esines Nexavar’i grupis CTCAE 3 ja 4 raskusastme lipaaside aktiivsuse suurenemist vastavalt

11 % ja 9 % patsientidest, võrreldes platseebogrupiga, kus seda esines vastavalt 7 % ja 9 %

patsientidest. CTCAE 3 või 4 raskusastme amülaaside aktiivsuse suurenemisest uuringutes 1 ja 3

teatati Nexavar’i grupis vastavalt 1 % ja 2 % patsientidest, võrreldes platseebogruppidega, kus seda

esines mõlemal juhul 3 % patsientidest. Uuringus 1 teatati kliinilisest pankreatiidist kahel Nexavar’iga

ravitud patsiendil 451st (CTCAE aste 4), uuringus 3 ühel Nexavar’iga ravitud patsiendil 297st

(CTCAE aste 2) ja uuringu 1 platseebogrupis 1 patsiendil 451st (CTCAE aste 2).

Hüpofosfateemia oli väga sage laboratoorne leid; seda täheldati uuringus 1 ja uuringus 3 vastavalt

45 % ja 35 % Nexavar’iga ravitud patsientidest võrreldes platseebogruppidega, kus seda esines

vastavalt 12 % ja 11 % patsientidest. CTCAE 3 raskusastme hüpofosfateemiat (1...2 mg/dl) esines

uuringus 1 13 % Nexavar’iga ravitud patsientidest ja 3 % platseebot saanutest; uuringus 3 olid

vastavad näitajad Nexavar’i grupis 11 % ja platseebogrupis 2 %. Uuringus 1 ei esinenud CTCAE 4

raskusastme hüpofosfateemiat (< 1 mg/dl) ei Nexavar’i ega platseebo grupis; uuringus 3 esines

platseebogrupis üks CTCAE 4 raskusastme hüpofosfateemia juht. Nexavar’iga seotud

hüpofosfateemia etioloogia ei ole teada.

CTCAE 3 või 4 raskusastme laboratoorsete näitajate kõrvalekallete hulka, mida esines ≥ 5 %

Nexavar’iga ravitud patsientidest, kuulusid lümfopeenia ja neutropeenia.

4.9 Üleannustamine

Nexavar’i üleannustamise spetsiaalset ravi ei ole. Sorafeniibi suurim kliiniliselt kasutatud annus on

800 mg kaks korda päevas. Selle annuse juures täheldatud kõrvaltoimed olid peamiselt diarröa ja

dermatoloogilised nähud. Üleannustamise kahtlusel tuleb Nexavar’i võtmine katkestada ja rakendada

vajadusel toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid,

ATC-kood: L01XE05

Sorafeniib on multikinaaside inhibiitor, millel on näidatud nii antiproliferatiivseid kui

antiangiogeenseid omadusi nii in vitro kui ka in vivo.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised omadused

Sorafeniib on multikinaasi inhibiitor, mis vähendab kasvaja rakkude proliferatsiooni in vitro.

Sorafeniib inhibeerib tuumori kasvu atüümilistele hiirtele siirdatud inimese erinevate kasvajaliste

kudede ksenograftides, millega kaasneb tuumori angiogeneesi vähenemine. Sorafeniib inhibeerib

märklaudade aktiivsust tuumori raku siseselt (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, ja FLT-3) ja

tuumori veresoontes (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, ja PDGFR-ß). RAF kinaasid on seriin/treoniin

kinaasid, aga c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, ja PDGFR-ß on retseptor türosiinkinaasid.

Kliiniline efektiivsus

Nexavar’i kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud hepatotsellulaarse kartsinoomi (HTK) ja

kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga (NRK) patsientidel.

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Uuring 3 (uuring 100554) oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime,

platseebokontrolliga III faasi uuring, millesse oli kaasatud 602 hepatotsellulaarse kartsinoomiga

patsienti. Patsientide demograafilised näitajad ja haiguse tunnused uuringu alguses olid Nexavar’i

grupis ja platseeborühmas võrreldavad järgmiste näitajate osas: staatus ECOG skaala järgi

(staatus 0: 54 % vs. 54 %; staatus 1: 38 % vs. 39 %; staatus 2: 8 % vs. 7 %), TNM staadium

(I staadium: < 1 % vs. < 1 %; II staadium: 10,4 % vs. 8,3 %; III staadium: 37,8 % vs. 43,6 %;

IV staadium: 50,8 % vs. 46,9 %) ja BCLC staadium (staadium B: 18,1 % vs. 16,8 %;

staadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; staadium D: < 1 % vs. 0 %).

