NeoRecormon

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NeoRecormon, Multidose 50 000 RÜ, süstelahuse lüofilisaat ja lahusti (5000 RÜ/ml)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 000 RÜ (vastavalt 415 μg) epoetiin beetat* (rekombinantne inimese

erütropoetiin).

Üks ampull sisaldab 10 ml lahustit (süstevesi koos säilitusainete bensüülalkoholi ja

bensalkooniumkloriidiga).

Üks ml valmislahust sisaldab 5000 RÜ epoetiin beetat.

* toodetud hiina hamstri munasarjarakkudes (CHO) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiained:

Fenüülalaniin (kuni 5,0 mg/viaalis)

Naatrium (alla 1 mmol annuse kohta)

Bensüülalkohol (kuni 40 mg mitmeannuselise lahusti ampulli kohta)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse lüofilisaat ja lahusti.

Valge lüofilisaat ja selge, värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

- Kroonilisest neerupuudulikkusest (KNP) tingitud sümptomaatilise aneemia ravi täiskasvanutel

ja lastel.

- Sümptomaatilise aneemia ravi mittemüeloidsete kasvajatega täiskasvanud patsientidel, kes

saavad kemoteraapiat.

- Autoloogse punavere hulga suurendamine mõõduka aneemiaga patsientidel enne

operatsioonieelset autoloogse vere kogumist (predonatsiooni).

Sel näidustusel kasutamisel tuleb arvestada suurenenud trombemboolia ohuga. NeoRecormon´i

võib manustada üksnes mõõduka aneemia (hemoglobiinisisaldus

10...13 g/dl [6,21...8,07 mmol/l] ning ei esine rauadefitsiiti) korral, kui verd ei ole võimalik

konserveerida või on raskendatud küllaldase hulga autoloogse vere kogumine vereülekandeks

plaanilise ulatusliku operatsiooni ajal (vere vajadusega naistele vähemalt 4 ühikut, meestele

vähemalt 5 ühikut).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

NeoRecormon-ravi peaks alustama ülalpool nimetatud näidustuste ravikogemusega arst. Kuna

üksikjuhtudel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, siis on soovitav, et preparaadi esmakordne

manustamine toimuks arsti järelvalve all.

Käesolevat mitmeannuselist preparaati võib kasutada erinevatel patsientidel. Infektsiooni ülekandmise

riski vältimiseks tuleb alati järgida aseptika nõudeid ning iga manustamise korral kasutada

ühekordseid steriilseid süstlaid ja nõelu. Kontrollida, et samaaegselt kasutataks ainult ühte

NeoRecormon´i mitmeannuselist viaali (st. valmislahust).

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat on värvitu, selge või kergelt piimjas lahus.

Ravimpreparaadi manustamisele eelneva lahustamise juhised vt lõik 6.6.

Sümptomaatilise aneemia ravi kroonilise neerupuudulikkusega täiskasvanutel ja lastel:

Aneemia sümptomid võivad olla erinevad vanusest, soost ja haiguse üldisest mõjust lähtuvalt; vajalik

on arsti hinnang iga patsiendi haiguse kliinilisele kulule ja seisundile. NeoRecormon’i manustatakse

subkutaanselt või intravenoosselt, et suurendada hemoglobiinisisaldust väärtuseni mitte üle 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Hemodialüüsi mitte saavatel patsientidel on eelistatav subkutaanne manustamine, et

vältida perifeersete veenide punkteerimist. Veeni süstitakse lahus ligikaudu 2 min jooksul.

Hemodialüüsitavale patsiendile võib ravimit dialüüsi lõpus süstida arteriovenoossesse fistulisse.

Individuaalse varieeruvuse tõttu võidakse patsiendil mõnikord täheldada soovitud

hemoglobiinisisaldusest suuremaid ja väiksemaid individuaalseid hemoglobiiniväärtusi.

Hemoglobiinisisalduse varieeruvuse korral tuleb annust kohandada, et saavutada hemoglobiini

sihtväärtus vahemikus 10 g/dl (6,2 mmol/l) kuni 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vältida tuleb

hemoglobiinisisaldust püsivalt üle 12 g/dl (7,5 mmol/l); allpool on toodud annuse kohandamise

juhised puhuks, kui täheldatakse hemoglobiiniväärtusi üle 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Vältida tuleb hemoglobiinisisalduse suurenemist üle 2 g/dl (1,25 mmol/l) nelja nädala jooksul. Kui see

peaks juhtuma, tuleb annust vastavalt kohandada. Kui hemoglobiinisisalduse suurenemise kiirus on

üle 2 g/dl (1,25 mmol/l) ühe kuu jooksul või kui hemoglobiinisisaldus suureneb ja läheneb väärtusele

12 g/dl (7,45 mmol/l), tuleb annust umbes 25% võrra vähendada. Kui hemoglobiinisisalduse

suurenemine jätkub, tuleb ravi katkestada, kuni hemoglobiinitase hakkab langema. Siis tohib ravi

uuesti alustada annuses, mis on umbes 25% väiksem eelnevalt manustatud annusest.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, et tagada NeoRecormon’i väikseima heakskiidetud annuse

kasutamine, mis kindlustab piisava kontrolli aneemianähtude üle.

Hüpertensiooni ning südameveresoonkonna, tserebrovaskulaarsete või perifeersete veresoonte

haiguste korral tuleb arvestada kliinilist pilti ning iganädalane Hb tõus ja eesmärgiks olev Hb väärtus

tuleb määrata individuaalselt.

NeoRecormon´i ravi jaotatakse kahte faasi:

1. Korrektsioonifaas

- Subkutaanne manustamine:

- Algannus on 20 RÜ/kg 3 korda nädalas. Juhul, kui Hb tõus ei ole küllaldane (alla 0,25 g/dl

nädalas), võib annust suurendada 3x20 RÜ/kg võrra nädalas 4-nädalase intervalliga.

- Nädala annuse võib jagada ka iga päev manustatavateks annusteks.

- Intravenoosne manustamine:

Algannus on 40 RÜ/kg 3 korda nädalas. Annust võib 4 nädala pärast suurendada kuni 80 RÜ/kg

3 korda nädalas. Kui on vajalik annuse edasine suurendamine, tuleb seda teha kuuajaliste

intervallidega 20 RÜ/kg kaupa 3 korda nädalas.

Mõlema manustamisviisi korral on maksimaalne lubatud annus nädalas 720 RÜ/kg.

2. Säilitusfaas

Hb säilitamiseks 10...12 g/dl piires vähendatakse annust esialgu poole võrra. Edasi reguleeritakse

annust 1...2-nädalaste intervallidega individuaalse säilitusannuse leidmiseni.

Naha alla manustamisel manustatakse NeoRecormon´i nädala annus kas ühekordse süstena või eraldi

annusteks jaotatuna 3 kuni 7 korda nädalas. Stabiilsetele patsientidele võib NeoRecormon´i hakata

manustama ka üks kord iga kahe nädala järel. Sellisel juhul võib olla vajalik annuse tõstmine.

Kliinilised uuringud lastel on näidanud, et mida noorem on laps, seda suuremat NeoRecormoni annust

tavaliselt vajatakse. Järgida siiski soovitatud annustamisskeemi, kuna individuaalset reaktsiooni ei saa

ette prognoosida.

NeoRecormon-ravi on tavaliselt pikaajaline. Vajadusel võib ravi igal ajal katkestada. Üks kord nädalas

raviskeemi kohta saadud andmed on pärit uuringutest, mille puhul on patsiendi ravi kestnud

24 nädalat.

Sümptomaatilise kemoteraapiast tingitud aneemia ravi vähktõvega patsientidel:

NeoRecormon’i manustatakse aneemiaga patsientidele (nt hemoglobiinisisaldus ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)

subkutaansel teel. Aneemia sümptomid võivad olla erinevad vanusest, soost ja haiguse üldisest mõjust

lähtuvalt; vajalik on arsti hinnang iga patsiendi haiguse kliinilisele kulule ja seisundile.

Nädala annuse võib manustada ühe süstena nädalas või jaotatuna 3...7 korrale nädalas.

Soovitatav algannus on 30 000 RÜ nädalas (vastab ligikaudu 450 RÜ/kg kehakaalu kohta nädalas, mis

põhineb keskmise kehakaaluga patsiendil).

Individuaalse varieeruvuse tõttu võidakse patsiendil mõnikord täheldada soovitud

hemoglobiinisisaldusest suuremaid ja väiksemaid individuaalseid hemoglobiiniväärtusi.

Hemoglobiinisisalduse varieeruvuse korral tuleb annust kohandada, et saavutada hemoglobiini

sihtväärtus vahemikus 10 g/dl (6,2 mmol/l) kuni 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vältida tuleb

hemoglobiinisisaldust püsivalt üle 12 g/dl (7,5 mmol/l); allpool on toodud annuse kohandamise

juhised puhuks, kui täheldatakse hemoglobiiniväärtusi üle 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kui pärast 4 nädalat kestnud ravi on hemoglobiinisisaldus suurenenud vähemalt 1 g/dl (0,62 mmol/l)

võrra, tuleb jätkata sama annuse kasutamist. Kui hemoglobiinisisaldus ei ole suurenenud vähemalt

1 g/dl (0,62 mmol/l) võrra, tuleb kaaluda nädala annuse kahekordistamist. Kui pärast 8 nädalat kestnud

ravi pole hemoglobiinisisaldus suurenenud vähemalt 1 g/dl (0,62 mmol/l) võrra, on ravivastus

ebatõenäoline ning ravi tuleks lõpetada.

Ravi peaks jätkama kuni 4 nädalat pärast kemoteraapia lõpetamist.

Maksimaalne annus ei tohi ületada 60 000 RÜ nädalas.

Kui patsiendi ravieesmärk on saavutatud, võib annust vähendada 25…50%, et hemoglobiinisisaldus

püsiks saavutatud tasemel. Kaaluda tuleb sobivat annuse tiitrimist.

Kui hemoglobiinisisaldus ületab 12 g/dl (7,5 mmol/l), tuleb annust vähendada umbes 25...50%. Kui

hemoglobiinisisaldus ületab 13 g/dl (8,1 mmol/l), tuleb NeoRecormon-ravi ajutiselt katkestada. Kui

hemoglobiinisisaldus väheneb väärtuseni 12 g/dl (7,5 mmol/l) või alla selle, tuleb ravi taasalustada

eelnevast annusest umbes 25% väiksema annusega.

Kui hemoglobiinisisalduse tõus on nelja nädala jooksul suurem kui 2 g/dl (1,3 mmol/l), tuleb annust

vähendada 25…50%.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, et tagada NeoRecormon’i väikseima heakskiidetud annuse

kasutamine, mis kindlustab piisava kontrolli aneemianähtude üle.

