NOSTERON 25 mg
Artikli sisukord
NOSTERON 25 mg
Eksemestaan kuulub ravimite gruppi, mida tuntakse aromataasi inhibiitoritena.
NOSTERON 25 mg
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
NOSTERON 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Eksemestaan
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte
• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
• Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on NOSTERON ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne NOSTERON´i võtmist
3. Kuidas NOSTERON´i võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas NOSTERON´i säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON NOSTERON JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Eksemestaan kuulub ravimite gruppi, mida tuntakse aromataasi inhibiitoritena. Need ravimid takistavad aromataasiks nimetatava aine toimet, mis on vajalik naissuguhormoonide (östrogeenide) tootmiseks, eriti postmenopausaalsetel (menopausijärgsetel naistel). Östrogeeni taseme vähendamine organismis võimaldab ravida hormoonsõltuvat rinnanäärmevähki.
Eksemestaani kasutatakse varases staadiumis hormoonsõltuva rinnanäärmevähi raviks postmenopausaalsetel naistel pärast seda, kui nad on lõpetanud 2...3 aastat kestnud ravi ravimiga tamoksifeen.
Eksemestaani kasutatakse ka kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnanäärmevähi raviks postmenopausaalsetel naistel, kui teistsugune hormonaalne ravi ei ole andnud piisavalt häid tulemusi.
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE NOSTERON´I VÕTMIST
Ärge võtke NOSTERON´i
• kui te olete või olete varem olnud allergiline (ülitundlik) eksemestaani või NOSTERON´i mõne koostisosa suhtes. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.
• kui te ei ole veel menopausis, st teil on endiselt igakuised menstruatsioonid.
• kui te olete rase, võite olla rase või toidate last rinnaga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga NOSTERON
• NOSTERON sisaldab ainet, mis võib dopingu kontrolltestides anda positiivse tulemuse.
• Enne ravi NOSTERON´iga võib teie arst soovida võtta teilt vereanalüüsid veendumaks, et olete jõudnud menopausi.
• Enne NOSTERON´i võtmist öelge oma arstile, kui teil on probleeme oma maksa või neerudega.
• Rääkige oma arstile, kui teil on olnud varem või põete hetkel mõnda haigust, mis mõjutab teie luude tugevust.Teie arst võib soovida mõõta teie luutihedust enne ravi alustamist ja ravi ajal NOSTERON´iga. Seda seepärast, et selle klassi ravimid langetavad naissuguhormoonide taset ja see võib viia luude mineraalisisalduse kaoni, mis võib vähendada nende tugevust.
Võtmine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
NOSTERON´i ei tohi manustada samal ajal hormoonasendusraviga (HAR). Öelge oma arstile, kui te võtate ükskõik millist järgnevatest ravimitest:
• rifampitsiin (antibiootikum),
• ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks (karbamasepiin või fenütoiin),
• antidepressandina kasutatavad taimsed ravimid [naistepuna (Hypericum perforatum)].
NOSTERON´i võtmine koos toidu ja joogiga
NOSTERON´i tuleb võtta pärast sööki iga päev ligikaudu samal kellaajal.
Rasedus ja imetamine
Ärge võtke NOSTERON´i, kui te olete rase või toidate last rinnaga. Kui olete rase või arvate, et võite
olla rase, rääkige sellest oma arstile.
Kui teil on kas või minimaalne võimalus rasestuda, pidage nõu oma arstiga rasestumisvastaste
vahendite suhtes.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Kui te tunnete NOSTERON´i võtmise ajal unisust, pearinglust või nõrkust, ei tohi te autot juhtida ega töötada masinatega.
3. KUIDAS NOSTERON´I VÕTTA
NOSTERON´i tuleb võtta pärast sööki iga päev ligikaudu samal kellaajal.
Võtke NOSTERON´i alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage
nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas.
Kui teil tekib vajadus minna NOSTERON´i tarvitamise ajal haiglasse, siis teavitage
meditsiinipersonali kõikidest ravimitest, mida parajasti tarvitate.
Lapsed
NOSTERON ei ole sobilik kasutamiseks lastel.
Kui te võtate NOSTERON´i rohkem kui ette nähtud
Kui kogemata on võetud liiga palju tablette, pöörduge kohe oma arsti poole või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Näidake neile NOSTERON´i pakendit.
Kui te unustate NOSTERON´i võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te unustate oma tableti võtmata, võtke see sisse niipea kui see teile meenub. Kui on juba peaaegu
aeg võtta järgmine annus, võtke see sisse tavalisel ajal.
Kui te lõpetate NOSTERON´i võtmise
Ärge lõpetage oma tablettide võtmist, isegi kui tunnete ennast hästi, välja arvatud juhul kui arst on teile seda öelnud.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka NOSTERON põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. NOSTERON on hästi talutav ja järgnevad kõrvaltoimed, mida NOSTERON´iga ravitud patsientidel täheldati, on loomu poolest enamasti kerged või mõõdukad. Enamik kõrvaltoimetest on seotud östrogeeni vähesusega (nt kuumahood).
Järgmistest kõrvaltoimetest on teatanud eksemestaani tablette võtvad inimesed.
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 isikul 10-st):
• unehäired
• peavalu
• kuumahood
• halb enesetunne
• suurenenud higistamine
• lihas- ja liigesvalu (kaasa arvatud osteoartriit, seljavalu, artriit ja liigesejäikus)
• väsimus
Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad vahemikus 1 kuni 10 isikul 100-st):
• isukaotus
• depressioon
• pearinglus, karpaalkanali sündroom (kombinatsioon torkimistundest, tuimusest ja valust kogu käes, välja arvatud väike sõrm)
• kõhuvalu, oksendamine (halb enesetunne), kõhukinnisus, seedehäired, kõhulahtisus
• nahalööve, juuste väljalangemine
• luude hõrenemine, mis võib vähendada nende tugevust (osteoporoos), viies mõnel juhul luumurdudeni (murrud või mõrad)
• valu, käte ja jalgade turse
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad vahemikus 1 kuni 10 isikul 1000-st):
• unisus
• lihasnõrkus
Ilmneda võib maksapõletik (hepatiit). Sümptomite hulka kuuluvad üldine halb enesetunne, iiveldus, ikterus (naha ja silmavalgete kollaseks värvumine), sügelus, valu paremal kõhus ja isukaotus. Pöörduge koheselt oma arsti poole, kui te arvate, et teil on ükskõik milline neist sümptomitest.
Kui teilt võetakse vereanalüüse, võidakse märgata muutusi teie maksatalitluses. Ilmneda võivad muutused teie veres ringlevate teatud vererakkude (lümfotsüütide) ja vereliistakute arvus, eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel (vähenenud lümfotsüütide arv veres).
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5. KUIDAS NOSTERON´I SÄILITADA
• Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage NOSTERON´i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast ‘Kõlblik kuni’. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
• See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
• Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. LISAINFO 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Mida NOSTERON sisaldab
Toimeaine on eksemestaan. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
Abiained on:
Tableti sisu: mannitool, mikrokristalne tselluloos, krospovidoon, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A),
hüpromelloos E5, polüsorbaat 80, kolloidne ränidioksiid, veevaba, magneesiumstearaat.
Tableti kate: hüpromelloos 6cp (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 400.
Kuidas NOSTERON välja näeb ja pakendi sisu
NOSTERON tabletid on valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud ‘E25’ ja teine külg on sile.
NOSTERON tabletid on valgetes läbipaistmatutes PVC/PVdC-Alu blisterpakendites, milles on 15, 20, 30, 90-, 100 ja 120 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21. Ungari
Tootjad
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapest,
Gyömrői út 19-21.
Ungari
Accord Healthcare Ltd.
Sage House, 319 Pinner Road,
Harrow,
Middlesex, HA1 4HF
Ühendkuningriik
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:
Bulgaaria Nosteron Tšehhi Vabariik Greca Taani Nosteron Eesti NOSTERON Ungari Greca Läti Nosteron Leedu NOSTERON Poola Nosteron Rumeenia Revmaton Slovakkia Greca
Infoleht on viimati kooskõlastatud: mais 2010.
NOSTERON, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
INN Exemestanum.
Abiained: Mannitool 90,4 mg
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud ‘E25’ ja teine külg on sile.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2…3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
NOSTERON´i soovitatav annus on üks 25 mg tablett manustatuna üks kord ööpäevas pärast sööki.
Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi NOSTERON´iga jätkata kuni viieaastase
kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormonaalse ravi (tamoksifeen ja seejärel NOSTERON)
lõpetamiseni või kasvaja retsidiveerumise korral varem.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi NOSTERON´iga, kuni kasvaja
progresseerumine on ilmne.
Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik (vt 5.2).
Lapsed
Ei ole soovitatav kasutamiseks lastel.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes,
Menopausieelses eas naised,
Rasedad või imetavad naised (vt lõik 4.6).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
NOSTERON´i ei tohi manustada menopausieelse endokriinstaatusega naistele. Seetõttu, kui kliiniliselt sobib, tuleb kinnitada menopausijärgset staatust LH, FSH ja östradiooli tasemete määramise teel.
NOSTERON´i peab kasutama ettevaatusega maksa- või neerukahjustusega patsientidel.
NOSTERON sisaldab keelatud ainet, mis võib dopingu kontrolltestides anda positiivse tulemuse.
Eksemestaan on tugeva östrogeenide taset alandava toimega ravim ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Adjuvantravi ajal NOSTERON´iga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel ravi alustamisel määrata luu mineraalne tihedus ametliku luu densitomeetrilise uuringu DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry) abil. Kuigi ei ole kättesaadaval piisavalt andmeid, et näidata ravi toimet NOSTERON´i poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemise ravis, tuleb riskipatsientidel alustada osteoporoosi ravi. NOSTERON´iga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro tõendid on näidanud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP) 3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.
Koostoimeuuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% ja Cmax 41%. Et selle koostoime kliinilist tähtsust ei ole hinnatud, võib samaaegne manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP3A4, nagu rifampitsiin, antikonvulsandid (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (naistepuna) sisaldavad taimsed ravimid, vähendada NOSTERON´i efektiivsust. NOSTERON´i tuleb kasutada ettevaatlikult koos ravimitega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline aken. Kliinilised kogemused NOSTERON´i samaaegse kasutamise kohta teiste vähivastaste ravimitega puuduvad.
NOSTERON´i ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need kõrvaldavad selle farmakoloogilise toime.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus NOSTERON´i kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Seetõttu on NOSTERON rasedatel naistel vastunäidustatud.
Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. NOSTERON´i ei tohi imetavatele naistele manustada.
Perimenopausis või viljastumisvõimelised naised
Arst peab sobivate rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest rääkima rasestumisvõimeliste naistega,
sh perimenopausis naiste või nendega, kes on hiljuti jõudnud postmenopausi, kuni nende
postmenopausaalne staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi kasutamisel on teatatud uimasusest, unisusest, asteeniast ja pearinglusest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võivad olla häiritud nende füüsilised ja/või vaimsed võimed, mis on tarvilikud masinatega töötamisel või autojuhtimisel.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõigis eksemestaani tavaannusega 25 mg/ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli eksemestaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.
Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).
Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).
Enamikku kõrvaltoimeid saab pidada östrogeenide puuduse normaalseks farmakoloogiliseks tagajärjeks (nt kuumahood).
Teatatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Ainevahetus- ja toitumishäired:
Sage Anoreksia
Psühhiaatrilised häired:
Väga sage Unetus
Sage Depressioon
Närvisüsteemi häired:
Väga sage Peavalu
Sage Pearinglus, karpaalkanali sündroom
Aeg-ajalt Unisus
Vaskulaarsed häired:
Väga sage Kuumahood
Seedetrakti häired:
Väga sage Iiveldus
Sage Kõhuvalu, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Väga sage Suurenenud higistamine
Sage Lööve, alopeetsia
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Väga sage Liigesevalu ja lihas-skeleti valu (*)
Sage Osteoporoos, luumurd
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Väga sage Väsimus
Sage Valu, perifeerne turse
Aeg-ajalt Asteenia
(*) Hõlmab: artralgiat ja harvemini jäsemete valu, osteoartriiti, seljavalu, artriiti, müalgiat ja liigesejäikust
Vere ja lümfisüsteemi häired
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel on harva teatatud trombotsütopeeniast ja leukopeeniast. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20%-l patsientidest, kes said eksemestaani, eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud nendel patsientidel keskmised lümfotsüütide väärtused aja jooksul oluliselt ning ei täheldatud sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringutes ravitud patsientidel.
Maksa ja sapiteede häired
Täheldatud on maksafunktsiooni näitajate tõusu, sealhulgas ensüümide, bilirubiini ja alkaalse
fosfataasi tõusu.
Allpool olevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus
(vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (IES)
osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.
Kõrvaltoimed ja haigused Eksemestaan (N = 2249) Tamoksifeen (N = 2279)
Kuumahood 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Väsimus 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Peavalu 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Unetus 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Suurenenud higistamine 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Günekoloogilised 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Pearinglus 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Iiveldus 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoos 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Vaginaalne verejooks 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Teised primaarsed vähid 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Oksendamine 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Nägemishäired 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Trombemboolia 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Osteoporootiline luumurd 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Müokardiinfarkt 13 (0,6%) 4 (0,2%)
IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete sündmuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Mitte ühegi individuaalse kardiovaskulaarse sündmuse, sealhulgas hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas ei täheldatud olulisi erinevusi.
IES-uuringus seostati eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs. 2,1%).
Eraldiseisvas topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga postmenopausaalsetel naistel, keda raviti 24 kuu jooksul eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostati eksemestaani plasma HDL-kolesterooli taseme keskmise vähenemisega ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines exemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele analüüsitud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin-B ja lipoproteiin-a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus on ebaselge.
IES-uuringus täheldati eksemestaani harus suuremat maohaavandite esinemissagedust kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaanigrupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.
Turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed
Maksa ja sapiteede häired: hepatiit, kolestaatiline hepatiit.
Kuna kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult määramatu suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või tuvastada põhjuslikku seost ravimi toimega.
4.9 Üleannustamine
Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausaalsetele naistele kuni 600 mg päevas; need annused olid hästi talutavad. Eksemestaani ühekordne annus, mille korral võivad tekkida eluohtlikud sümptomid, ei ole teada. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast ühekordseid suukaudseid annuseid, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, sealhulgas eluliste funktsioonide sage jälgimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: ensüümide inhibiitorid; kasvajavastased ained ATC-kood: L02BG06
Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb loodusliku substraadi androsteendiooniga. Postmenopausaalsetel naistel toodetakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on efektiivne ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgsetel naistel. Postmenopausaalsetel naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus annusega 10...25 mg. Postmenopausaalsetel rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.
Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdroderivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemestaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.
Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH taseme vähest tõusu seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on omane farmakoloogilisele klassile ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide taseme languse tõttu, mis stimuleerib gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgsetel naistel.
Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptorpositiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis patsientidel, kes olid 2…3 aasta vältel pärast tamoksifeeni adjuvantravi alustamist olnud haigusvabad, manustati 2…3 aasta vältel randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg ööpäevas), et lõpetada täielik 5-aastane hormoonravi kuur.
Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus tulemustest, et 2…3-aastasele adjuvantsele tamoksifeenravile järgnenud jätkuravi eksemestaaniga seostus haigusvaba elulemuse (HVE) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemisega võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,0015). Eksemestaani soodne toime HVE osas võrreldes tamoksifeeniga avaldus sõltumata lümfisõlmede haaratusest või varasemalt saadud keemiaravist.
Eksemestaan vähendas oluliselt ka kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeriski (riski määr 0,57; p=0,04158).
Kogu uuringu populatsioonis täheldati eksemestaani korral (222 surmajuhtu) suunda üldise elulemuse paranemiseks võrreldes tamoksifeeniga (262 surmajuhtu), kusjuures riskimäär oli 0,85 (logaritmiline astaktest: p=0,07362), mis tähendab 15%-list surma riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (st ER staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, HAR kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).
Peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (ravikavatsusega populatsioonis) ja östrogeenretseptor-positiivsetel patsientidel on on kokku võetud alljärgnevas tabelis:
Lõpp-punkt Populatsioon Eksemestaan Juhte/N (%) Tamoksifeen Juhte/N (%) Riski määr (95% CI) p-väärtus*
Haigusvaba elulemus a
Kõik patsiendid 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67…0,88) 0,00015
ER+ patsiendid 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65…0,88) 0,00030
Kontralateraalne rinnanäärmevähk
Kõik patsiendid 20/2352 (0,9%) 35/2372 (1,5%) 0,57 (0,33…0,99) 0,04158
ER+ patsiendid 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30…0,95) 0,03048
Rinnanäärmevähivaba elulemus b
Kõik patsiendid 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65…0,89) 0,00041
ER+ patsiendid 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73 (0,62…0,87) 0,00038
Hilisretsidiividevaba elulemusc
Kõik patsiendid 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70…0,98) 0,02621
ER+ patsiendid 194/2023 (9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65…0,95) 0,01123
Üldine elulemusd
Kõik patsiendid 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%) 0,85 (0,71…1,02) 0,07362
ER+ patsiendid 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68…1,02) 0,07569
* Logaritmiline astaktest: ER+ patsiendid = östrogeeniretseptor-positiivsed patsiendid;
aHaigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist,
kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma ükskõik mis põhjusel.
bRinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset
esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma rinnanäärmevähi tõttu.
cHilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse kui kaugmetastaaside esmakordset esinemist või surma
rinnanäärmevähi tõttu.
dÜleüldist elulemust defineeritakse kui surma ükskõik mis põhjusel.
Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p = 0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist.
Luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemestaaniga pärast 2- või 3-aastast tamoksifeenravi, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem eksemestaaniga ravitud patsientidel võrreldes tamoksifeeniga (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038). Endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast 2-aastast ravi täheldati eksemestaaniga ravitud patsientidel keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l eksemestaaniga ravitud patsientidest.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression, TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure, TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga postmenopausaalsetel patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina, või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine:
NOSTERON´i suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esimesel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saavutatakse maksimaalne plasmatase 18 ng/ml 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40% võrra.
Jaotumine:
Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 l. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 h. Seondumine plasmavalkudega on 90% ja on kontsentratsioonist sõltumatu. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Eksemestaan ei kuhju pärast korduvat annustamist ettearvamatul viisil.
Metabolism ja eritumine:
Eksemestaan metaboliseeritakse 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi vahendusel ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi vahendusel, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Muutumatul kujul eritub uriini 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti 14C-märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%) nädala jooksul.
Eripopulatsioonid
Vanus:
Eksemestaani süsteemse toime ja isikute vanuse vahel ei ole olulist korrelatsiooni leitud.
Neerupuudulikkus:
Raske neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel oli eksemestaani süsteemne toime 2 korda
tugevam võrreldes tervete vabatahtlikega.
Eksemestaani ohutusprofiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.
Maksapuudulikkus:
Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam võrreldes tervete vabatahtlikega. Eksemestaani ohutusprofiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilised uuringud:
Korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toimed reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustes, mis ületavad piisavalt inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.
Mutageensus:
Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan lümfotsüütidele klastogeenset toimet, ei olnud see klastogeenne kahes in vivo uuringus.
Reproduktsioonitoksilisus:
Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemetel, mis olid sarnased nendega, mis saadi inimestel annusega 25 mg/päevas. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.
Kartsinogeensus:
Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal kroonilisest nefropaatiast põhjustatud varajase surma tõttu. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg/ööpäevas) maksakasvaja esinemuse suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega; toime, mida täheldatakse hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg/ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemuse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi-ja soospetsiifiline ning see esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime, kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Mannitool Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Hüpromelloos E5 Polüsorbaat 80 Kolloidne ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat
Tableti kate: Hüpromelloos 6cp (E464) Makrogool (400) Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
30 kuud
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
NOSTERON´i tabletid on pakitud valgesse läbipaistmatusse PVC/PVdC-Alu blistrisse.
Pakendi suurus: 15, 20, 30, 90, 100 ja 120 tabletti blisterpakendites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21. Ungari
8. MÜÜGILOA NUMBER
687010
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
31.05.2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud mais 2010.