Uuring peatati pärast seda, kui üldise elulemuse planeeritud vaheanalüüs oli ületanud eelnevalt

määratletud efektiivsuspiiri. See üldise elulemuse analüüs näitas Nexavar’i statistiliselt olulist

paremust platseebo ees üldise elulemuse osas (HR: 0,69; p = 0,00058, vt tabel 2).

Child Pugh B maksakahjustusega patsientide kohta on sellest uuringust saadaval piiratud andmed ning

uuringusse oli kaasatud vaid üks Child Pugh C patsient.

CI (confidence interval) = usaldusvahemik, HR (hazard ratio) = riskisuhe (Nexavar platseebo suhtes)

*statistiliselt oluline, kuna p-väärtus oli madalam, kui eelnevalt määratletud O’Brien Fleming

peatuspiir väärtusega 0,0077

**sõltumatu radioloogiline ülevaatus

Teine rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud III faasi

uuring (uuring 4, 11849) hindas Nexavar’i kliinilist kasu 226-l kaugelearenenud hepatotsellulaarse

kartsinoomiga patsiendil. Selles Hiinas, Koreas ja Taiwanis läbi viidud uuringus leiti soodne

Nexavar’i kasu-riski suhe (HR (üldine elulemus): 0.68, p=0.01414) ja see kinnitas uuringu 3 tulemusi.

Mõlema uuringu (3 ja 4) eelnevalt määratletud tegurite osas (staatus ECOG skaala järgi,

makroskoopilise vaskulaarse invasiooni ja/või ekstrahepaatiliste siirete olemasolu või puudumine)

soosis riskisuhe järjekindlalt Nexavar’i, mitte platseebot. Alagruppide uuriv analüüs vihjas vähem

väjendunud raviefektile patsientidel, kellel uuringu alguses olid kaugmetastaasid.

Neerurakuline kartsinoom

Nexavar’i ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi ravis uuriti kahes

kliinilises uuringus:

Uuring 1 (uuring 11213) oli 903 patsiendil läbiviidud III faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline,

randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuringusse kaasati ainult need patsiendid,

kellel oli heledarakuline neerukartsinoom ning madal või keskmine risk MSKCC järgi (Memorial

Sloan Kettering Cancer Center). Esmased tulemusnäitajad olid üldine elulemus ja progresseerumisvaba

elulemus (PVE).

Umbes pooltel patsientidest oli ECOG staatus 0 ja pooled patsientidest olid MSKCC (Memorial Sloan

Kettering Cancer Center) madalas prognostilises grupis.

PFS’i hindas pimemeetodil sõltumatu radioloog, kasutades RECIST kriteeriume. PFS analüüs hõlmas

342 juhtu 769 patsiendil. Mediaan PFS oli Nexavar’ile randomiseeritud patsientidel 167 päeva ning

platseebot saanud patsientidel 84 päeva (HR = 0.44; 95 % CI: 0.35 - 0.55; p > 0.000001). Vanus,

MSKCC prognostiline grupp, ECOG PS ja varasem ravi ei mõjutanud ravitoime suurust.

Vaheanalüüs (teine vaheanalüüs) üldise elulemuse hindamiseks viidi läbi hetkel, kui 903 patsiendist

367 olid surnud. Selle analüüsi nominaalne alfa väärtus oli 0,0094. Keskmine elulemus oli 19,3 kuud

Nexavar’ile randomiseeritud patsientidel võrreldes platseebogrupiga, kus elulemus oli 15,9 kuud

(HR = 0.77; 95 % CI: 0.63 - 0.95; p = 0.015). Selle analüüsi ajaks olid umbes 200 patsienti lülitatud

platseebolt ümber sorafeniibi gruppi.