NeoRecormon-ravi autoloogse punavere hulga suurendamiseks:

Lahus manustatakse veeni 2 minuti jooksul või naha alla.

NeoRecormon´i manustatakse 2 korda nädalas 4 nädala jooksul. Kui patsiendi Hkt võimaldab

preoperatiivset autoloogse vere kogumist (Hkt ≥ 33%), manustatakse ravimit verevõtmise lõpus.

Ravi vältel ei tohi Hkt ületada 48% piiri.

Annused määrab operatsioonimeeskond iga patsiendi puhul individuaalselt, arvestades vajaliku

autoloogse vere hulka ja endogeense punavere reservi.

1. Vajalik autoloogse vere hulk sõltub eeldatavatest verekaotusest, vere säilitamise protseduuride

kasutamisest ja patsiendi seisundist. Selle hulk peaks olema küllaldane, et hoida ära homoloogse

vere ülekannete vajadus. Vajalik autoloogse vere hulk on toodud ühikutes, kusjuures üks ühik

nomogrammil vastab 180 ml punaverele.

2. Vere kogumine sõltub peamiselt patsiendi veremahust ja hematokriti algväärtusest. Need

muutujad määravad endogeense punavere reservi, mida saab arvutada järgneva valemi põhjal.

Endogeense punavere reserv = veremaht [ml] x (Hkt - 33) : 100

Naised: veremaht [ml] = 41 [ml/kg] x kehakaal [kg] + 1200 [ml]

Mehed: veremaht [ml] = 44 [ml/kg] x kehakaal [kg] + 1600 [ml]

(kehakaal ≥ 45 kg)

NeoRecormon´i ravi näidustuste ja määratud üksikannuse hindamisel tuleb arvestada vajaliku

autoloogse vere kogust ja endogeense punavere reservi vastavalt alljärgnevatele graafikutele.

Naispatsiendid Meespatsiendid

Vajalik autoloogse vere kogus Vajalik autoloogse vere kogus

[ühikud] [ühikud]

i.v.: 800 TÜ/kg s.c.: 600 TÜ/kg

i.v.: 400 TÜ/kgs.c.: 300 TÜ/kg

i.v.: 200 TÜ/kg s.c.: 150 TÜ/kg

NeoRecormon`ita

i.i.v.: 400 TÜ/kg s.c.: 300 TÜ/kg

i.v.: 200 TÜ/kg s.c.: 150 TÜ/kg

NeoRecormon`ita

v.: 800 TÜ/kg s.c.: 600 TÜ/kg

Endogeense punavere reserv [ml] Endogeense punavere reserv [ml]

Välja arvestatud üksikannused manustatakse kaks korda nädalas 4 nädalat. NeoRecormon´i

maksimaalne lubatud annus ei tohi veeni manustamisel ületada 1600 RÜ/kg nädalas ja 1200 RÜ/kg

nädalas naha alla manustamise korral.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Ravile halvasti alluv hüpertensioon.

„Autoloogse punavere hulga suurendamise” näidustuse korral: ravile eelneva kuu jooksul esinenud

müokardiinfarkt või ajuinsult, ebastabiilne stenokardia, suurenenud süvaveenide tromboosi oht (nt

anamneesis põetud trombemboolsed haigused).

NeoRecormon Multidose sisaldab säilitusainena bensüülalkoholi ja ravimit ei tohi seetõttu manustada

imikutele ja alla 3-aastastele lastele.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatust ravimi manustamisel paljurakulise refraktaarse aneemia, epilepsia, trombotsütoosi või

kroonilise maksapuudulikkuse korral. Enne ravi alustamist tuleb välistada foolhappe ja vitamiin B12

defitsiit, kuna see võib vähendada NeoRecormon´i efektiivsust.

Efektiivse erütropoeesi tagamiseks tuleb kõigil patsientidel enne ravi ja ravi ajal hinnata raua staatust.

Vajalikuks võib osutuda täiendav ravi rauapreparaatidega, mis tuleb läbi viia vastavalt ravijuhistele.

Neerupuudulikkuse ravi tagajärjel tekkiv suur alumiiniumi liig võib vähendada NeoRecormon´i

toimet.

Dialüüsi mittevajava aneemilise nefroskleroosiga patsiendil tuleb NeoRecormon-ravi vajalikkust

hinnata individuaalselt, kuna ei saa välistada neerupuudulikkuse kiireneva progresseerumise

võimalust.

Seoses erütropoetiinraviga, sh ka NeoRecormon’iga, on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia

tekkest, mis on põhjustatud erütropoetiinivastastest neutraliseerivatest antikehadest. Need antikehad

ristreageerivad kõikide erütropoeetiliste valkudega, mistõttu patsientide, kellel kahtlustatakse või on

kinnitust leidnud erütropoetiinivastaste neutraliseerivate antikehade olemasolu, ravis ei minda üle

NeoRecormon’ile (vt lõik 4.8).

Hemoglobiinisisalduse paradoksaalse languse ja raskekujulise aneemia tekkimisel, mis on seotud

madala retikulotsüütide arvuga, tuleb otsekohe lõpetada ravi epoetiiniga ja teostada

erütropoetiinivastaste antikehade määramine. Juhtusid on kirjeldatud interferooni ja ribaviriiniga

ravitud C-hepatiidi patsientidel, kui samaaegselt kasutatakse epoetiine. Epoetiinid ei ole heaks

kiidetud C-hepatiidiga seotud aneemia raviks.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida vererõhu tõus või olemasoleva

hüpertensiooni süvenemine, eriti hematokriti kiire tõusu korral. Vererõhu tõusu saab ravida vastavate

ravimitega. Kui vererõhu tõus ei allu medikamentoossele ravile, soovitatakse NeoRecormon-ravi

ajutiselt katkestada. Eriti ravi alguses, samuti dialüüside vahepeal on soovitatav regulaarne vererõhu

kontroll. Tekkida võib hüpertensiivne kriis koos entsefalopaatiale iseloomulike sümptomitega, mis

vajab kohest arstipoolset tegutsemist ja intensiivravi. Erilist tähelepanu tuleb pöörata järsku tekkivale

teravale migreenitaolisele peavalule kui võimalikule hoiatavale nähule.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel võib NeoRecormon´i normaalannuste manustamisel

trombotsüütide arv annusest sõltuvalt mõõdukalt tõusta, jäädes aga normi piiridesse. See muutus võib

tekkida eelkõige veenisisesel manustamisel ja möödub ravi jätkamisel. Esimesel 8 ravinädalal on

soovitatav trombotsüütide arvu regulaarselt määrata.

Hemoglobiinisisaldus

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi säilitatav hemoglobiinisisaldus ületada lõigus 4.2

soovitatud hemoglobiini sihtväärtuste vahemiku ülempiiri. Kliinilistes uuringutes täheldati

erütropoeesi stimuleerivate ainete (ESAde) manustamisel hemoglobiinisisalduse sihtväärtuseni üle

12 g/dl (7,5 mmol/l) suurenenud riski surma ja raskete kardiovaskulaarsete või tserebrovaskulaarsete

tüsistuste, sealhulgas insuldi tekkeks.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud epoetiinide manustamisest saadavat

märkimisväärset kasu, kui hemoglobiinisisaldus suureneb üle taseme, mis on vajalik aneemianähtude

kontrollimiseks ja vereülekande vältimiseks.

Toime tuumori kasvule

Epoetiinid on kasvufaktorid, mis stimuleerivad peamiselt erütrotsüütide produktsiooni. Erütropoetiini

retseptorid võivad olla ekspresseeritud mitmesuguste kasvajarakkude pinnal. Nagu kõigi

kasvufaktorite puhul, esineb kartus, et epoetiinid võivad stimuleerida tuumorite kasvu. Mitmetes

kontrollitud uuringutes on epoetiinide toimel paranenud üldine elulemus või vähenenud kasvaja

progresseerumise risk vähist tingitud aneemiaga patsientidel. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on

NeoRecormon’i ja teiste erütropoeesi stimuleerivate ainete (ESAde) kasutamisel ilmnenud:

- lühem aeg kasvaja progresseerumiseni kiiritusravi saavatel kaugelearenenud pea- ja

kaelapiirkonna vähiga patsientidel, kellele manustatakse ravimit hemoglobiinisisalduse

sihtväärtuseni üle 14 g/dl (8,7 mmol/l),

- haiguse progresseerumisest tingitud lühem üldine elulemus ja surmajuhtude sagenemine 4.

kuul kemoteraapiat saavatel metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellele manustatakse

ravimit hemoglobiinisisalduse sihtväärtuseni 12...14 g/dl (7,5...8,7 mmol/l),

- suurem risk surma tekkeks kemoteraapiat ja kiiritusravi mitte saavatel aktiivse pahaloomulise

haigusega patsientidel, kellele manustatakse ravimit hemoglobiinisisalduse sihtväärtuseni

12 g/dl (7,5 mmol/l). ESAde kasutamine ei ole nendel patsientidel näidustatud.

Ülaltoodut silmas pidades peab teatud kliinilistes situatsioonides vereülekanne olema aneemia

eelistatud ravimeetod vähihaigetel. Rekombinantsete erütropoetiinide manustamise otsus peab

põhinema iga patsiendi osalusel tehtud riski ja kasu suhte hinnangul, võttes arvesse spetsiifilist

kliinilist tausta. Tegurid, mida tuleb selle hinnangu puhul kaaluda, on kasvaja tüüp ja staadium,

aneemia raskusaste, eeldatav eluiga, patsiendi ravikeskkond ja patsiendi eelistus (vt lõik 5.1).

Tekkida võib vererõhu tõus, mis allub ravile. Seetõttu on vähihaigetel soovitatav jälgida vererõhku,

eriti ravi alguses.

Vähihaigetel tuleb regulaarsete ajavahemike järel jälgida trombotsüütide arvu ja

hemoglobiinisisaldust.

Predonatsiooni programmi raames autoloogse vere ülekandeid saavatel patsientidel võib

trombotsüütide arv tõusta, jäädes aga enamasti normi piiridesse. Seetõttu soovitatakse neil patsientidel

vähemalt üks kord nädalas määrata trombotsüütide arvu. Kui trombotsüütide arv suureneb rohkem kui

150 x 109/l või üle normi ülemise piiri, tuleks ravi NeoRecormon´iga katkestada.

Hemodialüüsi ajal tuleb NeoRecormon-ravi saavatel kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel

sageli hepariini annuseid suurendada seoses hematokriti tõusuga. Ebapiisava heparinisatsiooni puhul

on võimalik dialüüsisüsteemi ummistumine.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele, kelle puhul on oht shundi tromboseerumiseks,

soovitatakse shundi kontrollimiseks ja tromboosi profülaktikaks manustada näiteks

atsetüülsalitsüülhapet.

Ravi ajal tuleb regulaarselt jälgida kaaliumi ja fosfaatide seerumisisaldust. Mõnel ureemilisel

patsiendil on täheldatud hüperkaleemiat, mille põhjus on ebaselge. Hüperkaleemia korral tuleks

NeoRecormon-ravi peatada kuni kaaliumisisalduse normaliseerumiseni.

NeoRecormon´i manustamisel preoperatiivse autoloogse vere kogumise (predonatsiooni) korral tuleb

silmas pidada vere donatsiooni ametlikke juhiseid:

- doneerida võivad patsiendid, kelle Hkt ≥ 33% (Hb 11 g/dl [6,83 mmol/l]);

- ettevaatust patsientide korral, kelle kehakaal on alla 50 kg;

- ühekordse donatsiooni maht ei tohi ületada 12% patsiendi veremahust.

Ravi tuleb rakendada patsientidel, kelle puhul on eriti tähtis hoiduda homoloogse vere ülekandest,

arvestades homoloogse transfusiooni riski ja kasu vahekorda.

Tervetel isikutel võib erütropoetiini ebaõige kasutamine põhjustada hemoglobiini sisalduse liigset

suurenemist ja sellest tulenevalt eluohtlike kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete teket.

NeoRecormon Multidose sisaldab abiainena kuni 5,0 mg fenüülalaniini ühe viaali kohta. Seda tuleks

arvestada fenüülketonuuria raskete vormidega patsientide ravimisel.

NeoRecormon’i valmislahus sisaldab bensüülalkoholi, mis võib imikutel ja alla 3-aastastel lastel

põhjustada toksilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone.

See ravimpreparaat sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta, st on praktiliselt

"naatriumivaba".

ESAde jälgitavuse parandamiseks tuleb väljakirjutatud ESA nimi selgelt registreerida (või: märkida)

patsiendi kaarti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Läbiviidud kliinilistes uuringutes ei ole koostoimeid NeoRecormon´i ja teiste ravimite vahel ilmnenud.

Loomkatsed on näidanud, et epoetiin beeta ei suurenda tsütostaatikumide etoposiid, tsisplatiin,

tsüklofosfamiid ja fluorouratsiil müelotoksilisust.

4.6 Rasedus ja imetamine

Epoetiin beeta kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või

kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule

(vt 5.3).

Raseduse ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

NeoRecormon ei mõjuta autojuhtimise ega masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Tuginedes 1725 osalejaga kliinilise uuringu andmetele võivad kõrvaltoimed tekkida ligikaudu 8%-l

NeoRecormon-ravi saavatest patsientidest.

- Kroonilise neerupuudulikkusega aneemilised patsiendid

NeoRecormon-ravi ajal on kõige sagedamini esinevaks kõrvaltoimeks vererõhu tõus või olemasoleva

hüpertensiooni süvenemine. Enamohustatud on patsiendid, kellel tekib ravi käigus kiire hematokriti

tõus (vt lõik 4.4). Ka muidu normaalse või madala vererõhuga patsientidel võib tekkida hüpertensiivne

kriis entsefalopaatiale iseloomulike sümptomitega (peavalud, segasusseisund, sensomotoorsed häired:

kõne- ja kõndimishäired kuni toonilis-klooniliste krampideni) (vt lõik 4.4).

Dialüüsihaigel võib šunt tromboseeruda, eriti hüpotensioonile kalduval või arteriovenoosse fistuli

tüsistustega (nt stenoos, aneurüsm) patsiendil (vt lõik 4.4). Enamikel juhtudel täheldatakse koos

hematokriti tõusuga seerumi ferritiinisisalduse vähenemist (vt lõik 4.4). Lisaks on üksikjuhtudel

täheldatud seerumi kaaliumi ja fosfaatide sisalduse ajutist suurenemist (vt lõik 4.4).

Üksikjuhtudel on teatatud NeoRecormon-raviga seotud erütropoetiinivastastest neutraliseerivatest

antikehadest põhjustatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (IEA) tekkest. Kui diagnoositakse

erütropoetiinivastastest antikehadest põhjustatud isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia (IEA), tuleb ravi

NeoRecormon’iga lõpetada ja mitte jätkata patsientide ravi teise erütropoeetilise valguga (vt lõik 4.4).

Järgnevas tabelis on toodud nende kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus,

mis loeti seotuks NeoRecormon-raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus

Vaskulaarsed häired Hüpertensiivne kriis Aeg-ajalt (> 0,1%, < 1%)

Hüpertensioon Sage (> 1%, < 10%)

Närvisüsteemi häired Peavalu Sage (> 1%, < 10%)

Vere ja lümfisüsteemi

häired

Šundi tromboos

Trombotsütoos

Harv (> 0,01%, < 0,1%)

Väga harv (< 0,01%)

- Vähktõvega patsiendid

Sageli (> 1%, < 10%) esineb epoetiin beeta-raviga seotud peavalu ja hüpertensiooni, mis alluvad ravile

(vt lõik 4.4).

Mõnedel patsientidel on täheldatud seerumi rauasisalduse langust (vt lõik 4.4).

Kliinilised uuringud on näidanud trombemboolsete seisundite suuremat esinemissagedust

NeoRecormon’iga ravitud vähihaigetel kui ravi mittesaanud kontrollisikutel või platseebot saanud

isikutel. NeoRecormon’iga ravitud patsientidel oli see esinemissagedus 7% võrreldes 4%-ga

kontrollgrupis; see ei ole seotud trombemboolse suremuse suurenemisega võrreldes kontrollisikutega.

Järgnevas tabelis on toodud nende kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus,

mis loeti seotuks NeoRecormon-raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage (> 1%, < 10%)

Vere ja lümfisüsteemi

häired

Trombemboolne

seisund

Sage (> 1%, < 10%)

Närvisüsteemi häired Peavalu Sage (> 1%, < 10%)

- Autoloogse vere kogumise (predonatsiooni) korral

Patsientidel, kellel viiakse läbi autoloogse vere kogumist, on veidi suurenenud trombemboolsete

seisundite esinemissagedus. Põhjuslik seos NeoRecormon-raviga ei ole kindlaks tehtud.

Platseebokontrollitud uuringutes oli ajutine rauapuudus enam väljendunud NeoRecormon’iga ravitud

kui kontrollgrupi isikutel (vt lõik 4.4).

Järgnevas tabelis on toodud nende kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus,

mis loeti seotuks NeoRecormon-raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass; Kõrvaltoime; Esinemissagedus

Närvisüsteemi häired; Peavalu; Sage (> 1%, < 10%);

- Enneaegsed imikud; Väga sageli (> 10%); esineb seerumi ferritiinisisalduse vähenemist (vt lõik 4.4).

- Kõik näidustused; Harva (> 1/10 000 kuni < 1/1000); on esinenud epoetiin beeta-raviga seotud nahalöövet, -sügelust, urtikaariat või süstekoha reaktsioone. Väga harvadel juhtudel (< 1/10 000) on kirjeldatud epoetiin beeta-raviga seotud anafülaktilisi reaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole ülitundlikkuse sagenemist ilmnenud.

Väga harvadel juhtudel (< 1/10 000); ning eelkõige ravi alustamisel on kirjeldatud epoetiin beetaraviga seotud gripilaadsete sümptomite nagu palaviku, külmavärinate, kehaliikmete valulikkuse, nõrkuse ja/või luude valu teket. Need reaktsioonid olid kerge või keskmise raskusastmega ja möödusid mõne tunni või päeva jooksul.

Epoetiin alfa või darbepoetiin alfaga läbi viidud kontrollitud kliinilise uuringu andmed näitasid, et insulti esines sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10).

4.9 Üleannustamine

NeoRecormon´il on väga suur terapeutiline laius. Mürgistuse nähtusid ei ole täheldatud ka väga

kõrgete seerumisisalduste puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: aneemiavastased ained, ATC-kood: B03XA80

Epoetiin beeta on oma aminohappelise ja süsivesikulise koostise poolest identne erütropoetiiniga,

mida on isoleeritud aneemiliste patsientide uriinist.

Erütropoetiin on glükoproteiin, mis stimuleerib erütrotsüütide formeerumist eellasrakkudest. Ta toimib

mitoose stimuleeriva faktori ja rakkude diferentseerumist esilekutsuva hormoonina.

Epoetiin beeta bioloogiline efektiivsus veeni ja naha alla manustamisel on tõestatud erinevates in vivo

loomkatsetes (normaalsete ja ureemiliste rottide, polütsüteemiliste hiirte ning koertega). Epoetiin beeta

manustamise järgselt suureneb erütrotsüütide ja retikulotsüütide arv ning hemoglobiinisisaldus, samuti

59Fe inkorporatsiooni määr.

In vitro katsetes hiire põrnarakkude kultuuriga on leitud, et epoetiin beetaga inkubeerimise järgselt

tekib erütroidtuumaga põrnarakkudes suurenenud 3H-tümidiini inkorporatsioon.

Inimese luuüdi rakkude kultuuriga teostatud uuringud näitasid, et epoetiin beeta stimuleerib

spetsiifiliselt erütropoeesi ega mõjuta leukopoeesi. Tsütotoksilist toimet inimese luuüdisse või

naharakkudesse ei ole leitud.

Epoetiin beeta ühekordse manustamise järgselt ei ole täheldatud mingeid muutusi hiirte käitumises ja

motoorses aktiivsuses, samuti koerte tsirkulatoorsetes ja respiratoorsetes funktsioonides.

4038 kroonilise neerupuudulikkusega dialüüsi mittesaavat 2. tüüpi diabeediga patsienti, kelle

hemoglobiinitase oli ≤ 11 g/dl, said randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus

hemoglobiinitaseme 13 g/dl saavutamiseks ravi darbepoetiin alfaga või platseebot (vt lõik 4.4).

Uuringus ei saavutatud esmast eesmärki, milleks oli näidata kõikidest põhjustest tingitud suremuse,

kardiovaskulaarsete haiguste või lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) riski vähenemist.

Kombineeritud tulemusnäitajate individuaalsete komponentide analüüs näitas järgmisi riskisuhteid

(95% CI): surm 1,05 (0,92, 1,21), insult 1,92 (1,38, 2,68), kongestiivne südamepuudulikkus 0,89

(0,74, 1,08), müokardiinfarkt 0,96 (0,75, 1,23), müokardi isheemia tõttu hospitaliseerimine 0,84 (0,55,

1,27), lõppstaadiumis neeruhaigus 1,02 (0,87, 1,18).

Erütropoetiin on kasvufaktor, mis stimuleerib peamiselt erütrotsüütide produktsiooni. Erütropoetiini

retseptoreid leidub ka mitmete kasvajarakkude pinnal.

Elulemust ja kasvaja progresseerumist on hinnatud viies suures kontrollitud uuringus, kus osales

kokku 2833 patsienti. Nendest uuringutest neli olid topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud ning

üks oli avatud uuring. Kahte uuringusse värvati kemoteraapiat saavad patsiendid. Kahes uuringus oli

hemoglobiinisisalduse sihtväärtus > 13 g/dl, ülejäänud kolmes uuringus 12...14 g/dl. Avatud uuringus

puudus erinevus üldise elulemuse osas rekombinantse inimese erütropoetiiniga ravitud patsientide ja

kontrollisikute vahel. Neljas platseebokontrolliga uuringus jäi üldise elulemuse riskimäär vahemikku

1,25 ja 2,47 kontrollisikute kasuks. Nendes uuringutes on ilmnenud ühesugune ebaselge põhjusega

statistiliselt oluliselt suurenenud suremus patsientidel, kellel on erinevate sagedaste vähkidega seotud

aneemia ja kes said rekombinantset inimese erütropoetiini, kontrollisikutega võrreldes. Uuringutes

täheldatud üldise elulemuse tulemus ei olnud rahuldavalt seletatav tromboosi ja sarnaste tüsistuste

esinemissageduse erinevustega rekombinantset inimese erütropoetiini saanud ja kontrollrühma isikute

vahel.

Individuaalsetel patsiendiandmetel baseeruvas metaanalüüsis, mis hõlmas andmeid kõigist 12

NeoRecormon’i kontrollitud kliinilisest uuringust aneemiaga vähihaigetel (n = 2301), oli elulemuse

üldise riskimäära punkthinnang 1,13 kontrollisikute kasuks (95% CI 0,87, 1,46). Patsientidel, kelle

hemoglobiinisisalduse algväärtus oli ≤ 10 g/dl (n = 899), oli elulemuse riskimäära punkthinnang 0,98

(95% CI 0,68...1,40). Üldpopulatsioonis täheldati trombemboolsete tüsistuste suhtelise riski

suurenemist (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31).

Patsienditasandi andmete analüüs on läbi viidud ka enam kui 13900 vähihaige (kemo-, radio-,

kemoradioteraapia või ravi puudumine) kohta, kes osalesid 53 kontrollitud kliinilises uuringus, kus

kasutati erinevaid epoetiine. Üldiste elulemuse andmete metaanalüüs andis riskisuhte punkthinnanguks

1,06 kontrollisikute kasuks (95% CI: 1,00, 1,12; 53 uuringut ja 13933 patsienti) ning kemoteraapiat

saanud vähihaigetel oli üldise elulemuse riskisuhe 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 uuringut ja 10441

patsienti). Metaanalüüsid näitavad järjekindlalt ka oluliselt suurenenud suhtelist riski trombemboolsete

tüsistuste tekkeks vähihaigetel, kes saavad rekombinantset inimese erütropoetiini (vt lõik 4.4).

Väga harvadel juhtudel on rHuEPO ravi ajal tekkinud neutraliseerivad erütropoetiini vastased

antikehad koos või ilma isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (IEA) tekketa.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised uuringud ureemilistel patsientidel ja tervetel vabatahtlikel näitavad, et veeni

manustatud epoetiin beeta poolväärtusaeg on 4...12 tundi ning jaotusruumala on plasmaruumalast

1...2 korda suurem. Analoogsed tulemused on saadud loomkatsetes ureemiliste ja normaalsete

rottidega.

Epoetiin beeta naha alla manustamisel ureemilistele patsientidele on leitud, et pika imendumisaja

tulemusel saavutatakse seerumis püsikontsentratsioon, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon

saabub 12...28 tunni pärast. Terminaalne poolväärtusaeg on pikem kui veeni manustamisel (keskmiselt

13...28 tundi).

Naha alla manustamisel on ravimi biosaadavus võrreldes veeni manustamisega 23...42%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse,

genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutel, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimestele.

Kartsinogeensuse uuring hiirtel homoloogse erütropoetiiniga ei näidanud ei proliferatiivset ega

tumorogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lüofilisaat:

Uurea,

Naatriumkloriid,

Polüsorbaat 20,

Naatriumdivesinikfosfaat,

Dinaatriumvesinikfosfaat,

Kaltsiumkloriid,

Glütsiin,

L-leutsiin,

L-isoleutsiin,

L-treoniin,

L-glutamiinhape,

L-fenüülalaniin.

Lahusti:

Bensüülalkohol,

Bensalkooniumkloriid,

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimit ei tohi kokku segada teiste ravimitega välja arvatud nendega, mida on mainitud lõigus

6.6 (pakendiga kaasasolev lahusti).

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

On näidatud, et valmislahuse keemilised ja füüsikalised omadused püsivad 2 °C…8 °C juures

stabiilsena üks kuu. Ka mikrobioloogilisest aspektist võib valmislahust hoida temperatuuril

2 °C…8 °C maksimaalselt üks kuu. Kasutaja on vastutav eelpool toodud nõuete järgimise eest.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Hoida viaal välispakendis, et kaitsta ravimit valguse eest.

Kokkusegamata kujul võib patsient ambulatoorselt kasutatavat ravimit ühekordselt kuni 5 päeva hoida

ka toatemperatuuril (kuni 25 °C). Valmislahust tohib väljaspool külmkappi hoida ainult süstimise

ettevalmistamiseks vajalikul ajal.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstelahuse lüofilisaat (50 000 RÜ) (teflonkattega kummist) punnkorgiga viaalis (I tüüpi klaas) ja

10 ml lahustit ampullis (I tüüpi klaas), lisaks üks lahustamis- ja väljatõmbamismehhanism koos ühe

nõelaga (21G2) ja üks ühekordne polüpropüleenist ja polüetüleenist valmistatud süstel (10 ml).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

NeoRecormon Multidose on lüofilisaat süstelahuse valmistamiseks viaalides. Pulber lahustatakse

kaasasoleva ampulli sees oleva lahustiga lahustamis- ja väljatõmbamismehhanismide abil. Järgida

allpool olevaid juhiseid. Süstida võib ainult selgeid või kergelt piimjaid lahuseid, mis on värvitud ja

praktiliselt ei sisalda võõrosakesi. Ärge kasutage süstimisel klaasist, vaid ainult plastvahendeid.

Ravim on mitmeannuselises viaalis, mille seest tohib valmislahust manustada ühe kuu vältel. Lahuse

kontamineerumise vältimiseks tuleb alati järgida aseptika nõudeid (st iga annuse manustamisel

kasutada ühekordseid süstlaid ja nõelu) ja rangelt kinni pidada allpool äratoodud käsitsemisjuhistest.

Enne iga annuse võtmist desinfitseerige väljatõmbamismehhanismi kummist kork alkoholiga, et

vältida sisu kontamineerumist nõelte korduval sisestamisel.

NeoRecormon Multidose lahuse valmistamine

(1) Võtta viaal koos lüofilisaadiga pakendist välja. Kirjutada viaali etiketile lahustamise kuupäev ja

kõlblikkusaja lõpp. Ravim on kasutuskõlblik 1 kuu pärast lahustamist.

(2) Eemaldada viaali plastikust kate.

(3) Desinfitseerida kummikork alkoholiga.

(4) Võtta lahustamis- ja väljatõmbamismehhanism (mehhanism tagab steriilse õhuliikumise)

blisterpakendist välja ja eemaldada teravikult kaitse.

(5) Kinnitada ravimi lahustamis- ja väljatõmbamismehhanism viaalile kuni lukustaja fikseerub

klõpsuga oma kohale.

(6) Ühendada roheline nõel pakendis kaasasolevale süstelile ja eemaldada süstelikate.

(7) Hoida OPS (one point cut) ampulli nii, et sinine märk oleks suunaga ülespoole. Koputada

ampullile või loksutada seda, et vedelik liiguks ampulli kaelast põhiosasse. Võtta ampullikaelast kinni

ja murda see katki suunaga endast eemale. Tõmmata kogu lahus süstelisse. Desinfitseerida

mehhanismi kummikork alkoholiga.

(8) Läbida nõelaga kate ligikaudu 1 cm sügavusele ja süstida lahusti aeglaselt viaali. Eemaldada süstel

(koos nõelaga) mehhanismilt.

(9) Pöörata viaali ettevaatlikult kuni kogu lüofilisaat on lahustunud. Mitte loksutada. Kontrollida kas

lahus on selge, värvitu ja praktiliselt ei sisalda võõrosakesi. Asetada kaitse mehhanismile tagasi.

(10) Enne ja pärast lahuse valmistamist tuleb NeoRecormon Multidose`t säilitada temperatuuril

+2 °C...8 °C (külmkapis).

Üksiku süste ettevalmistamine

(1) Enne iga annuse võtmist tuleb mehhanismi kummist kork desinfitseerida alkoholiga.

(2) Ühendada 26G nõel sobivale ühekordsele süstelile (maks. 1 ml).

(3) Eemaldada nõelakaitse ja sisestada nõel läbi mehhanismi kummist korgi. Tõmmata NeoRecormon

lahus süstelisse, väljutada ampulli süstelis olev õhk ja jätta süstelisse ettenähtud annus NeoRecormon´i

lahust. Eemaldada süstel (koos nõelaga) mehhanismilt.

(4) Asendada süstel uuega (uue nõela suurus peaks vastama tavaliselt süstimiseks kasutatavale).

(5) Eemaldada süsteli kaitse ja väljutada ettevaatlikult õhk, hoides nõela vertikaalselt ja surudes õrnalt

süstelikolbi ülespoole kuni nõelatippu ilmub lahusetilk.

Naha alla süstimiseks tuleb süstekoht eelnevalt puhastada alkoholiga immutatud tampooni abil.

Moodustada nahavolt, võttes naha pöidla ja nimetissõrme vahele. Hoida süstelit nõela lähedalt kinni

ning kiire ja kindla liigutusega sisestada nõel nahka. Süstida NeoRecormon´i lahus. Eemaldada nõel

kiire liigutusega ja suruda süstekohta kuiva, steriilse padjakesega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/97/031/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 16. juuli 1997

Müügiloa viimane uuendamise kuupäev: 16. juuli 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel