NOSTERON 25 mg - NOSTERON 25 mg ravimi omaduste kokkuvõte

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
INN Exemestanum.
Abiained: Mannitool 90,4 mg
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud ‘E25’ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2…3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
NOSTERON´i soovitatav annus on üks 25 mg tablett manustatuna üks kord ööpäevas pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi NOSTERON´iga jätkata kuni viieaastase
kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormonaalse ravi (tamoksifeen ja seejärel NOSTERON)
lõpetamiseni või kasvaja retsidiveerumise korral varem.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi NOSTERON´iga, kuni kasvaja
progresseerumine on ilmne.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik (vt 5.2).

Lapsed
Ei ole soovitatav kasutamiseks lastel.


4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, 
Menopausieelses eas naised,
Rasedad või imetavad naised (vt lõik 4.6).


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
NOSTERON´i ei tohi manustada menopausieelse endokriinstaatusega naistele. Seetõttu, kui kliiniliselt sobib, tuleb kinnitada menopausijärgset staatust LH, FSH ja östradiooli tasemete määramise teel.
NOSTERON´i peab kasutama ettevaatusega maksa- või neerukahjustusega patsientidel.
NOSTERON sisaldab keelatud ainet, mis võib dopingu kontrolltestides anda positiivse tulemuse.
Eksemestaan on tugeva östrogeenide taset alandava toimega ravim ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Adjuvantravi ajal NOSTERON´iga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel ravi alustamisel määrata luu mineraalne tihedus ametliku luu densitomeetrilise uuringu DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry) abil. Kuigi ei ole kättesaadaval piisavalt andmeid, et näidata ravi toimet NOSTERON´i poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemise ravis, tuleb riskipatsientidel alustada osteoporoosi ravi. NOSTERON´iga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro tõendid on näidanud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP) 3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.
Koostoimeuuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% ja Cmax 41%. Et selle koostoime kliinilist tähtsust ei ole hinnatud, võib samaaegne manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP3A4, nagu rifampitsiin, antikonvulsandid (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (naistepuna) sisaldavad taimsed ravimid, vähendada NOSTERON´i efektiivsust. NOSTERON´i tuleb kasutada ettevaatlikult koos ravimitega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline aken. Kliinilised kogemused NOSTERON´i samaaegse kasutamise kohta teiste vähivastaste ravimitega puuduvad.
NOSTERON´i ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need kõrvaldavad selle farmakoloogilise toime.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus NOSTERON´i kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Seetõttu on NOSTERON rasedatel naistel vastunäidustatud.
Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. NOSTERON´i ei tohi imetavatele naistele manustada.
Perimenopausis või viljastumisvõimelised naised
Arst peab sobivate rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest rääkima rasestumisvõimeliste naistega,
sh perimenopausis naiste või nendega, kes on hiljuti jõudnud postmenopausi, kuni nende
postmenopausaalne staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi kasutamisel on teatatud uimasusest, unisusest, asteeniast ja pearinglusest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võivad olla häiritud nende füüsilised ja/või vaimsed võimed, mis on tarvilikud masinatega töötamisel või autojuhtimisel.

4.8 Kõrvaltoimed
Kõigis eksemestaani tavaannusega 25 mg/ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli eksemestaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.
Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).
Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).
Enamikku kõrvaltoimeid saab pidada östrogeenide puuduse normaalseks farmakoloogiliseks tagajärjeks (nt kuumahood).
Teatatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Ainevahetus- ja toitumishäired: 
Sage  Anoreksia 
Psühhiaatrilised häired: 
Väga sage  Unetus 
Sage  Depressioon 
Närvisüsteemi häired: 
Väga sage  Peavalu 
Sage  Pearinglus, karpaalkanali sündroom 
Aeg-ajalt  Unisus 
Vaskulaarsed häired: 
Väga sage  Kuumahood 
Seedetrakti häired: 
Väga sage  Iiveldus 
Sage  Kõhuvalu, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: 
Väga sage  Suurenenud higistamine 
Sage  Lööve, alopeetsia 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: 
Väga sage  Liigesevalu ja lihas-skeleti valu (*) 
Sage  Osteoporoos, luumurd 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: 
Väga sage  Väsimus 
Sage  Valu, perifeerne turse 
Aeg-ajalt  Asteenia 


(*) Hõlmab: artralgiat ja harvemini jäsemete valu, osteoartriiti, seljavalu, artriiti, müalgiat ja liigesejäikust
Vere ja lümfisüsteemi häired
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel on harva teatatud trombotsütopeeniast ja leukopeeniast. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20%-l patsientidest, kes said eksemestaani, eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud nendel patsientidel keskmised lümfotsüütide väärtused aja jooksul oluliselt ning ei täheldatud sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringutes ravitud patsientidel.
Maksa ja sapiteede häired
Täheldatud on maksafunktsiooni näitajate tõusu, sealhulgas ensüümide, bilirubiini ja alkaalse
fosfataasi tõusu.
Allpool olevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus
(vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (IES)
osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.

Kõrvaltoimed ja haigused  Eksemestaan (N = 2249)  Tamoksifeen (N = 2279) 
Kuumahood  491 (21,8%)  457 (20,1%) 
Väsimus  367 (16,3%)  344 (15,1%) 
Peavalu  305 (13,6%)  255 (11,2%) 
Unetus  290 (12,9%)  204 (9,0%) 
Suurenenud higistamine  270 (12,0%)  242 (10,6%) 
Günekoloogilised   235 (10,5%)  340 (14,9%) 
Pearinglus  224 (10,0%)  200 (8,8%) 
Iiveldus  200 (8,9%)  208 (9,1%) 
Osteoporoos  116 (5,2%)  66 (2,9%) 
Vaginaalne verejooks  90 (4,0%)  121 (5,3%) 
Teised primaarsed vähid  84 (3,6%)  125 (5,3%) 
Oksendamine  50 (2,2%)  54 (2,4%) 
Nägemishäired  45 (2,0%)  53 (2,3%) 
Trombemboolia  16 (0,7%)  42 (1,8%) 
Osteoporootiline luumurd  14 (0,6%)  12 (0,5%) 
Müokardiinfarkt  13 (0,6%)  4 (0,2%) 

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete sündmuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Mitte ühegi individuaalse kardiovaskulaarse sündmuse, sealhulgas hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas ei täheldatud olulisi erinevusi.
IES-uuringus seostati eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs. 2,1%).
Eraldiseisvas topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga postmenopausaalsetel naistel, keda raviti 24 kuu jooksul eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostati eksemestaani plasma HDL-kolesterooli taseme keskmise vähenemisega ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines exemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele analüüsitud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin-B ja lipoproteiin-a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus on ebaselge.
IES-uuringus täheldati eksemestaani harus suuremat maohaavandite esinemissagedust kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaanigrupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.
Turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed
Maksa ja sapiteede häired: hepatiit, kolestaatiline hepatiit.

Kuna kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult määramatu suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või tuvastada põhjuslikku seost ravimi toimega.

4.9 Üleannustamine
Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausaalsetele naistele kuni 600 mg päevas; need annused olid hästi talutavad. Eksemestaani ühekordne annus, mille korral võivad tekkida eluohtlikud sümptomid, ei ole teada. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast ühekordseid suukaudseid annuseid, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, sealhulgas eluliste funktsioonide sage jälgimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: ensüümide inhibiitorid; kasvajavastased ained ATC-kood: L02BG06
Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb loodusliku substraadi androsteendiooniga. Postmenopausaalsetel naistel toodetakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on efektiivne ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgsetel naistel. Postmenopausaalsetel naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus annusega 10...25 mg. Postmenopausaalsetel rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.
Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdroderivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemestaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.
Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH taseme vähest tõusu seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on omane farmakoloogilisele klassile ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide taseme languse tõttu, mis stimuleerib gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgsetel naistel.
Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptorpositiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis patsientidel, kes olid 2…3 aasta vältel pärast tamoksifeeni adjuvantravi alustamist olnud haigusvabad, manustati 2…3 aasta vältel randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg ööpäevas), et lõpetada täielik 5-aastane hormoonravi kuur.
Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus tulemustest, et 2…3-aastasele adjuvantsele tamoksifeenravile järgnenud jätkuravi eksemestaaniga seostus haigusvaba elulemuse (HVE) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemisega võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,0015). Eksemestaani soodne toime HVE osas võrreldes tamoksifeeniga avaldus sõltumata lümfisõlmede haaratusest või varasemalt saadud keemiaravist.
Eksemestaan vähendas oluliselt ka kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeriski (riski määr 0,57; p=0,04158).
Kogu uuringu populatsioonis täheldati eksemestaani korral (222 surmajuhtu) suunda üldise elulemuse paranemiseks võrreldes tamoksifeeniga (262 surmajuhtu), kusjuures riskimäär oli 0,85 (logaritmiline astaktest: p=0,07362), mis tähendab 15%-list surma riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (st ER staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, HAR kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).
Peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (ravikavatsusega populatsioonis) ja östrogeenretseptor-positiivsetel patsientidel on on kokku võetud alljärgnevas tabelis:
Lõpp-punkt Populatsioon  Eksemestaan Juhte/N (%)  Tamoksifeen Juhte/N (%)  Riski määr (95% CI)  p-väärtus* 
Haigusvaba elulemus a 
Kõik patsiendid  354/2352 (15,1%)  453/2372 (19,1%)  0,76 (0,67…0,88)  0,00015 
ER+ patsiendid  289/2023 (14,3%)  370/2021 (18,3%)  0,75 (0,65…0,88)  0,00030 
Kontralateraalne rinnanäärmevähk 
Kõik patsiendid  20/2352 (0,9%)  35/2372 (1,5%)  0,57 (0,33…0,99)  0,04158 
ER+ patsiendid  18/2023 (0,9%)  33/2021 (1,6%)  0,54 (0,30…0,95)  0,03048 
Rinnanäärmevähivaba elulemus b 
Kõik patsiendid  289/2352 (12,3%)  373/2372 (15,7%)  0,76 (0,65…0,89)  0,00041 
ER+ patsiendid  232/2023 (11,5%)  305/2021 (15,1%)  0,73 (0,62…0,87)  0,00038 
Hilisretsidiividevaba elulemusc 
Kõik patsiendid  248/2352 (10,5%)  297/2372 (12,5%)  0,83 (0,70…0,98)  0,02621 
ER+ patsiendid  194/2023 (9,6%)  242/2021 (12,0%)  0,78 (0,65…0,95)  0,01123 
Üldine elulemusd 
Kõik patsiendid  222/2352 (9,4%)  262/2372 (11,0%)  0,85 (0,71…1,02)  0,07362 
ER+ patsiendid  178/2023 (8,8%)  211/2021 (10,4%)  0,84 (0,68…1,02)  0,07569 

* Logaritmiline astaktest: ER+ patsiendid = östrogeeniretseptor-positiivsed patsiendid;
aHaigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist,
kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma ükskõik mis põhjusel.
bRinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset
esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma rinnanäärmevähi tõttu.
cHilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse kui kaugmetastaaside esmakordset esinemist või surma
rinnanäärmevähi tõttu.
dÜleüldist elulemust defineeritakse kui surma ükskõik mis põhjusel.

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p = 0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist.
Luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemestaaniga pärast 2- või 3-aastast tamoksifeenravi, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem eksemestaaniga ravitud patsientidel võrreldes tamoksifeeniga (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038). Endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast 2-aastast ravi täheldati eksemestaaniga ravitud patsientidel keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l eksemestaaniga ravitud patsientidest.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression, TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure, TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga postmenopausaalsetel patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina, või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine:
NOSTERON´i suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esimesel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saavutatakse maksimaalne plasmatase 18 ng/ml 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40% võrra.
Jaotumine:
Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 l. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 h. Seondumine plasmavalkudega on 90% ja on kontsentratsioonist sõltumatu. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Eksemestaan ei kuhju pärast korduvat annustamist ettearvamatul viisil.
Metabolism ja eritumine:
Eksemestaan metaboliseeritakse 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi vahendusel ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi vahendusel, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend.  Muutumatul kujul eritub uriini 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti 14C-märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%) nädala jooksul.
Eripopulatsioonid
Vanus:
Eksemestaani süsteemse toime ja isikute vanuse vahel ei ole olulist korrelatsiooni leitud.
Neerupuudulikkus:
Raske neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel oli eksemestaani süsteemne toime 2 korda
tugevam võrreldes tervete vabatahtlikega.
Eksemestaani ohutusprofiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Maksapuudulikkus:
Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam võrreldes tervete vabatahtlikega. Eksemestaani ohutusprofiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilised uuringud:
Korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toimed reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustes, mis ületavad piisavalt inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.
Mutageensus:
Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan lümfotsüütidele klastogeenset toimet, ei olnud see klastogeenne kahes in vivo uuringus.
Reproduktsioonitoksilisus:
Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemetel, mis olid sarnased nendega, mis saadi inimestel annusega 25 mg/päevas. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.
Kartsinogeensus:
Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal kroonilisest nefropaatiast põhjustatud varajase surma tõttu. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg/ööpäevas) maksakasvaja esinemuse suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega; toime, mida täheldatakse hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg/ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemuse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi-ja soospetsiifiline ning see esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime, kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Mannitool Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Hüpromelloos E5 Polüsorbaat 80 Kolloidne ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat
Tableti kate: Hüpromelloos 6cp (E464) Makrogool (400) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
NOSTERON´i tabletid on pakitud valgesse läbipaistmatusse PVC/PVdC-Alu blistrisse.
Pakendi suurus: 15, 20, 30, 90, 100 ja 120 tabletti blisterpakendites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21. Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER

687010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.05.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2010.