Uuring 2 oli II faasi ravi katkestamise uuring pahaloomuliste metastaasidega patsientidel, k.a

neerurakuline vähk. Nexavar-ravi saanud stabiilse haigusega patsiendid randomiseeriti platseebole või

Nexavar-ravi jätakumisele. Progresseerumis-vaba elulemus oli Nexavar’i grupis märkimisväärselt

pikem (163 päeva) kui platseebo grupis (41 päeva) (p = 0.0001, HR = 0.29).

QT-intervalli pikenemine

Kliinilises farmakoloogilises uuringus mõõdeti 31 patsiendil enne ravi ja ravi järgselt QT/QTcintervalli.

Võrreldes platseeboraviga uuringu alguses pikenesid pärast ühte 28-päevast ravitsüklit

maksimaalse sorafeniibi kontsentratsiooni juures QTcB 4 ±19 ms ja QTcF 9 ±18 ms võrra. Ravijärgsel

EKG monitooringul ei olnud ühegi patsiendi QTcB või QTcF >500 ms (vt lõik 4.4).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta

neeru ja neeruvaagna kartsinoomi (välja arvatud nefroblastoomi, nefroblastomatoosi, heledarakulise

sarkoomi, mesoblastilise nefroomi, neeru medullaarse kartsinoomi ja rabdoidse neerukasvaja) ning

maksa ja intrahepaatiliste sapiteede kartsinoomi (välja arvatud hepatoblastoomi) korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Pärast Nexavar tablettide manustamist on keskmine suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse

lahusega 38 ... 49 %. Absoluutset biosaadavust ei ole teada. Pärast suukaudset manustamist saavutab

sorafeniib maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu 3 tunni pärast. Kui manustada koos kõrge

rasvasisaldusega toiduga on sorafeniibi imendumine vähenenud 30 % võrreldes tühja kõhu tingimustes

manustamisega.

Keskmine Cmax ja AUC suurenesid vähem kui proportsionaalselt annustes üle 400 mg kaks korda

päevas. Sorafeniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro on 99,5 %.

Nexavar’i korduvmanustamise tulemusel 7 päeva jooksul tekib võrreldes üksikannuse manustamisega

2,5...7-kordne kumuleerumine. Sorafeniibi tasakaalukontsentratsioon saabub 7 päevaga; keskmise

maksimaalse ja minimaalse püsikontsentratsiooni suhe on vähem kui 2.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Sorafeniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 25 ... 48 tundi. Sorafeniib metaboliseerub

peamiselt maksas, läbides oksüdatiivse metabolismi, mida vahendab CYP3A4, samuti

glükuronidatsiooni teel, mida vahendab UGT1A9. Sorafeniibi konjugaadid võivad mao-sooletraktis

bakteriaalse glükuronidaasi toimel laguneda, võimaldades konjugeerimata ravimi reabsorbtsiooni.

Neomütsiini koosmanustamisel see protsess häirub, mistõttu sorafeniibi biosaadavus väheneb

keskmiselt 54%.

Püsikontsentratsiooni tingimustes moodustab sorafeniib umbes 70 ... 85 % tsirkuleerivast ainest.

Sorafeniibil on identifitseeritud kaheksa metaboliiti, millest viis on sedastatud plasmas. Peamisel

plasmas tsirkuleerival sorafeniibi metaboliidil (püridiin N-oksiid) on in vitro sarnane tugevus

sorafeniibiga. Püsikontsentratsiooni tingimustes moodustab see metaboliit umbes 9 - 16 %

tsirkuleerivast ainest.

Suukaudselt lahusena 100 mg annuse manustamise järgselt, eritus 96 % annusest 14 päeva jooksul;

77 % eritus roojaga ja 19 % annusest glükuronideeritud metaboliitidena. Muutumatul kujul sorafeniibi

(moodustas annusest 51 %) sedastati roojast, kuid mitte uriinist, mis viitab sellele, et muutumatul kujul

aine sapiga eritumine võib mõjutada sorafeniibi eliminatsiooni.

Farmakokineetika populatsiooni erirühmadel

Demograafiliste andmete analüüsi põhjal ei ole seost farmakokineetika ning vanuse (kuni 65 aastat),

soo või kehakaalu vahel.

Lapsed

Sorafeniibi farmakokineetilisi uuringuid lastel ei ole läbi viidud.

Rass

Valgenahaliste ja asiaatide vahel kliiniliselt asjakohaseid erinevusi farmakokineetikas ei ole.

Neerukahjustus

Neljas I faasi kliinilises uuringus oli püsikontsentratsiooni tingimustes sorafeniibi omastatavus sarnane

nii kerge või mõõduka neerukahjustusega kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kliinilises

farmakoloogilises uuringus (sorafeniibi üksikannus 400 mg) ei täheldatud ei normaalse

neerufunktsiooniga ega kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel suhet sorafeniibi

omastatavuse ja neerufunktsiooni vahel. Dialüüsi vajavate patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Child-Pugh A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega hepatotsellulaarse kartsinoomiga

(HCC) patsientidel olid omastatavuse näitajad võrreldavad ning jäid samadesse piiridesse kui ilma

maksakahjustuseta patsientidel. Sorafeniibi farmakokineetika (PK) Child-Pugh A või B-ga ilma HCCta

patsientidel oli sarnane PK-ga tervetel vabatahtlikel. Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel on

Child-Pugh C (tõsine) maksakahjustus. Sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu ning omastatavus

võib sellel patsiendirühmal suureneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sorafeniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel.

Korduvannuse toksilisuse uuringutes ilmnesid muutused (degeneratsioonid ja regeneratsioonid)

erinevates organites ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui oodatavad kliinilised

ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel).

Pärast korduvaid annuseid noortele ja kasvavatele koertele, täheldati toimeid luudele ja hammastele

ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Muutused sisaldasid reieluu

kasvuplaadi ebaregulaarset paksenemist, luuüdi hüpotsellulaarsust lisaks muutunud kasvuplaadile ning

hammaste sisalduse muutusi. Sarnaseid toimeid täiskasvanud koertel ei ilmnenud.

Genotoksilisuse uuringud viidi läbi standardprogrammina; metaboolse aktivatsiooni juuresolekul

sagenesid klastogeensuse uuringutes in vitro imetaja rakuliinides (Hiina hamstri ovariaalrakud)

kromosoomide struktuurimuutused. Ames’i testis või in vivo hiire mikronukleuste testis ei osutunud

sorafeniib genotoksiliseks. Üks vaheprodukt tootmisprotsessis, mis on ka lõplikus toimeaines olemas

(< 0,15 %), osutus mutageenseks in vitro bakteriraku testis (Ames’i test). Lisaks oli genotoksilisuse

testide paketis testitud sorafeniibi partiis PAPE sisaldus 0,34 %.

Kartsinogeensuse uuringuid soranefiibiga läbi viidud ei ole.

Sorafeniibi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole loomadel spetsiifilisi uuringuid läbiviidud. Siiski

võib oodata kõrvaltoimeid fertiilsusele nii meestel kui naistel, sest korduvannuse uuringutes loomadel

ilmnesid isas- ja emasloomadel muutused reproduktiivorganites ekspositsioonide juures, mis olid

väiksemad kui oodatavad kliinilised ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel). Tüüpilised muutused

rottidel olid munandite, munandimanuste, prostata ja seemnepõite degeneratsioon ja retardatsioon.

Emastel rottidel ilmnes corpora lutea tsentraalne nekroos ja follikulaarse arengu pidurdumine

munasarjades. Koertel ilmnes munandites tubulaarne degeneratsioon ja oligospermia.

Sorafeniib on embrüotoksiline ja teratogeenne rottidel ja küülikutel ekspositsioonide juures, mis on

väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Ilmnenud toimeteks olid emaslooma ja loote kaalu

vähenemine, loote resorptsiooni ja väliste ning vistseraalsete malformatsioonide suurem

esinemissagedus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

kroskarmelloosnaatrium

mikrokristalne tselluloos

hüpromelloos

naatriumlaurüülsulfaat

magneesiumstearaat

Tableti kate:

hüpromelloos

makrogool (3350)

titaandioksiid (E 171)

punane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

112 (4 x 28) õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvas (PP/alumiinium) blisterpakendis.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/342/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 19. juuli 2006

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21. juuli 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel