Naglazyme

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Naglazyme 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 1 mg galsulfaasi. Üks 5 ml viaal sisaldab 5 mg galsulfaasi.

Galsulfaas on inimese N-atsetüülgalaktosamiini 4-sulfataasi rekombinantne vorm, mis on valmistatud hiina hamstri munasarja rakukultuuri DNA rekombinatsioonil.

Abiained

Iga 5 ml viaal sisaldab 0,8 mmol (18,4 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev kuni kergelt opaliseeriv ja värvitu kuni helekollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naglazyme on näidustatud VI tüübi mukopolüsahharidoosi kinnitatud diagnoosiga patsientide pikaajaliseks ensüümasendusraviks (MPS VI; N-atsetüülgalaktosamiini 4-sulfataasi puudus; Maroteaux’-Lamy sündroom) (vt lõik 5.1).

Võtmetähtsusega on ravida lapsi vanuses kuni 5 aastat, kes põevad haiguse rasket vormi, seda vaatamata sellele, et pöördelise tähtsusega III faasi uuringusse lapsi vanuses kuni 5 aastat ei kaasatud. Kuni 1 aasta vanuste patsientide kohta on vähe andmeid (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Nagu kõikide pärilike lüsosomaalsete haiguste puhul, on eelkõige raskete vormide puhul esmatähtis alustada ravi võimalikult vara, enne haiguse pöördumatute kliiniliselt avaldunud nähtude ilmnemist.

Naglazyme-ravi peab toimuma MPS VI või teiste pärilike ainevahetushaiguste ravi kogemusega arsti järelvalve all. Naglazyme’i tuleb manustada sobivates kliinilistes tingimustes, kus on olemas elustamisvahendid erakorraliseks juhuks kasutuseks.

Annustamine

Soovitatav annusevahemik on 1 mg galsulfaasi kg kehakaalu kohta, mida manustatakse üks kord nädalas intravenoosse neljatunnise infusiooni teel.

Erirühmad

Eakad

Naglazyme ohutus ja efektiivsus patsientidel vanuses üle 65 aasta ei ole kindlaks määratud ning neile patsientidele ei ole võimalik soovitada alternatiivset annustamisskeemi.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus

Naglazyme ohutust ja efektiivsust neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõik 5.2) ning neile patsientidele ei ole võimalik soovitada alternatiivset annustamisskeemi.

Lapsed

Puuduvad tõendid erikaalutluste arvessevõtmiseks Naglazyme manustamisel lastele. Praegu kättesaadavaid andmeid on kirjeldatud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Infusiooni algkiirus tuleb sobitada nii, et ligikaudu 2,5% kogu lahusest manustatakse esimese tunni jooksul ning kogu ülejäänud lahus (ligikaudu 97,5%) edasise kolme tunniga.

Patsientide puhul, kes on tundlikud vedelikumahu ülekoormuse suhtes ja on kehakaaluga alla 20 kg, tuleb kaaluda 100 ml infusioonikottide kasutamist; sel juhul tuleb infusiooni aeglustada (ml/min), et üldkestus ei oleks vähem kui 4 tundi.

Premedikatsiooni kohta vt teavet lõigust 4.4 ja lisajuhiseid lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hingamisteede kahjustuse ravi

Ettevaatus on vajalik, kui ravitakse hingamisteede kahjustusega patsiente. Neil juhtudel tuleb ravi antihistamiinide ja teiste sedatiivsete ravimitega piirata või patsiente hoolikalt jälgida. Kui kliiniline seisund nõuab, tuleks kaaluda positiivse rõhuga mehhaanilise ventilatsiooni rakendamist une ajal ja trahheostoomia rajamist.

Kui patsiendil on äge palavikuga või hingamisteede haigus, võib osutuda vajalikuks Naglazyme’i infusioonid edasi lükata.

Naglazyme’i ohutust alla 5-aastastele lastele ja üle 65-aastastele patsientidele ei ole kinnitatud.

Infusiooniga seotud reaktsioonide ravi

Naglazyme’iga ravitud patsientidel on tekkinud infusiooniga seotud reaktsioonid, mida defineeritakse infusiooni ajal või samal päeval tekkinud kõrvaltoimena (vt lõik 4.8).

Naglazyme’i kliinilistest uuringutest kogutud andmetele tuginedes peaks enamusel patsientidel tekkima ravi algusest 4–8nädala vältel galsulfaasivastased IgG antikehad. Naglazyme’i kliinilistes uuringutes lahenesid infusiooniga seotud reaktsioonid üldjuhul siis, kui infusioon katkestati või seda aeglustati. Samuti kui patsient sai (eel-) ravi antihistamiinide ja/või palavikuvastaste ravimitega (paratsetamool). Seega oli võimalik ravi jätkata.

Et kogemus ravi taasalustamises pärast pikaajalist pausi on vähene, tuleb olla ettevaatlik, sest teoreetiliselt võib ülitundlikkusreaktsioonide risk olla suurenenud.

Naglazyme’i puhul on soovitatav, et patsient saaks eelravimeid (antihistamiinid koos palavikualandajatega või ilma) ligikaudu 30-60 minutit enne infusiooni algust. See vähendab võimalust infusiooniga seotud reaktsioonide tekkeks.

Kergete kuni keskmise raskusega infusiooniga seotud reaktsioonide korral tuleks kaaluda ravi antihistamiinide ja paratsetamooliga ja/või reaktsiooniaegse infusiooni manustamise kiiruse aeglustamist kaks korda.

Ühekordse raske infusiooniga seotud reaktsiooni ilmnemisel tuleb manustamine katkestada kuni sümptomid lahenevad ja kaaluda ravi antihistamiinide ja paratsetamooliga. Infusiooni võib taasalustada, vähendades manustamiskiirust 50% - 25%-le reaktsiooniaegsest kiirusest.

Kui keskmise raskusega infusiooniga seotud reaktsioonid korduvad või tekivad pärast ühekordset rasket infusiooniga seotud reaktsiooni, tuleks kaaluda premedikatsiooni (antihistamiinide ja paratsetamooli ja/või kortikoididega) ning vähendada manustamiskiirust 50% - 25%-le reaktsioonaegsest kiirusest.

Sarnaselt teistele intravenoossetele valgulistele ravimpreparaatidele võivad tekkida allergia-tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid. Neil juhtudel tuleb Naglazyme viivitamatult ära jätta ja alustada asjakohast ravi. Järgida kehtivat erakorralise ravi standardit.

Ravim sisaldab 0,8 mmol (18,4 mg) naatriumi viaali kohta ning seda manustatakse naatriumkloriidi 9 mg/ml süstelahuses (vt lõik 6.6). Seda tuleb patsientidel arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedi puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Naglazyme’i kohta puuduvad rasedusaegse kasutuse kliinilised andmed. Loomkatsetes ei ilmne otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüo/loote arengule (vt 5.3). Naglazyme’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Rasedus

Pole teada, kas galsulfaas imendub inimese rinnapiima. Seetõttu tuleb Naglazyme-ravi ajaks rinnaga toitmine katkestada.

Imetamine

Reproduktsiooniuuringuid on tehtud rottide ja küülikutega annustes kuni 3 mg/kg päevas ning need ei näidanud viljakuse ega embrüo või loote kahjustusi Naglazyme toimel.

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid tekkis kõigil 39-l kuni 6 kuud III faasi uuringus osalenud patsiendil, olenemata sellest, kas nad said ravi Naglazyme’iga või platseebot.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa tabelis 1. Neid kõrvaltoimeid esines Naglazyme’i rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Kõrvaltoimete klassifikatsioonis on järgitud MedDRA esinemissageduse konventsiooni. Väga sagedased kõrvaltoimed tekivad sagedusega ≥ 1/10. Sagedased kõrvaltoimed tekivad sagedusega ≥ 1/100 kuni < 1/10. Uuringus registreeriti üks uneapnoe juht.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infusioonireaktsioone, mida määratleti Naglazyme’i infusioonide ajal tekkinud kõrvaltoimetena, täheldati kõikides kliinilistes uuringutes kokku 30-l (56%) 54-st Naglazyme'i saanud patsiendist. Reaktsioonid tekkisid uuringuravimiga ravimisel kõige varem 5. nädalal, aga samuti 55. nädalal. Reaktsioone tekkis mitmete infusioonide ajal, kuid mitte alati järjestikustel nädalatel. Kõige sagedasemad infusioonireaktsiooni sümptomid olid muuhulgas palavik, külmavärinad/lihasjäikus ja nõgestõbi, samuti hüpotensioon, iiveldus, oksendamine, düspnoe, bronhospasm, retrosternaalne valu, kõhuvalu, peavalu, haiglane enesetunne, hingamispuudulikkus, angioneurootiline ödeem ja liigesevalu.

Neljal kuni 1 aasta vanusel patsiendil ei olnud suurema annuse (2 mg/kg nädalas) üldine ohutusprofiil kliiniliselt oluliselt erinev soovitatavast annusest 1 mg/kg nädalas ning vastas Naglazyme ohutusprofiilile vanematel lastel.

Immunogeensus

Eri uuringutes tekkisid IgG antikehad galsulfaasi vastu 54-st Naglazyme’i saanud patsiendist 53-l (98%).

48 patsiendil tehti kolme kliinilise uuringu andmete alusel põhjalik antikehade analüüs.

Kuigi antikehade kõrgemate üldtiitritega uuringus osalejate seas oli rohkem neid, kellel tekkis korduvaid infusioonireaktsioone, ei olnud nende esinemissagedust ega raskusastet võimalik galsulfaasi vastaste antikehade tiitrite põhjal prognoosida. Antikehade tekkimine ei tähendanud ka efektiivsuse vähenemist, kuigi vastupidavuse parameetrites või uriini glükoosaminoglükaanide tasemes avalduva

vähese ravivastusega uuringus osalejatel kaldusid olema galsulfaasi vastaste antikehade maksimaalsed tiitrid suuremad kui hea ravivastuse korral.

4.9 Üleannustamine

Osadele patsientidele on manustatud kogu Naglazyme’i annus ligikaudu kaks korda soovitatust kiiremini, mille juures kõrvaltoimeid ei ilmnenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid, ATC-kood: A16AB08.

Mukopolüsahhariidide ladestumishaigused on põhjustatud spetsiifiliste lüsosomaalsete ensüümide puudusest organismis. Need ensüümid on vajalikud glükoosaminoglükaanide (GAG) katabolismis. MPS VI on heterogeenne ja multisüsteemne haigus, mida iseloomustab N-atsetüülgalaktosamiini 4-sulfataasi puudus. Tegemist on lüsosomaalse hüdrolaasiga, mis katalüüsib glükoosaminoglükaani sulfaatosa (dermataansulfaadi) hüdrolüüsi. N-atsetüülgalaktosamiini 4-sulfataasi aktiivsuse langus või puudus põhjustab dermataansulfaadi kuhjumist eri rakutüüpidesse ja kudedesse.

Ensüümasendusravi põhimõte on taastada piisav ensümaatiline aktiivsus, mis tagaks kuhjunud substraadi hüdrolüüsi ja hoiaks ära edasise kuhjumise.

Puhastatud galsulfaas on ligikaudu 56 kD molekulkaaluga glükoproteiin, inimese N-atsetüülgalaktosamiini 4-sulfataasi rekombinantne vorm. Eraldatud N-otsaga galsulfaas koosneb 495 aminohappest. Molekul sisaldab 6 N-seotud oligosahhariidi modifikatsioonikohti. Pärast intravenoosset infusiooni imendub galsulfaas vereringlusest kiiresti ja jõuab raku lüsosoomidesse kõige tõenäolisemalt mannoos-6-fosfataasi retseptorite kaudu.

Naglazyme’iga tehtud kolm kliinilist uuringut olid suunatud MPS VI süsteemsete toimete hindamisele. Siia alla kuuluvad vastupidavus, liigeste liikuvus, liigesevalu ja -jäikus, ülemiste hingamisteede obstruktsioon, käteosavus ja nägemisteravus.

Naglazyme’i ohutust ja tõhusust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi uuringus, kuhu kaasati 39 MPS VI patsienti vanuses 5 kuni 29 eluaastat. Enamus patsientidest oli lühikest kasvu, vähenenud vastupidavusega ja lihas-luukonna sümptomitega. Uuringusse kaasati patsiendid, kes uuringu alustamisel suutsid 12-minutilise käimistesti kuue minuti jooksul käia enam kui 5, kuid vähem kui 250 meetrit või 12 minutiga vähem kui 400 m.

Patsiendid said 24 nädala vältel igal nädalal kas 1 mg/kg galsulfaasi või platseebot. Primaarne tulemusnäitaja oli 24. nädalal hinnatud 12 minuti vältel läbitud meetrite arv, mida võrreldi algnäitajaga. Sekundaarne tulemusnäitaja oli kolme minuti jooksul astutud trepiastmete arv ja uriini eritunud glükoosaminoglükaani hulk. 24. nädalal võrreldi ravi saanud patsiente platseebot saanutega. Kolmkümmend kaheksa patsienti kaasati seejärel avatud jätku-uuringusse, kus manustati igal nädalal 1 mg/kg galsulfaasi.

24-nädalase ravi järel pikenes Naglazyme’iga ravitud patsientidel 12 minutiga läbitud maa pikkus 92 ± 40 m võrreldes platseeboga ravitutega (p = 0,025). Ravitud patsientidel paranes läbitud trepiastmete arv 5,7 astme võrra võrreldes platseebot saanutega. Platseebot saanutega võrreldes vähenes ravitud patsientidel ka keskmine uriini eritunud glükoosaminoglükaani kogus 238 ± 17,8 μg/mg, mida hinnati 24-nädalase ravi järel. GAG jõudsid Naglazyme’i saanute grupis normivahemikku.

Täiendavas 4. faasi randomiseeritud kahe annusetasemega uuringus raviti nelja kuni 1 aasta vanust MPS VI patsienti annusega 1 või 2 mg/kg nädalas 53 kuni 153 nädalat.

Selle uuringu põhjal, mida küll piiras värvatud patsientide väga väike arv, võib teha järgmised järeldused:

Ravi Naglazyme’ga parandas näo düsmorfiat või ei halvendanud seda. See ei ennetanud luustiku düsplaasia progresseerumist ega songade tekkimist ega ennetanud sarvkesta hägustumist. Kasvukiirus jäi selle piiratud järelkontrolli perioodi jooksul normaalseks. Kuulmise paranemist vähemalt ühes kõrvas täheldati kõigil neljal uuringus osalejal. Glükoosaminoglükaanide tasemed uriinis vähenesid rohkem kui 70%, mis vastab vanemate patsientidega saadud tulemustele.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Galsulfaasi farmakokineetikat hinnati 13 MPS VI-ga patsiendil, kes said 1 mg/kg galsulfaasi neljatunnise infusioonina. Keskmiselt 24-nädalase ravi järel (± standardhälve [SD]) oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 2,357 (± 1,560) ng/ml ja keskmine (± SD) plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-t) 5,860 (± 4,184) h × ng/ml. Keskmine (± SD) jaotusruumala (Vz) oli 316 (± 752) ml/kg ja keskmine (± SD) plasmakliirens (CL) oli 7,9 (± 14,7) ml/min/kg. Keskmine (± SD) eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) oli 24. nädalal 22,8 (± 10,7) minutit.

Esimese faasi patsientidel püsisid farmakokineetilised näitajad pikka aega muutumatutena (vähemalt 194 nädalat).

Galsulfaas on valk, mille metaboolne degradatsioon toimub arvatavalt peptiidse hüdrolüüsi teel. Sellest tulenevalt ei ole maksafunktsioonihäire korral oodata galsulfaasi farmakokineetika mõjutamist kliiniliselt olulisel määral. Galsulfaasi eritumist neerude kaudu peetakse vähemoluliseks (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse annuse toksilisuse, kroonilise toksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised tavauuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele ega rottidel ja küülikutel tehtud uuringutes üldistele reproduktsiooninäitajatele või loote-embrüo arengule. Peri- ja postnataalset toksilisust ei ole uuritud. Genotoksilisust ja kartsinogeensust pole oodata.

Kroonilise toksilisuse uuringutes ahvidega kasutatud kliiniliselt oluliste annuste puhul ilmnenud maksatoksilisuse nähtude (sapijuha hüperplaasia / periportaalne põletik) põhjus ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat Kahealuseline naatriumfosfaatheptahüdraat Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kinnised viaalid: 3 aastat.

Lahjendatud lahused

Keemiliste ja füüsikaliste omaduste püsivus on toatemperatuuril (23 °C – 27 °C) tõestatud 4 päeva.

Mirobioloogilise ohutuse tagamiseks tuleb Naglazyme manustada koheselt. Vastasel korral vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2 °C – 8 °C ületada 24 tundi ja sellejärgselt manustamise ajal toatemperatuuril (23 °C – 27 °C) kuni 24 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C – 8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Korgiga (silikoonitud klorobutüülkumm) viaal (I tüüpi klaas) ja flip-off-korgiga (polüpropüleenist) kate (alumiiniumist).

Pakendi suurused: 1 ja 6 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga Naglazyme’i viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks. Infusioonilahuse kontsentraat tuleb lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega, järgides aseptika nõudeid. Soovitatav on Naglazyme’i lahust patsientidele manustades kasutada 0,2 μm süsteemisisese filtriga infusioonikomplekti.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Naglazyme infusiooni ettevalmistus (järgida aseptika nõudeid)

Ravitava patsiendi kehakaalu arvestades tuleb kindlaks teha lahjendatavate viaalide arv ja võtta need külmkapist välja ligikaudu 20 minutit enne, et lasta neil toatemperatuurini soojeneda.

Enne lahjendamist tuleb kõiki viaale kontrollida võõrosakeste ja värvimuutuse suhtes. Selge kuni kergelt opaliseeruv ja värvitu kuni helekollane lahus ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi.

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse 250 ml kotist tuleb eemaldada lisatava Naglazyme’i mahu võrra lahust ja see ära visata. Kui on vedeliku ülekoormuse oht või patsient kaalub alla 20 kg, tuleb kaaluda 100 ml infusioonikoti kasutust; sel juhul tuleb infusioonikiirust (ml/min) vähendada nii, et manustamisaeg ei oleks alla 4 tunni. Kui kasutatakse 100 ml infusioonikotti, võib vajaliku koguse Naglazyme’i lisada otse kotti.

Naglazyme’i vajalik kogus tuleb aeglaselt lisada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusesse.

Enne infusiooni tuleb lahust õrnalt segada.

Enne kasutust tuleb lahust silmaga kontrollida võõrosakeste suhtes. Kasutada tohib ainult läbipaistvaid ja värvituid lahuseid, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BioMarin Europe Limited 164 Shaftesbury Avenue

London, WC2H 8HL

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/05/324/001

EU/1/05/324/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24 jaanuar 2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel