Nevirapine Teva

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nevirapine Teva 200 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 200 mg nevirapiini (veevaba).

Abiaine: iga tablett sisaldab 168 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid. Ühele küljele on pressitud “N”, poolitusjoon ja „200”.

Vastasküljele on pressitud poolitusjoon. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et

hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nevirapine Teva on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega

HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute, noorukite ja igas eas laste raviks (vt lõik 4.4).

Peamine kogemus Nevirapine Teva kasutamisel on saadud kombinatsioonis

nukleosiidpöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Nevirapine Teva’le järgneva ravi valikul tuleb

lähtuda kliinilisest kogemusest ja resistentsuse testidest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Nevirapine Teva’t peavad manustama arstid, kellel on kogemusi HIV infektsiooni ravis.

Annustamine

16-aastased ja vanemad patsiendid

Nevirapine Teva soovitatav annus on üks 200 mg tablett ööpäevas esimesed 14 päeva (sellist

harjumisperioodi tuleks kasutada, sest on leitud, et see vähendab löövete esinemissagedust), edaspidi

üks 200 mg tablett kaks korda ööpäevas kombinatsioonis vähemalt kahe täiendava retroviirusevastase

ainega.

Kui märgatakse 8 tunni jooksul, et annus jäi võtmata selleks ette nähtud ajal, peab patsient

vahelejäänud annuse võtma niipea kui võimalik. Kui annus on vahele jäänud ja selleks ettenähtud ajast

on möödas üle 8 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavalisel ajal.

Annuse määramise soovitused

Patsientidel, kellel tekib lööbeid 14-päevase harjumisperioodi jooksul annusega 200 mg/ööpäevas, ei

tohi Nevirapine Teva annust tõsta enne, kui lööve on taandunud. Üksikut löövet tuleb hoolega jälgida

(palun vt lõik 4.4). Annustamisskeemi 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, siis

tuleb leida alternatiivne ravi liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimaliku riski tõttu.

Patsiendid, kes katkestavad nevirapiini võtmise rohkem kui 7 päevaks, peavad ravi uuesti alustama

soovitatava annustamisskeemi alusel, kasutades kahenädalast sissejuhatavat perioodi.

Toksilisi toimeid, mille korral on vajalik Nevirapine Teva ravi lõpetada, vt lõik 4.4.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Dialüüsi vajavatele neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele on soovitatav manustada täiendav

200 mg nevirapiini annus pärast iga dialüüsi. Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on vähemalt

20 ml/min, ei vaja annuse kohandamist, vt lõik 5.2.

Maksakahjustus

Nevirapiini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ C, vt lõik 4.3). Kerge

kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja

5.2).

Eakad:

Nevirapiini ei ole üle 65-aastastel patsientidel spetsiaalselt uuritud.

Lapsed

Vastavalt eespool kirjeldatud annustamisskeemile sobivad Nevirapine Teva 200 mg tabletid

suurematele lastele, eeskätt alla 16-aastastele noorukitele kehakaaluga üle 50 kg või kelle keha pindala

on Mostelleri valemi järgi suurem kui 1,25 m².

Manustamisviis

Tabletid tuleb sisse võtta koos vedelikuga, neid ei tohi purustada ega närida. Nevirapine Teva’t võib

võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Taasmanustamine patsientidele, kes on pidanud ravi alaliselt lõpetama nevirapiini tõttu tekkinud raske

lööbe, koos üldsümptomitega esineva lööbe, ülitundlikkusreaktsioonide või kliiniliselt avaldunud

hepatiidi tõttu.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh’ C) või juhul kui ASAT või ALAT väärtus on

ravieelselt > 5-kordne normi ülemine piir, kuni ASAT/ALAT algväärtused on stabiliseerunud

< 5-kordse normi ülemise piiri juures.

Taasmanustamine patsientidele, kellel varasema nevirapiinravi korral esines ASAT või ALAT väärtus

> 5-kordne normi ülemine piir ning kellel on nevirapiini taasmanustamise korral tekkinud uuesti

maksafunktsiooni häired (vt lõik 4.4).

Naistepuna (Hypericum perforatum) ürti sisaldavaid taimseid ravimeid ei tohi Nevirapine Teva

võtmise ajal kasutada, kuna esineb risk nevirapiini plasmakontsentratsiooni ja kliinilise toime

vähenemiseks (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nevirapine Teva’t tohib kasutada ainult koos vähemalt kahe teise retroviirusevastase ainega (vt

lõik 5.1).

Nevirapine Teva’t ei tohi kasutada ainsa retroviirusevastase ravimina, kuna on näidatud, et

monoteraapia mistahes retroviirusevastaste ravimitega põhjustab viiruse resistentsust.

Nevirapiinravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on vajalik patsientide

hoolikas jälgimine, et avastada võimalike raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide teke (sh

Stevens-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN)) ja tõsise

hepatiidi/maksapuudulikkuse teke. Suurim risk maksa- ja nahareaktsioonide tekkeks on

esimesel 6 ravinädalal. Siiski püsib risk igasuguste maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks ka

selle perioodi möödumisel ning jälgimist tuleb jätkata lühikeste intervallide tagant. Naissugu ja

suuremad CD4 arvud (>250/mm3 täiskasvanud naistel ja >400/mm3 täiskasvanud meestel)

nevirapiinravi alustamisel on seotud kõrgema maksakõrvaltoimete riskiga, kui patsiendil esineb

tuvastatav HIV-1 RNA plasmas, st kontsentratsioon ≥50 koopiat/ml, nevirapiinravi algul. Kuna

rasket ja eluohtlikku hepatotoksilisust on täheldatud nii kontrollitud kui kontrollimata

uuringutes, eeskätt patsientidel, kelle HIV-1 viiruse kogus plasmas on vähemalt 50 koopiat/ml, ei

tohi nevirapiinravi alustada täiskasvanud naistel, kellel on tuvastatud CD4 rakkude arv üle

250 raku/mm3, ega täiskasvanud meestel CD4 rakkude arvuga üle 400 raku/mm3, ja kel esineb

HIV-1 RNA tuvastatav kogus plasmas, välja arvatud juhul kui kasu ületab võimaliku kahju.

Mõnedel juhtudel on maksakahjustus progresseerunud vaatamata ravi lõpetamisele. Patsiendid,

kellel tekivad hepatiidi, raske nahareaktsiooni või ülitundlikkusreaktsioonide nähud või

sümptomid, peavad lõpetama ravi nevirapiiniga ning laskma end otsekohe meditsiiniliselt läbi

vaadata. Nevirapiinravi ei tohi uuesti alustada pärast rasket maksa-, naha- või

ülitundlikkusreaktsiooni (vt lõik 4.3).

Annustamisskeemist tuleb hoolikalt kinni pidada, eriti 14-päevasel harjumisperioodil (vt

lõik 4.2).

Nahareaktsioonid

Rasked ja eluohtlikud nahareaktsioonid, sh surmaga lõppenud juhud on nevirapiinravi saavatel

patsientidel esinenud peamiselt esimese 6 ravinädala jooksul. Nende hulka on kuulunud

Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja lööbe, üldsümptomite ja siseelundite

häiretega ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid. Esimese 18 ravinädala jooksul tuleb patsiente

intensiivselt jälgida. Üksiku lööbe tekkimisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Kõigil raske lööbega

või kaasnevate üldsümptomitega (nt palavik, villid, haavandid suus, konjunktiviit, näo turse, lihas- või

liigesevalud või üldine halb enesetunne) lööbega, sh Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilise

epidermaalse nekrolüüsiga patsientidel tuleb ravi nevirapiiniga alaliselt lõpetada. Nevirapiinravi tuleb

alaliselt lõpetada kõigil patsientidel, kellel tekib ülitundlikkusreaktsioon (mida iseloomustavad lööve

koos üldsümptomite ja siseelundite häiretega nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja

neerufunktsiooni häired), vt lõik 4.4.

Nevirapine Teva manustamine soovitatud annustest suuremates annustes võib suurendada selliste

nahareaktsioonide nagu Stevens-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi

esinemissagedust ning tõsidust.

Patsientidel, kellel on seoses nevirapiini kasutamisega esinenud naha- ja/või maksareaktsioone on

täheldatud rabdomüolüüsi.

On näidatud, et samaaegne prednisooni kasutamine (40 mg/ööpäevas nevirapiini võtmise esimese

14 päeva jooksul) ei vähenda nevirapiiniga seotud lööbe esinemissagedust, ning seda võib seostada

nevirapiinravi esimese 6 nädala jooksul tekkiva lööbe esinemissageduse ning raskusastme

suurenemisega.

On kindlaks tehtud mõned tõsiste nahareaktsioonide tekke riskifaktorid, nende hulka kuuluvad

suutmatus kinni pidada esialgsest annusest 200 mg ööpäevas harjumisperioodi jooksul ning pikk vahe

esialgsete sümptomite ilmumise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Naistel tundub meestega

võrreldes olevat suurem risk lööbe tekkimiseks, seda nii nevirapiini sisaldava kui ka nevirapiini mitte

sisaldava ravi korral.

Patsiente tuleb teavitada, et lööve on nevirapiini üks peamisi toksilisi ilminguid. Patsiente tuleb

õpetada otsekohe teavitama oma arsti mistahes lööbest ning vältima viivitust esmaste sümptomite

tekkimise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Enamik nevirapiiniga seotud löövetest tekivad

esimese 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Seetõttu tuleb patsiente selle perioodi jooksul hoolikalt

lööbe tekke suhtes jälgida. Patsiente tuleb teavitada, et mistahes lööbe ilmumisel kahenädalase

harjumisperioodi jooksul ei suurendata annust enne, kui lööve on taandunud. Annustamisskeemi

200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, siis tuleb leida alternatiivne ravi liiga madala

kontsentratsiooni ja resistentsuse võimaliku riski tõttu.

Kõik patsiendid, kellel tekib raske lööve või lööve, millega kaasnevad sellised üldsümptomid nagu

palavik, villide teke, haavandid suus, konjunktiviit, näo turse, lihas- või liigesevalud või üldine halb

enesetunne, peavad ravimi võtmise lõpetama ja laskma end otsekohe meditsiiniliselt läbi vaadata.

Sellistel patsientidel ei tohi ravi nevirapiiniga uuesti alustada.

Kui patsientidel ilmneb eeldatavalt nevirapiiniga seotud lööve, tuleb teha maksafunktsiooni testid.

Mõõduka kuni tugeva tõusuga (ASAT või ALAT > 5-kordne normi ülemine piir) patsientidel tuleb

ravi nevirapiiniga alaliselt lõpetada.

Ülitundlikkusreaktsiooni, mida iseloomustab lööve koos selliste üldsümptomitega nagu palavik,

liigesevalu, lihasvalu ja lümfadenopaatia ning siseelundite häiretega nagu hepatiit, eosinofiilia,

granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni kahjustus, tekkimisel tuleb ravi nevirapiiniga alaliselt lõpetada

ning seda ei tohi enam uuesti alustada (vt lõik 4.3).

Maksareaktsioonid

Nevirapiinravi saavatel patsientidel on tekkinud raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, sh fataalne

fulminantne hepatiit. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on vajalik patsiendi

hoolikas jälgimine. Maksakahjustuse tekkerisk on suurim esimese 6 ravinädala jooksul. Siiski säilib

risk ka pärast seda perioodi ning jälgimist tuleb jätkata lühikeste intervallidega kogu ravi jooksul.

Patsientidel, kellel on seoses nevirapiini kasutamisega esinenud naha- ja/või maksareaktsioone on

täheldatud rabdomüolüüsi.

Suurenenud ASAT või ALAT ≥ 2,5-kordne normi ülemine piir ja/või hepatiit B ja/või hepatiit C

koinfektsioon retroviirusevastase ravi alguses on üldiselt seotud suurenenud riskiga maksaga seotud

kõrvaltoimete tekkeks retroviirusevastase ravi (sh nevirapiini sisaldava ravi) jooksul.

Naissugu ja suuremad CD4 arvud nevirapiinravi alguses eelnevat ravi mitte saanud patsientidel on

seotud maksa kõrvaltoimete riski suurenemisega. Naistel on meestega võrreldes kolm korda suurem

risk sümptomaatiliste, sageli koos lööbega esinevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks (5,8% vs.

2,2%) ning varasemat ravi mitte saanud kummastki soost patsientidel, kel esineb nevirapiinravi

alguses tuvastatav HIV-1 RNA plasmas ja suuremad CD4 arvud, on nevirapiini puhul

sümptomaatiliste maksa kõrvaltoimete kõrgem risk. Retrospektiivses ülevaates, milles vaadeldi

eelkõige patsiente, kelle HIV-1 viiruse hulk plasmas oli vähemalt 50 koopiat/ml, esines naistel, kellel

CD4 arv oli > 250 rakku/mm3, 12 korda suurem risk sümptomaatiliste maksaga seotud kõrvaltoimete

tekkeks võrreldes naistega, kellel CD4 arv oli < 250 rakku/mm3 (11,0% vs. 0,9%). Suurenenud riski

täheldati plasmas tuvastatava HIV-1 RNA kogusega meestel, kellel CD4 arv oli > 400 rakku/mm3

(6,3% vs. 1,2% meestel, kellel CD4 arv oli < 400 rakku/mm3). Seda kõrgema toksilisuse riski, mis

põhineb CD4 arvu läviväärtustel, ei ole avastatud patsientidel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st

<50 koopia/ml) viiruse kogus.

Patsiente tuleb teavitada, et maksareaktsioonid on nevirapiini peamine toksilisuse ilming, mis nõuab

hoolikat jälgimist esimese 18 nädala jooksul. Neid tuleb informeerida, et hepatiidile viitavate

sümptomite ilmnemisel peavad nad nevirapiini kasutamise lõpetama ning otsekohe pöörduma arsti

poole meditsiiniliseks läbivaatuseks, mis peaks sisaldama ka maksafunktsiooni teste.

Maksafunktsiooni jälgimine

Kliinilised keemilised testid, sh maksafunktsiooni testid tuleb teostada enne nevirapiinravi alustamist

ja sobivate intervallide järel ravi jooksul.

Nevirapiini kasutamisel on teatatud kõrvalekalletest maksafunktsiooni testide tulemustes, neist

mõnedest ka esimestel ravinädalatel.

Maksaensüümide aktiivsuse asümptomaatilist tõusu on kirjeldatud tihti ning see ei ole tingimata

vastunäidustuseks nevirapiini kasutamisele. Asümptomaatiline GGT aktiivsuse tõus ei ole ravi

jätkamisele vastunäidustuseks.

Ravi esimese 2 kuu jooksul tuleb teha maksafunktsiooni teste iga kahe nädala järel, seejärel 3. kuul

ning edaspidi regulaarselt. Kui patsiendil ilmnevad hepatiidile ja/või ülitundlikkusele viitavad nähud

või sümptomid, tuleb teha maksafunktsiooni testid.

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on enne ravi alustamist või ravi ajal ≥ 2,5-kordne normi ülemine piir,

tuleb maksafunktsiooni teste teha sagedamini regulaarsete arstivisiitide käigus. Nevirapiini ei tohi

manustada patsientidele, kelle ASAT või ALAT ravieelne aktiivsus on > 5-kordne normi ülemine piir,

kuni ASAT/ALAT väärtus on stabiliseerunud tasemel < 5-kordne normi ülemine piir (vt lõik 4.3).

Arstid ja patsiendid peavad olema valvsad hepatiidi eelnähtude või leidude ilmnemise suhtes nagu

isutus, iiveldus, ikterus, bilirubinuuria, hele väljaheide, hepatomegaalia või maksa tundlikkus.

Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid selliste nähtude ilmnemisel otsekohe meditsiinilist abi.

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on ravi jooksul suurenenud tasemeni > 5 korda üle normi

ülemise piiri, tuleb nevirapiini võtmine otsekohe lõpetada. Kui ASAT ja ALAT aktiivsus taastub

algväärtuseni ja kui patsiendil ei ole esinenud hepatiidi kliinilisi nähte või sümptomeid, löövet,

üldsümptomeid või teisi elundi funktsiooni kahjustustele viitavaid leide, siis võib olla teatud

juhtudel võimalik ravi nevirapiiniga uuesti alustada, alustades raviskeemiga 200 mg ööpäevas

esimese 14 päeva jooksul, seejärel 400 mg ööpäevas. Nendel juhtudel on vajalik

maksafunktsiooni sagedamini jälgida. Kui kõrvalekalded maksafunktsiooni testides ilmnevad

uuesti, tuleb ravi nevirapiiniga alaliselt lõpetada.

Kliinilise hepatiidi ilmnemisel, mida iseloomustavad isutus, iiveldus, oksendamine, ikterus ja

laboratoorsed näitajad (nt mõõdukad või rasked kõrvalekalded maksafunktsiooni testides (v.a

GGT)), tuleb ravi Nevirapine Teva’ga alaliselt lõpetada. Nevirapine Teva’t ei tohi uuesti

manustada patsientidele, kellel on nevirapiini tõttu tekkinud hepatiidi tõttu tulnud ravi

lõpetada.

Maksahaigus

Nevirapiini ohutust ja efektiivsust olemasolevate märkimisväärsete maksahäiretega patsientidel ei ole

kindlaks tehtud. Nevirapiin on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (Child-Pugh’

C, vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et nevirapiini manustamisel mõõduka

maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ B) patsientidele tuleb rakendada ettevaatust. Patsientidel,

kellel on krooniline hepatiit B või C ja keda ravitakse kombineeritud retroviirusevastase raviga, on

suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt fataalsete maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse hepatiit

B või C viiruse vastase ravi korral vt ka vastavate ravimite tooteinformatsiooni.

Eelneva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel on

kombineeritud retroviirusevastase ravi ajal suurenenud maksafunktsiooni kahjustuste esinemissagedus

ja neid tuleb jälgida vastavalt standardpraktikale. Kui sellistel patsientidel esineb maksahaiguse

süvenemise ilminguid, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teised hoiatused

Viirusekspositsioonijärgne profülaktika: On teatatud tõsisest maksatoksilisusest, sh maksa siirdamist

vajava maksapuudulikkuse tekkest HIV nakkuseta isikutel, kes on saanud nevirapiini korduvaid

annuseid viirusekspositsiooni järgse profülaktika (EJP) raames, mis on antud ravimi heakskiitmata

kasutamisviis. Nevirapiini kasutamist EJP-ks ei ole spetsiaalses uuringus hinnatud, eelkõige ravi

kestuse seisukohast, ning see on seetõttu tugevalt mittesoovitav.

Kombinatsioonravi nevirapiiniga ei ole HIV-1 nakkusega patsiente tervendav ravi; patsientidel võivad

jätkuda kaugelearenenud HIV-1 infektsiooniga seotud haigestumised, sh oportunistlikud infektsioonid.

Ei ole täheldatud, et kombinatsioonravi nevirapiiniga elimineeriks teistele HIV-1 ülekande riski

seksuaalse kontakti või nakatunud vere ülekandmise teel.

Hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid peale depoo-medroksüprogesteroonatsetaat (DMPA) ei

tohi Nevirapine Teva’t võtvatel naistel kasutada ainsa kontratseptsioonimeetodina, kuna nevirapiin

võib vähendada selliste ravimite kontsentratsiooni plasmas. Sellel põhjusel ning ka HIV ülekande riski

vähendamiseks on soovitatav kasutada barjäärimeetodit (nt kondoome). Lisaks sellele, kui nevirapiini

ajal kasutatakse menopausijärgset hormoonasendusravi, tuleb selle ravitoimet jälgida.

Kombineeritud retroviirusevastase raviga kaasneb HIV-nakkusega patsientidel keharasva

ümberjaotumine (lipodüstroofia). Nende juhtumite hilised tagajärjed ei ole seni teada. Selle

mehhanismi kohta ei ole täielikku teavet. On oletatud seost vistseraalse lipomatoosi ja PI-te ning

lipoatroofia ja NPTI-te vahel. Suurenenud risk lipodüstroofia tekkeks on kaasnenud selliste

individuaalsete faktoritega nagu suurem vanus ja ravimiga seotud faktoritega nagu retroviirusevastase

ravi pikem kestus ja kaasuvad ainevahetushäired. Kliiniline läbivaatus peab hõlmama rasva

ümberjaotumise füüsiliste tunnuste hindamist. Tuleb kaaluda ka tühja kõhu lipiidide seerumitaseme ja

vere glükoosisisalduse mõõtmist. Lipiidide kõrvalekaldeid tuleb ravida, kui see on kliiniliselt

näidustatud (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes kaasnes nevirapiini kasutamisega HDL kolesterooli kontsentratsiooni tõus ning

üldkolesterooli/HDL kolesterooli suhte paranemine. Spetsiifiliste uuringute puudumise tõttu selle

kohta, kuidas nevirapiin mõjutab kardiovaskulaarset riski HIV-nakkusega patsientidel, ei ole nende

leidude kliiniline tähendus siiski teada. Retroviirusevastaste ravimite valikul tuleb juhinduda eeskätt

nende viirusevastasest efektiivsusest.

Osteonekroos: kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriliseks (mis hõlmab

kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni, suuremat

kehamassiindeksit), on teatatud osteonekroosi esinemisest, eriti kaugelearenenud HIV-haigusega

ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi (KRVR) saanud patsientidel. Patsientidele

tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, liigese jäikus või liikumisraskused.

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-nakkusega

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (KRVR) alustamise ajal tekkida põletikuline

reaktsioon asümptomaatilistele või järelejäänud oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist

kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril

esimesel nädalal või kuul pärast KRVR alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviirusretiniit,

generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci

pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed näitavad, et rifampitsiini ja nevirapiini samaaegne

kasutamine ei ole soovitatav (vt ka lõik 4.5).

Laktoos: Nevirapine Teva tabletid sisaldavad 336 mg laktoosi maksimaalse soovitatava annuse kohta

ööpäevas. Päriliku galaktoositalumatuse (nt galaktoseemia), laktaasi puudulikkuse või glükoosigalaktoosi

imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nevirapiin on CYP3A ning potentsiaalselt ka CYP2B6 indutseerija, kusjuures maksimaalne

indutseerimine toimub 2...4 nädalat pärast ravi alustamist korduvate annustega.

Manustatuna koos nevirapiiniga võivad seda metaboolset rada kasutavate ühendite kontsentratsioonid

plasmas väheneda. Kasutamisel kombinatsioonis nevirapiiniga on soovitatav P450 kaudu

metaboliseeruvate ravimite terapeutilist efektiivsust hoolikalt jälgida.

Toit, antatsiidid ega aluselise puhveraine abil moodustatud ravimid ei mõjuta nevirapiini imendumist.

Koostoime andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena 90% usaldusintervalliga (90% CI), kui need

andmed on olemas. MT = mittetuvastatav, ↑ = suureneb, ↓ = väheneb, ↔ = toime puudub.

Ravimid

ravivaldkondade

järgi

Koostoime Soovitused samaaegseks

manustamiseks

INFEKTSIOONIVASTASED

Retroviirusevastased

NRTId

Didanosiin

100...150 mg

2 korda ööpäevas

Didanosiini AUC ↔ 1,08 (0,92...1,27)

Didanosiini Cmin MT

Didanosiini Cmax ↔ 0,98 (0,79...1,21)

Didanosiini ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Lamivudiin

150 mg

2 korda ööpäevas

Lamivudiini näiva kliirensi ja

jaotusruumala osas ei ole muutusi, mis

viitab sellele, et nevirapiin ei avalda

lamivudiini kliirensile indutseerivat

toimet.

Lamivudiini ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Stavudiin:

30/40 mg

2 korda ööpäevas

Stavudiini AUC ↔ 0,96 (0,89...1,03)

Stavudiini Cmin MT

Stavudiini Cmax ↔ 0,94 (0,86...1,03)

Nevirapiin: võrreldes kontrollrühmaga

näisid tasemed muutumatutena.

Stavudiini ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Tenofoviir

300 mg

üks kord ööpäevas

Tenofoviiri kontsentratsioonid plasmas

jäävad samaaegsel manustamisel koos

nevirapiiniga muutumatuks.

Tenofoviiri samaaegne manustamine ei

muutnud nevirapiini taset plasmas.

Tenofoviiri ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Zidovudiin

100...200 mg

3 korda ööpäevas

Zidovudiini AUC ↓ 0,72 (0,60...0,96)

Zidovudiini Cmin MT

Zidovudiini Cmax ↓ 0,70 (0,49...1,04)

Nevirapiin: Zidovudiin ei avaldanud

toimet selle farmakokineetikale.

Zidovudiini ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

NNRTId

Efavirens

600 mg

üks kord ööpäevas

Efavirensi AUC ↓ 0,72 (0,66...0,86)

Efavirensi Cmin ↓ 0,68 (0,65...0,81)

Efavirensi Cmax ↓ 0,88 (0,77...1,01)

Efavirensi ei ole soovitatav koos

Nevirapine Teva’ga manustada,

kuna nende toksilisused

summeeruvad ja efektiivsus ei ole

parem kui kummalgi NNRTI-l

eraldi.

PId

Atasanaviir/ritonavii Atasanaviir/r 300/100 mg: Atasanaviiri/ritonaviiri ei ole

r

300/100 mg

üks kord ööpäevas

400/100 mg

üks kord ööpäevas

Atasanaviir/r AUC ↓ 0,58 (0,48...0,71)

Atasanaviir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20...0,40)

Atasanaviir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60...0,86)

Atasanaviir/r 400/100 mg

Atasanaviir/r AUC ↓ 0,81 (0,65...1,02)

Atasanaviir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27...0,60)

Atasanaviir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85...1,24)

(võrreldes annusega 300/100 mg ilma

nevirapiinita)

Nevirapiini AUC ↑ 1,25 (1,17...1,34)

Nevirapiini Cmin ↑ 1,32 (1,22...1,.43)

Nevirapiini Cmax ↑ 1,17 (1,09...1,25)

soovitatav manustada samaaegselt

Nevirapine Teva’ga.

Darunaviir/ritonaviir

400/100 mg

2 korda ööpäevas

Darunaviiri AUC ↑ 1,24 (0,97...1,57)

Darunaviiri Cmin ↔ 1,02 (0,79...1,32)

Darunaviiri Cmax ↑ 1,40 (1,14...1,73)

Nevirapiini AUC ↑ 1,27 (1,12...1,44)

Nevirapiini Cmin ↑ 1,47 (1,20...1,82)

Nevirapiini Cmax ↑ 1,18 (1,02...1,37)

Darunaviiri ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Fosamprenaviir

1400 mg

2 korda ööpäevas

Amprenaviiri AUC ↓ 0,67 (0,55…0,.80)

Amprenaviiri Cmin ↓ 0,65 (0,49…0,85)

Amprenaviiri Cmax ↓ 0,75 (0,63…0,89)

Nevirapiini AUC ↑ 1,29 (1,19…1,40)

Nevirapiini Cmin ↑ 1,34 (1,21…1,49)

Nevirapiini Cmax ↑ 1,25 (1,14…1,37)

Fosamprenaviiri ei ole soovitatav

manustada samaaegselt

Nevirapine Teva’ga, kui

fosamprenaviiri ei manustata

samaaegselt ritonaviiriga.

Fosamprenaviir/

ritonaviir

700/100 mg

2 korda ööpäevas

Amprenaviiri AUC ↔ 0,89

(0,77…1,03)

Amprenaviiri Cmin ↓ 0,81 (0,69…0,96)

Amprenaviiri Cmax ↔ 0,97 (0,85…1,10)

Nevirapiini AUC ↑ 1,14 (1,05…1,24)

Nevirapiini Cmin ↑ 1,22 (1,10…1,35)

Nevirapiini Cmax ↑ 1,13 (1,03…1,24)

Fosamprenaviiri/ritonaviiri ja

Nevirapine Teva’t võib manustada

samaaegselt ilma annuseid

kohandamata.

Lopinaviir/ritonaviir

(kapslid)

400/100 mg

2 korda ööpäevas

patsientidel:

Lopinaviiri AUC ↓ 0,73 (0,53…0,98)

Lopinaviiri Cmin ↓ 0,54 (0,28…0,74)

Lopinaviiri Cmax ↓ 0,81 (0,62…0,95)

Kombinatsioonis Nevirapine

Teva’ga on lopinaviiri/ritonaviiri

annust soovitatav suurendada kuni

533/133 mg (4 kapslini) või

500/125 mg (5 tabletini,

tugevusega 100/25 mg iga tablett)

kaks korda ööpäevas koos

söögiga. Nevirapine Teva annust

ei ole vaja kohandada, kui

manustatakse samaaegselt

lopinaviiriga.

Lopinaviir/ritonaviir

(suukaudne lahus)

300/75 mg/m2

2 korda ööpäevas

Lastel:

Lopinaviiri AUC ↓ 0,78 (0,56…1,09)

Lopinaviiri Cmin ↓ 0,45 (0,25…0,82)

Lopinaviiri Cmax ↓ 0,86 (0,64...1,16)

Kasutades lastel kombinatsioonis

Nevirapine Teva’ga, tuleb kaaluda

lopinaviiri/ritonaviiri annuse

suurendamist kuni 300/75 mg/m2

kaks korda ööpäevas koos

söögiga, eriti selliste patsientide

puhul, kellel võib kahtlustada

tundlikkuse vähenemist

lopinaviirile/ritonaviirile.

Nelfinaviir

750 mg

3 korda ööpäevas

Nelfinaviir

AUC ↔ 1,06 (0,78…1,14)

Cmin ↔ 0,68 (0,50…1,5)

Cmax ↔ 1,06 (0,92…1,22)

Nelfinaviiri metaboliit M8:

AUC ↓ 0,38 (0,30...0,47)

Cmin ↓ 0,34 (0,26...0,45)

Cmax ↓ 0,41 (0,32...0,52)

Nevirapiin: võrreldes kontrollrühmaga

jäid kontsentratsioonid samaks.

Nelfinaviiri ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Ritonaviir

600 mg

2 korda ööpäevas

Ritonaviiri AUC ↔ 0,92 (0,79...1,07)

Ritonaviiri Cmin ↔ 0,93 (0,76...1,14)

Ritonaviiri Cmax ↔ 0,93 (0,78...1,07)

Nevirapiin: samaaegse ritonaviiri

manustamisega ei kaasne kliiniliselt

olulisi muutusi nevirapiini

plasmakontsentratsioonides.

Ritonaviiri ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Sakvinaviir/ritonavii

r

Piiratud andmed, mis on olemas

ritonaviiri abil võimendatud sakvinaviiri

pehmete želatiinkapslite kohta, ei viita

mingile kliiniliselt olulisele koostoimele

nevirapiini ja ritonaviiri abil

võimendatud sakvinaviiri vahel.

Sakvinaviiri/ritonaviiri ja

Nevirapine Teva’t võib manustada

samaaegselt ilma annuseid

kohandamata.

Tipranaviir/ritonaviir

500/200 mg

2 korda ööpäevas

Spetsiifilisi ravimi koostoime uuringuid

ei ole läbi viidud.

Piiratud andmed, mis on saadud HIVnakkusega

patsientide IIa faasi uuringust

on näidanud kliiniliselt mitteolulist

20%-list TPV Cmin langust.

Tipranaviiri ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

HIV SISENEMISE INHIBIITORID

Enfuvirtiid Metabolismi rajast tulenevalt ei ole

enfuvirtiidi ja nevirapiini vahel oodata

kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi

koostoimeid.

Enfuvirtiidi ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Maravirok

300 mg

üks kord ööpäevas

Maraviroki AUC ↔ 1,01 (0,6…1,55)

Maraviroki Cmin MT

Maraviroki Cmax ↔ 1,54 (0,94…2,52)

võrreldes kontrollrühmaga

Nevirapiini kontsentratsioone ei ole

mõõdetud, koostoimeid ei ole oodata.

Maraviroki ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

INTEGRAASI INHIBIITORID

Raltegraviir

400 mg

2 korda ööpäevas

Kliinilised andmed puuduvad.

Raltegraviiri metabolismi rajast

tulenevalt ei ole koostoimeid oodata.

Raltegraviiri ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

ANTIBIOOTIKUMID

Klaritromütsiin

500 mg

2 korda ööpäevas

Klaritromütsiini AUC ↓ 0,69

(0,62…0,76)

Klaritromütsiini Cmin ↓ 0,44

(0,30…0,64)

Klaritromütsiini Cmax ↓ 0,77

(0,69…0,86)

Metaboliit 14-OH klaritromütsiini AUC

↑ 1,42 (1,16…1,73)

Metaboliit 14-OH klaritromütsiini Cmin

↔ 0 (0,68…1.49)

Metaboliit 14-OH klaritromütsiini Cmax

↑ 1,47 (1,21…1,80)

Nevirapiini AUC ↑ 1,26

Nevirapiini Cmin ↑ 1,28

Nevirapiini Cmax ↑ 1,24

võrreldes kontrollrühmaga.

Tsirkuleeriva klaritromütsiini

kogus vähenes märkimisväärselt,

tsirkuleeriva 14-OH metaboliidi

kogus suurenes.

Kuna klaritromütsiini aktiivsel

metaboliidil on vähenenud

aktiivsus Mycobacterium aviumintracellulare

kompleksi vastu,

võib üldine patogeenivastane

aktiivsus muutuda. Tuleb kaaluda

klaritromütsiini alternatiivide, nt

asitromütsiini kasutamist.

Soovitatav on tähelepanelik

jälgimine maksafunktsiooni

hälvete osas.

Rifabutiin

150 või 300 mg

üks kord ööpäevas

Rifabutiini AUC ↑ 1,17 (0,98…1,40)

Rifabutiini Cmin ↔ 1,07 (0,84…1,37)

Rifabutiini Cmax ↑ 1,28 (1,09…1,51)

Metaboliit 25-O-desatsetüülrifabutiini

AUC ↑ 1,24 (0,84…1,84)

Metaboliit 25-O-desatsetüülrifabutiini

Cmin ↑ 1,22 (0,86…1,74)

Metaboliit 25-O-desatsetüülrifabutiini

Cmax ↑ 1,29 (0,98…1,68)

Varasemate andmetega võrreldes

registreeriti kliiniliselt mitteolulist

nevirapiini kliirensi tõusu (9% võrra).

E ole täheldatud märkimisväärset

toimet rifabutiini ja nevirapiini

keskmistele FK parameetritele.

Rifabutiini ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata. Siiski,

seoses suure patsientidevahelise

erinevusega võivad mõnel

patsiendil esineda suured

tsirkuleeriva rifabutiini

kontsentratsiooni tõusud ja neil

võib olla suurenenud risk

rifabutiini toksilisuse tekkeks.

Seetõttu tuleb samaaegsel

manustamisel rakendada

ettevaatust.

Rifampitsiin

600 mg

üks kord ööpäevas

Rifampitsiini AUC ↔ 1,11 (0,96...1,28)

Rifampitsiini Cmin MT

Rifampitsiini Cmax ↔ 1,06 (0,91...1,22)

Nevirapiini AUC ↓ 0,42

Nevirapiini Cmin ↓ 0,32

Nevirapiini Cmax ↓ 0,50

kontrollrühmaga võrreldes.

Rifampitsiini ja Nevirapine Teva’t

ei ole soovitatav samaaegselt

manustada (vt lõik 4.4). Arstid,

kellel on vaja ravida tuberkuloosi

koinfektsiooniga patsienti

Nevirapine Teva’t sisaldava

raviskeemiga, võivad selle asemel

kaaluda samaaegset rifabutiini

kasutamist.

SEENTEVASTASED AINED

Flukonasool

200 mg

üks kord ööpäevas

Flukonasooli AUC ↔ 0,94 (0,88...1,01)

Flukonasooli Cmin ↔ 0,93 (0,86...1,01)

Flukonasooli Cmax ↔ 0,92 (0,85...0,99)

Kuna esineb tsirkuleeriva

Nevirapine Teva koguse

suurenemise risk, tuleb rakendada

ettevaatust, kui neid ravimeid

Tsirkuleeriva nevirapiini hulk:

↑100% võrreldes kontrollrühmaga, kus

kasutati nevirapiini monoteraapiat.

manustatakse samaaegselt, ning

patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Itrakonasool

200 mg

üks kord ööpäevas

Itrakonasooli AUC ↓ 0,39

Itrakonasooli Cmin ↓ 0,13

Itrakonasooli Cmax ↓ 0,62

Nevirapiin : Nevirapiini

farmakokineetilistes parameetrites ei

esinenud märkimisväärset erinevust.

Kui neid kahte ravimit

manustatakse samaaegselt, tuleb

kaaluda itrakonasooli annuse

suurendamist.

Ketokonasool

400 mg

üks kord ööpäevas

Ketokonasooli AUC ↓ 0,28 (0,20...0,40)

Ketokonasooli Cmin MT

Ketokonasooli Cmax ↓ 0,56 (0,42...0,73)

Nevirapiini kontsentratsioonid plasmas:

↑ 1,15...1,28 võrreldes kontrollrühmaga.

Ketokonasooli ja Nevirapine

Teva’t ei ole soovitatav

samaaegselt manustada.

ANTATSIIDID

Tsimetidiin Tsimetidiin: märkimisväärset toimet

tsimetidiini FK parameetritele ei ole

täheldatud.

Nevirapiini Cmin ↑ 1,07

Tsimetidiini ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

TROMBOOSIVASTASED AINED

Varfariin Nevirapiini ja tromboosivastase aine

varfariini koostoime on keerukas,

kusjuures nende samaaegsel kasutamisel

võib potentsiaalselt esineda nii

koagulatsiooniaja pikenemine kui

lühenemine.

Antikoagulatsiooni taseme

hoolikas jälgimine peab olema

tagatud.

KONTRATSEPTIIVID

Depoomedroksüprogesteroonatsetaat

(DMPA) 150 mg

iga 3 kuu järel

DMPA AUC ↔

DMPA Cmin ↔

DMPA Cmax ↔

Nevirapiini AUC ↑ 1,20

Nevirapiini Cmax ↑ 1,20

Samaaegne Nevirapine Teva

manustamine ei muutnud DMPA

ovulatsiooni pärssivaid toimeid.

DMPA-d ja Nevirapine Teva’t

võib manustada samaaegselt ilma

annuseid kohandamata.

Etünüülöstradiool

(EE)

0,035 mg

EE AUC ↓ 0,80 (0,67...0,97)

EE Cmin MT

EE Cmax ↔ 0,94 (0,79...1,12)

Nevirapine Teva’t võtavatel

naistel ei tohi kasutada

suukaudseid hormonaalseid

kontratseptiive kui ainsat

rasestumisvastast vahendit (vt lõik

4.4). Ohutuse ja efektiivsuse osas

ei ole kombinatsioonis Nevirapine

Teva’ga kindlaks tehtud

hormonaalsete kontratseptiivide

(suukaudsete või teiste

manustamisviiside) sobivaid

annuseid, v.a DMPA.

Noretindroon (NET)

1,0 mg

üks kord ööpäevas

NET AUC ↓ 0,81 (0,70...0,93)

NET Cmin MT

NET Cmax ↓ 0,84 (0,73...0,97)

RAVIMITE KURITARVITAMINE

Metadoon

Individuaalne

annustamine

Metadooni AUC ↓ 0,40 (0,31...0,51)

Metadooni Cmin MD

Metadooni Cmax ↓ 0,58 (0,50...0,67)

Metadooni säilitusravil patsiente,

kellel alustatakse Nevirapine Teva

ravi, tuleb jälgida võõrutusnähtude

osas ning vajadusel metadooni

annust vastavalt kohandada.

TAIMSED RAVIMID

Naistepuna ürt Samaaegsel naistepuna ürti (Hypericum

perforatum) sisaldavate taimsete

ravimite kasutamisel võivad nevirapiini

kontsentratsioonid seerumis väheneda.

See on tingitud ravimit

metaboliseerivate ensüümide ja/või

transportvalkude indutseerimisest

naistepuna ürdi poolt.

Naistepuna ürti sisaldavaid

taimseid ravimeid ja Nevirapine

Teva’t ei tohi samaaegselt

manustada (vt lõik 4.3). Kui

patsient juba kasutab naistepuna

ürti, siis kontrollige nevirapiini

kontsentratsiooni ja võimalusel ka

viiruse hulka ning lõpetage

naistepuna ürdi kasutamine. Pärast

naistepuna ürdi kasutamise

lõpetamist võib nevirapiini

kontsentratsioon veres tõusta.

Nevirapine Teva annus võib

vajada kohandamist. Indutseeriv

toime võib kesta vähemalt

2 nädalat pärast naistepuna ürdi

manustamise lõpetamist.

Muu informatsioon:

Nevirapiini metaboliidid: uuringud inimese maksa mikrosoomidel näitasid, et dapsooni, rifabutiini,

rifampitsiini ja trimetoprim/sulfametoksasooli juuresolek ei mõjutanud nevirapiini hüdroksüülitud

metaboliitide moodustumist. Ketokonasool ja erütromütsiin inhibeerisid märkimisväärselt nevirapiini

hüdroksüülitud lõpp-produktide moodustumist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel

Sünnitamisealised naised ei tohi kasutada suukaudseid kontratseptiive ainsa rasestumisvastase

vahendina, kuna nevirapiin võib langetada nende ravimite kontsentratsioone vereplasmas (vt lõigud

4.4 ja 4.5).

Rasedus

Olemasolevad andmed rasedate kohta ei viita teratogeensusele, fetaalsele/neonataalsele toksilisusele.

Seni puuduvad muud olulised epidemioloogilised andmed. Tiinetel rottidel ja küülikutel läbi viidud

reproduktsiooniuuringutes ei leitud märgatavat teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Rasedatel naistel ei

ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Nevirapine Teva määramisel rasedatele

naistele tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4). Kuna maksatoksilisust esineb sagedamini naistel,

kellel CD4 rakkude arv on üle 250 raku/mm3 ja plasmas on tuvastatav HIV-1 RNA (vähemalt

50 koopiat/ml), tuleb raviotsuse langetamisel sellega arvestada (vt lõik 4.4). Puuduvad piisavad

tõendid põhjendamaks, et suurenenud toksilisuse riski puudumine, mida täheldati nevirapiinravi

alustamisel eelnevalt ravitud naistel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st <50 koopia/ml) viiruse kogus

ja kelle CD4 rakkude arv on üle 250 raku/mm3, kehtiks ka rasedate naiste puhul. Kõik sellekohased

randomiseeritud uuringud välistasid rasedate naiste osalemise ja rasedad naised olid alaesindatud nii

kohordiuuringutes kui ka meta-analüüsides.

Imetamine

Nevirapiin läbib vabalt platsentaarbarjääri ning seda leidub ka rinnapiimas.

HIV-nakkusega emadel ei ole soovitatav toita oma lapsi rinnapiimaga, et vältida HIV sünnijärgse

ülekande riski ning need emad peavad nevirapiini võtmisel lõpetama rinnaga toitmise.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati rottidel vähenenud fertiilsust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad spetsiifilised uuringud autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet puudutavate toimete

kohta. Siiski tuleb patsientidele selgitada, et neil võib nevirapiinravi ajal esineda selliseid

kõrvaltoimeid nagu väsimus. Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinatega

töötamisel. Kui patsientidel esineb väsimus, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu

autojuhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõigis kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud nevirapiinraviga seotud kõrvaltoimeteks on

olnud lööve, allergilised reaktsioonid, hepatiit, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, iiveldus,

oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, palavik, peavalu ja lihasvalu.

Turustamisjärgsed kogemused on näidanud, et kõige tõsisemad kõrvaltoimed on Stevens-Johnsoni

sündroom/ toksiline epidermaalne nekrolüüs, tõsine hepatiit/maksapuudulikkus ja ravimist põhjustatud

lööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööve koos selliste

üldsümptomitega nagu palavik, liigesevalu, lihasvalu ja lümfadenopaatia, pluss siseelundite häired

nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni kahjustus. Esimesed 18 ravinädalat

on kriitiline periood, mille ajal on nõutav patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

b. Tabelisse kantud kõrvaltoimete kokkuvõte

On teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad olla põhjuslikus seoses nevirapiini

manustamisega. Hinnangulise esinemissageduse aluseks on kliiniliste uuringute kogutud andmed

kõrvaltoimete kohta, millel arvatakse olevat seos nevirapiinraviga.

Esinemissagedused on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage

(≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv

(<1/10000).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage granulotsütopeenia*

Aeg-ajalt aneemia

Immuunsüsteemi häired

Sage ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria)

Aeg-ajalt anafülaktiline reaktsioon**

Harv ravimist tingitud lööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega**

Närvisüsteemi häired

Sage peavalu

Seedetrakti häired

Sage iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired

Sage hepatiit (sh raskekujuline ja eluohtlik maksatoksilisus) (1,9%)

Aeg-ajalt ikterus

Harv fulminantne hepatiit (mis võib lõppeda surmaga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage lööve (12,5%)

Aeg-ajalt Stevens-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs (mis võib lõppeda

surmaga) (0,2%), angioödeem, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt liigesevalu, lihasvalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage püreksia, väsimus

Uuringud

Sage kõrvalekalle maksafunktsiooni testides (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside

tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; gamma-glutamüültransferaasi tõus;

maksaensüümide aktiivsuse tõus; hüpertransaminaseemia)

Aeg-ajalt fosfori hulga langus veres***; vererõhu tõus***

* Uuringus 1100.1090, millest on saadud enamik sarnastest kõrvaltoimetest (n=28), oli platseebot

saanud patsientidel granulotsütopeenia esinemissagedus (3,3%) suurem kui nevirapiini saanud

patsientidel (2,5%).

** See kõrvaltoime selgitati välja müügijärgse jälgimise käigus, kuid ei täheldatud randomiseeritud,

kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooria arvestati statistilisest kalkulatsioonist, mis

põhines nevirapiinile eksponeeritud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes

uuringutes (n = 2 718).

*** Seda kõrvaltoimet täheldati kliinilistes uuringutes, milles manustati samaaegselt

tenofoviiri/emtritsitabiini.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kombineeritud retroviirusevastast ravi HIV-nakkusega patsientidel on seostatud keharasvade

ümberpaigutumisega (lipodüstroofia), mille hulka kuulub perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasva

kadumine, intraabdominaalse ja vistseraalse rasvakoguse suurenemine, rinnanäärme hüpertroofia ja

rasva kogunemine turjale (härjaturi).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud selliste ainevahetushäiretega nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja

hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Nevirapiini kasutamisel koos teiste retroviirusevastaste ravimitega on teatatud ka järgmistest

kõrvaltoimetest: pankreatiit, perifeerne neuropaatia ja trombotsütopeenia. Need kõrvaltoimed on sageli

kaasnenud teiste retroviirusevastaste ravimitega ning nende avaldumist võib oodata nevirapiini

kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimitega; siiski on ebatõenäoline, et need kõrvaltoimed on

tingitud nevirapiinravist. Maksa-neerupuudulikkuse sündroomidest on teatatud harva.

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi (KRVR) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele

või järelejäänud oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi

(KRVR). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Nahk ja nahaalused koed

Kõige sagedamini avaldub nevirapiini kliiniline toksilisus lööbena, nevirapiiniga seotud lööve tekkis

kombineeritud ravi korral kontrollrühmaga uuringutes 12,5%-l patsientidest.

Lööbed on tavaliselt kerged kuni mõõdukad, makulopapuloossed erüteemsed nahalööbed, koos

kihelusega või ilma, paiknedes kerel, näol ja jäsemetel. Teatatud on ülitundlikkusest (anafülaktiline

reaktsioon, angioödeem ja urtikaaria). Lööbed esinevad üksi või ravimlööbe kontekstis koos

eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega,, mida iseloomustavad lööbele lisanduvad üldsümptomid

nagu palavik, liigesevalu, lihasvalu ja lümfadenopaatia, pluss siseelundite häired nagu hepatiit,

eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni kahjustus.

Nevirapiinravi saanud patsientidel on esinenud raskeid ja eluohtlikke nahareaktsioone, sh Stevens-

Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN). On teatatud SJS, TEN ja

ravimist põhjustatud lööbe koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega fataalsetest juhtudest.

Enamik rasketest löövetest tekkis esimese 6 ravinädala jooksul ja mõnel juhul osutus vajalikuks

hospitaliseerimine, sealjuures vajas üks patsient kirurgilist sekkumist (vt lõik 4.4).

Maks ja sapiteed

Kõige sagedamini täheldatud kõrvalekalded laboratoorsete analüüside tulemustes on suurenevad

muutused maksafunktsiooni testides, sh ALAT, ASAT, GGT, bilirubiini üldkontsentratsioon ja

alkaalne fosfataas. Kõige sagedasem on asümptomaatiline GGT tõus. On teatatud ikteruse juhtudest.

Nevirapiinravi saavatel patsientidel on teatatud hepatiidi juhtudest (rasked ja eluohtlikud

maksatoksilisuse juhud, sh fataalne fulminantne hepatiit). Parimaks tõsist maksakõrvaltoimet

ennustavaks teguriks oli ravieelne maksafunktsiooni testide kõrgenenud tase. Esimesed 18 ravinädalat

on kriitiline periood, mille ajal on vajalik patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

361 pediaatrilise patsiendiga, kellest enamik sai kombineeritud ravi ZDV ja/või ddI-ga, läbiviidud

kliinilisest uuringust saadud kogemuse alusel olid kõige sagedamini nevirapiiniga seoses teatatud

kõrvaltoimed samasugused nagu täiskasvanuil. Lastel täheldati sagedamini granulotsütopeeniat.

Avatud kliinilises uuringus (ACTG 180) esines sellist granulotsütopeeniat, mida seostati ravimiga,

5 patsiendil 37-st (13,5%). Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ACTG 245 oli ravimiga

seotud raske granulotsütopeenia esinemissagedus 5/305 (1,6%). Selles patsientide populatsioonis on

teatatud üksikutest Stevens-Johnsoni sündroomi või Stevens-Johnsoni sündroomi/toksilise

epidermaalse nekrolüüsi juhtudest.

4.9 Üleannustamine

Nevirapiini üleannustamise juhuks ei ole teada ühtegi antidooti. On teatatud nevirapiini

üleannustamise juhtudest annustevahemikus 800 kuni 6000 mg ööpäevas kuni 15 päeva jooksul.

Patsientidel on tekkinud turse, nodoosne erüteem, väsimus, palavik, peavalu, unetus, iiveldus, kopsu

infiltraadid, lööve, peapööritus, oksendamine, transaminaaside aktiivsuse tõus ja kehakaalu langus.

Kõik need nähud taandusid nevirapiini manustamise lõpetamisel.

Lapsed

Registreeritud on üks suur, tahtmatu üleannustamine vastsündinule. Manustatud annus oli 40-kordne

soovituslik annus, mis on 2 mg/kg/ööpäevas. Täheldati erandlikku neutropeeniat ja hüperlaktateemiat,

mis kadus spontaanselt ühe nädala jooksul ilma igasuguste kliiniliste tüsistusteta. Ühe aasta pärast oli

lapse areng normaalne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, mitte-nukleosiidsed

pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood J05AG01.

Toimemehhanism

Nevirapiin on HIV-1 NNRTI. Nevirapiin on HIV-1 pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibiitor,

kuid see ei avalda bioloogiliselt märkimisväärset inhibeerivat toimet HIV-2 pöördtranskriptaasile ega

eukarüootsetele DNA polümeraasidele α, β, γ, või δ.

Viirusevastane toime in vitro

Nevirapiinil ilmnes keskmine EC50 väärtus (50% inhibeeriv kontsentratsioon) 63-nm A, B, C, D, F, G

ja H klaadidest pärinevate HIV-1 isolaatide M rühma kogumi ja inimloote neerude 293 rakus

replitseeruvate tsirkuleerivate rekombinantsete vormide (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG ja CRF12_BF

vastu. 2923 peamiselt B alamtüübi HIV-1 kliinilist isolaati hõlmavas kogumis oli keskmine EC50

väärtus 90 nM. Samasugused EC50 väärtused saadakse, kui nevirapiini viirusevastast toimet

mõõdetakse perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, monotsüütsetes makrofaagides või

lümfoblastoidses rakuliinis. Nevirapiin ei avaldanud viirusevastast toimet rakukultuurides O rühma

HIV-1 isolaatide ega HIV-2 isolaatide vastu.

Nevirapiini kombinatsioonil efavirensiga ilmnes tugev antagonistlik HIV-1 vastane aktiivsus in vitro

(vt lõik 4.5), mis summeerus proteaasi inhibiitori ritonaviiri või HIV sünteesi inhibiitori enfuvirtiidi

antagonistlike toimetega. Nevirapiin näitas summeeruvat või sünergistlikku HIV-1 vastast aktiivsust

kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri,

sakvinaviiri ja tipranaviiri ning NRTI-de abakaviiri, didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini,

stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiiniga. In vitro toimisid nevirapiini HIV-1 vastasele aktiivsusele

antagonistlikult HBV-vastane ravim adefoviir ja HCV-vastane ravim ribaviriin.

Resistentsus

Rakukultuuris tekivad nevirapiini suhtes vähenenud tundlikkusega (100...250 korda) HIV-1 isolaadid.

Genotüübi analüüs näitas mutatsioone HIV-1 pöördtranskriptaasi geenides Y181C ja/või V106A,

sõltuvalt kasutatud viirustüvest ja rakuliinist. Rakukultuuris nevirapiinresistentsuse tekkimiseni kuluv

aeg ei muutunud, kui ravivalik hõlmas nevirapiini kombinatsioonis mitme teise NNRTI-ga.

1./2. faasi uuringutes jälgiti 1 kuni ≥12 nädala jooksul HIV-1 isolaatide feno- ja genotüübi muutusi

varasemat ravi mittesaanud patsientidelt, kes said kas nevirapiini (n=24) või nevirapiini ja zidovudiini

(ZDV) (n=14). Pärast 1-nädalast nevirapiini monoteraapiat esines 3 patsiendil 3-st isolaatide

vähenenud nevirapiinitundlikkus rakukultuuris. Mõne patsiendi HIV-1 isolaatides avastati juba

2 nädalat pärast ravi alustamist vähemalt üks pöördtranskriptaasi mutatsioon, mille tulemuseks olid

aminohapete asendused K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C ja G190A. Nevirapiini monoteraapia

kaheksandaks nädalaks esinesid 100%-l testitud patsientidest (n=24) HIV-1 isolaadid, mille

nevirapiinitundlikkus oli rakukultuuril vähenenud >100-kordselt, võrreldes algväärtusega, ja kellel

esines vähemalt üks nevirapiiniga seotud pöördtranskriptaasi resistentsuse mutatsioon. Neist

patsientidest üheksateistkümnel (80%) esinesid Y181C asendusega isolaadid sõltumata annusest.

Genotüübi analüüs isolaatidega, mis olid saadud varasemat retroviirusevastast ravi mittesaanud

patsientidelt, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine (n=71) pärast 48-nädalast ravi nevirapiiniga

üks kord ööpäevas (n=25) või kaks korda ööpäevas (n=46) kombinatsioonis lamivudiini ja

stavudiiniga, näitas, et vastavalt 8 patsiendilt 25-st ja 23 patsiendilt 46-st saadud isolaadid sisaldasid

vähemalt ühte järgmistest NNRTI-resistentsusega seotud asendustest: Y181C, K101E, G190A/S,

K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ja M230L.

Ristuv resistentsus

In vitro on täheldatud kiiret HIV tüvede tekkimist, mis on NNRTI-de suhtes ristuvalt resistentsed.

Pärast nevirapiini viroloogilist ebaõnnestumist on oodata ristuvat resistentsust delavirdiini ja efavirensi

suhtes. Olenevalt resistentsustestide tulemustest, võib seejärel kasutada etraviriini sisaldavat

raviskeemi. Ristuv resistentsus nevirapiini ja kas HIV proteaasi inhibiitorite, HIV integraasi

inhibiitorite või HIV sisenemise inhibiitorite vahel on ebatõenäoline, kuna kaasatud ensüümide

märklauad on erinevad. Sarnaselt on väike võimalus nevirapiini ja NRTI-de vahelise ristuva

resistentsuse tekkeks, kuna molekulidel on erinevad pöördtranskriptaasile seondumise kohad.

Kliinilised tulemused

Nevirapiini toimet on hinnatud nii eelnevalt ravi mittesaanud kui ka ravi saanud patsientidel.

Uuringud eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel

2NN uuring

Kahekordne mittenukleosiidide uuring 2 NN oli randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline

prospektiivne uuring, milles võrreldi NNRTI-sid nevirapiini, efavirensi ja mõlema ravimi

kombinatsiooni kasutamist.

1216 retroviirusevastast ravi mittesaanud patsienti, kellel mõõdeti HIV-1 RNA algväärtuseks plasmas

> 5000 koopiat/ml, määrati gruppidesse, kus 48 nädala jooksul manustati 400 mg nevirapiini üks kord

ööpäevas, 200 mg nevirapiini 2 korda ööpäevas, 600 mg efavirensi üks kord ööpäevas või nevirapiini

(400 mg) ja efavirensi (800 mg) üks kord ööpäevas, pluss stavudiini ja lamivudiini.

Esmase tulemusnäitajana, milleks oli ravi ebaõnnestumine, määratleti kas HIV-1 RNA vähenemist

plasmas vähem kui 1 log10 esimese 12 nädala jooksul, kahel järjestikusel mõõtmisel saadud rohkem

kui 50 koopiat/ml alates 24. nädalast, haiguse progresseerumist (uute haiguse ohjeldamise ja vältimise

keskuste C astme juhtum või surm) või määratud ravi muutmist.

Keskmine vanus oli 34 aastat ja ligikaudu 64% olid meessoost patsiendid. Keskmine CD4 rakkude arv

gruppides, kus manustati nevirapiini 2 korda ööpäevas ja efavirensi, oli vastavalt 170 ja

190 rakku/mm3. Ravigruppide vahel ei olnud olulisi erinevusi demograafiliste ja ravieelsete

parameetrite osas.

Nevirapiini (2 korda ööpäevas) ja efavirensi ravigruppide vahel viidi läbi eelnevalt määratletud esmase

efektiivsuse võrdlus. Esmase efektiivsuse võrdluse detailid on esitatud tabelis 1.

Tabel 1: 48. ravinädalal ravi ebaõnnestumisega patsientide arv, ravi ebaõnnestumise

komponendid ja nende patsientide arv, kellel HIV RNA kontsentratsioon plasmas oli

< 50 koopiat/ml (ravikavatsuse (ITT) analüüs).

Nevirapiin 200 mg

kaks korda ööpäevas

(n=387)

Efavirens 600 mg

üks kord ööpäevas

(n=400)

Ravi ebaõnnestumine 48. nädalal või varem, %

(95% IC)

43,7% (38,7...48,8) 37,8% (33,0...42,7)

Ebaõnnestumise komponendid (%)

Viroloogilised

Progresseerumine

Ravi muutmine

NNRTI püsiv muutmine (n)

NNRTI ajutine katkestamine (n)

Täiendavad retroviirusevastased ravimid (n)

NNRTI lubamatu muutmine (n)

Polnud kunagi alustanud ART* (n)

18,9%

2,8%

22,0%

61

13

1

1

9

15,3%

2,5%

20,0%

51

8

1

1

19

HIV-1 RNA kontsentratsioon plasmas 65,4% (60,4...70,1) 70,0% (65,2...74,5)

<50 koopiat/ml 48 nädala pärast, % (95% IC)

* ART = retroviirusevastane ravi

Ehkki efavirensi grupis oli ravi ebaõnnestumise määr kokku arvuliselt madalam, kui nevirapiini

monoteraapia rühmades, ei anna selle uuringu tulemused mingit kinnitust selle kohta, et efavirens

oleks ravi ebaõnnestumise mõttes parem kui nevirapiin (kaks korda ööpäevas). Siiski ei tõestatud

nende ravigruppide ekvivalentsust 10% piires, isegi kui uuring oli selliseks analüüsiks piisavalt

varustatud. Nevirapiini kaks korda ööpäevas manustamisskeem ja efavirensi skeem ei erinenud

märkimisväärselt (p=0,091) efektiivsuse osas, mida mõõdeti ravi ebaõnnestumise esinemissageduse

järgi. Samuti ei olnud olulist erinevust nevirapiini (kaks korda ööpäevas) ja efavirensi vahel, kui

vaadelda igasuguseid ravi ebaõnnestumise komponente, sh viroloogilist ebaõnnestumist.

Nevirapiini (400 mg) ja efavirensi (800 mg) samaaegse kasutamisega kaasnes kliiniliste kõrvaltoimete

kõige suurem esinemissagedus ja kõige kõrgem ravi ebaõnnestumiste määr (53,1%). Kuna nevirapiini

ja efivarensi kombineeritud raviskeem ei omanud täiendavat efektiivsust ja põhjustas rohkem

kõrvaltoimeid kui kumbki ravim eraldi, siis ei ole sellist skeemi soovitatav kasutada.

Kahekümnel protsendil nevirapiinile (kaks korda ööpäevas) ja 18%-l efavirensile määratud

patsientidest esines vähemalt üks 3. või 4. astme kliiniline kõrvaltoime. Kliinilise kõrvaltoimena

teatatud kliinilist hepatiiti esines nevirapiini (kaks korda ööpäevas) ja efavirensi grupis vastavalt

10 patsiendil (2,6%) ja 2 patsiendil (0,5%). Patsientide proportsioon, kellel esines vähemalt üks 3. või

4. astme maksaga seotud laboratoorne toksiline leid, oli nevirapiini (kaks korda ööpäevas) puhul 8,3%

ja efavirensi puhul 4,5%. 3. või 4. astme maksaga seotud laboratoorse toksilise leiuga patsientidest oli

kaasuva hepatiit B või hepatiit C viirusega infitseeritud patsientide proportsioon nevirapiini (kaks

korda ööpäevas) grupis vastavalt 6,7% ja 20,0% ning efavirensi grupis vastavalt 5,6% ja 11,1%.

2NN kolmeaastane jälgimisuuring

See oli retrospektiivne mitmekeskuseline uuring, milles võrreldi nevirapiini ja efavirensi viirusevastast

efektiivsust 3 aasta jooksul kombinatsioonis stavudiini ja lamivudiiniga 2NN patsientidel alates

49. nädalast kuni 144. nädalani. Selles uuringus paluti osaleda patsientidel, kes osalesid 2NN uuringus

ning olid 48. nädalal, mil uuring lõpetati, ikka veel aktiivse jälgimise all ning ravil uuringukliinikus.

Uuringu esmased tulemusnäitajad (ravi ebaõnnestumisega patsientide protsent) ja uuringu teisesed

tulemusnäitajad, kuid ka lülisamba ravi olid sarnased esialgsele 2NN uuringule.

Tabelis 2 on näidatud selle uuringu peamised tulemused efektiivsuse osas.

Tabel 2: Ravi ebaõnnestumisega patsientide arv, ravi ebaõnnestumise komponendid ja nende

patsientide arv, kellel HIV RNA kontsentratsioon plasmas oli < 400 koopiat/ml, 49. kuni

144. ravinädalal (ITT analüüs)

Nevirapiin 200 mg

kaks korda

ööpäevas

(n=224)

Efavirens 600 mg

üks kord ööpäevas

(n=223)

Ravi ebaõnnestumine (%) 35,7 35,0

Viroloogiline ebaõnnestumine (>400 koopiat/ml)

(%)

5,8 4,9

Viiruse kogus perifeerses veres <400 koopiat/ml

144. nädalal (%)

87,2 87,4

CD4 arvu suurenemine (rakku/mm3) +135 +130

Haiguse progresseerumine/surm (%) 5,8 6,3

Selles uuringus dokumenteeriti vähemalt kolme-aastast püsivat ravivastust nevirapiinile. Nevirapiini

(200 mg kaks korda ööpäevas) ja efavirensi vahel täheldati ravi ebaõnnestumise suhtes ekvivalentsust

10% piires. Nii esmased (p=0,92) kui teisesed tulemusnäitajad ei näidanud mingeid statistiliselt olulisi

erinevusi efavirensi ja nevirapiini (200 mg kaks korda ööpäevas) vahel.

Uuringud eelnevalt ravi saanud patsientidel

NEFA uuring

NEFA uuring on kontrollitud prospektiivne randomiseeritud uuring, milles hinnati ravivalikuid

patsientidel, kes lülituvad proteaasi inhibiitori (PI) põhiselt skeemilt avastamatu viirusekogusega kas

nevirapiinile, efavirensile või abakaviirile.

Uuringus määrati juhuvaliku alusel 460 täiskasvanut, kes võtsid kahte nukleosiidset

pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja vähemalt ühte PI-d ja kellel olid vähemalt viimase kuue kuu jooksul

olnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid alla 200 koopia/ml, et viia nad üle nevirapiinile (155 patsienti),

efavirensile (156) või abakaviirile (149).

Uuringu esmased tulemusnäitajad olid surm, progresseerumine omandatud immuunpuudulikkuse

sündroomiks või HIV-1 RNA kontsentratsiooni tõus vähemalt 200 koopiani milliliitris. Esmast

tulemusnäitajat kajastavad peamised tulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3: Ravitulemus 12 kuud pärast üleminekut PI-põhiselt ravilt

Nevirapiin

(n=155)

Efavirens

(n=156)

Abakaviir

(n=149)

Patsientide arv

Surm 1 2 1

Progresseerumine AIDSiks 0 0 2

Viroloogiline ebaõnnestumine

Ravimi võtmise ajal

Pärast ravimi vahetamist

14

8

6

7

5

2

16

16

0

Kadusid jälgimiselt 3 6 8

Vahetasid ravimit ilma viroloogilise

ebaõnnestumiseta

20 29 9

Ravivastus; 12. kuul ikka veel ravimit kasutades 117 112 113

Kaplan-Meieri hinnangud tulemusnäitajani jõudmise tõenäosuse kohta 12 kuu pärast olid 10%

nevirapiini grupis, 6% efavirensi grupis ja 13% abakaviiri grupis (P=0,10 vastavalt ravikavatsuse

analüüsile).

Üldine kõrvaltoimete esinemissagedus oli abakaviiri grupis märgatavalt madalam (61 patsienti ehk

41%) kui nevirapiini grupis (83 patsienti ehk 54%) või efavirensi grupis (89 patsienti ehk 57%).

Märkimisväärselt väiksem arv patsiente abakaviiri grupist (9 patsienti ehk 6%) kui nevirapiini grupist

(26 patsienti ehk 17%) või efavirensi grupist (27 patsienti ehk 17%) lõpetasid ravimi kasutamise

kõrvaltoimete tõttu (vt järgnevat tabelit).

Perinataalne ülekanne

Kampalas (Ugandas) läbi viidud HIVNET 012 uuringus hinnati nevirapiini efektiivsust HIV-1

infektsiooni vertikaalse transmissiooni ennetamisel. Nendes uuringutes said emad ainult

retroviirusevastast uuringuravimit. Ema-lapse paarid randomiseeriti saama kas suukaudset nevirapiini

(ema: 200 mg sünnituse alguses; laps: 2 mg/kg 72 tunni jooksul pärast sündi), või ultralühikest

suukaudset zidovudiini raviskeemi (ema: 600 mg sünnituse alguses ja 300 mg iga 3 tunni tagant kuni

sünnituseni; laps: 4 mg/kg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul). Kumulatiivne laste HIV-sse

nakatumise tase 14...16.-ndal nädalal oli 13,1% (n=310) nevirapiini grupis ja 25,1% (n=308)

ultralühikese zidovudiini ravi grupis (p=0,00063).

Uuringust, milles HIV-nakkusega emade väikelapsed said kas platseebot või ühekordse annuse

nevirapiini, võeti 30 HIV-nakkusega väikelast, kellest 15 olid saanud platseebot ja 15 nevirapiini ning

raviti seejärel nevirapiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite kombinatsiooniga. Pärast 6-kuulist ravi

nevirapiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite kombinatsiooniga tekkis viroloogiline

ebaõnnestumine märgatavalt sagedamini neil väikelastel, kes olid varem saanud nevirapiini

üksikannuse (10 15-st) kui lastel, kes olid varem saanud platseebot (1 15-st). See viitab asjaolule, et

väikelastel, keda on varem HIV-1 emalt lapsele ülekandumise vältimiseks ravitud ainult nevirapiini

ühekordse annusega, võib väheneda nende endi tervise huvides kasutatavas kombineeritud ravis

sisalduva nevirapiini efektiivsus.

Uuringus, milles naisi, kes olid viiruse emalt lapsele ülekandumise vältimiseks saanud nevirapiini

ühekordse annuse, raviti omaenda tervise huvides nevirapiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite

kombinatsiooniga, kujunes 29 naisel 123-st ehk 24%-l viroloogiline ebaõnnestumine ja samuti kujunes

viroloogiline ebaõnnestumine viiel naisel 13-st (38%-l), kellel oli avastatud ravieelne HIV-1

nevirapiinresistentsus. See viitab asjaolule, et naistel, keda on HIV-1 emalt lapsele ülekandumise

vältimiseks varem ravitud ainult nevirapiini ühekordse annusega, võib väheneda nende naiste endi

tervise huvides kasutatavas kombineeritud ravis sisalduva nevirapiini efektiivsus.

Randomiseeritud kliinilises pimeuuringus, kus uuriti naisi, kes olid juba saanud kogu raseduse jooksul

retroviirusevastast ravi (PACTG 316), ei näidatud HIV-1 vertikaalse ülekande edasist vähenemist, kui

emale ning lapsele manustati ühekordne nevirapiini annus vastavalt sünnituse ajal ja pärast sünnitust.

HIV-1 ülekande tase oli mõlemas grupis ühtviisi madal (1,3% nevirapiini grupis; 1,4% platseebo

grupis). Vertikaalse ülekande esinemissagedus ei vähenenud ei neil naistel, kellel enne sünnitust oli

HIV-1 RNA hulk alla mõõtmispiiri ega ka naistel, kellel HIV-1 RNA tase enne sünnitust oli üle selle.

95-st naisest, kes said sünnituse ajal nevirapiini, arenes 15%-l sünnitusjärgse 6 nädala jooksul välja

resistentsus nevirapiini suhtes.

Nende andmete kliinilist tähtsust Euroopa populatsioonidele ei ole tõestatud. Lisaks ei saa välistada

riski maksatoksilisuse tekkeks emal ja lapsel, kui nevirapiini on kasutatud ühekordse annusena HIV-1

infektsiooni vertikaalse ülekandumise riski vältimiseks.

Lapsed

Lõuna-Aafrikas läbiviidud uuringu BI 1100.1368 48 nädala analüüsi tulemused kinnitasid, et

nevirapiini annused 4/7 mg/kg ja 150 mg/m2 olid hästi talutavad ning efektiivsed varasemat

retroviirusevastast ravi mitte saanud pediaatrilistel patsientidel. Mõlema annuse rühmas täheldati

48 nädala jooksul märkimisväärset paranemist CD4+ rakkude protsendi osas. Samuti olid mõlemad

annustamisrežiimid efektiivsed viiruse taseme langetamise osas. Selles 48-nädalases uuringus ei

täheldatud kummaski annuserühmas mingeid ootamatuid ohutuse leide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ja HIV-1 nakkusega

täiskasvanutele imendub nevirapiin kiiresti (> 90%). Pärast ühekordse annuse manustamist oli

absoluutne biosaadavus 12-l tervel täiskasvanul 93 ± 9% (keskmine SD) 50 mg tableti korral ja

91 ± 8% suukaudse suspensiooni korral. Nevirapiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid

2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μM) saavutati 4 tundi pärast 200 mg üksikannust. Pärast korduvat manustamist

suurenevad nevirapiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid annusevahemikus 200 kuni

400 mg/ööpäevas tõenäoliselt lineaarselt. Kirjanduses avaldatud andmed 20 HIV-nakkusega patsiendi

kohta näitavad, et 200 mg nevirapiini 2 korda ööpäevas võtvatel patsientidel on

tasakaalukontsentratsioonide Cmax 5,74 μg/ml (5,00...7,44) ja Cmin 3,73 μg/ml (3,20...5,08) ning AUC

109,0 h*μg/ml (96,0...143,5). Teised avaldatud andmed toetavad neid järeldusi. Pikaajaline efektiivsus

ilmneb suurema tõenäosusega neil patsientidel, kellel nevirapiini minimaalsed kontsentratsioonid

ületavad 3,5 μg/ml.

Jaotumine: Nevirapiin on lipofiilne ning on füsioloogilise pH juures essentsiaalselt mitteioniseeritud.

Pärast intravenoosset manustamist tervetele täiskasvanutele oli nevirapiini jaotusruumala (Vdss)

1,21 ± 0,09 l/kg, mis näitab, et nevirapiin jaotub inimorganismis laialdaselt. Nevirapiin läbib kergesti

platsentaarbarjääri ning seda on leitud rinnapiimast. Kui kontsentratsioon plasmas on vahemikus

1...10 μg/ml, on nevirapiin ligikaudu 60% ulatuses seotud plasmavalkudega. Nevirapiini

kontsentratsioon inimese liikvoris (n=6) oli 45% (± 5%) plasmakontsentratsioonist; see suhe on

ligikaudu võrdne plasmavalkudega mitteseondunud fraktsiooniga.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon: In vivo uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa

mikrosoomidel on näidanud, et nevirapiin biotransformeeritakse ulatuslikult tsütokroom P450

(oksüdatiivse) metabolismi kaudu mitmeteks hüdroksüülitud metaboliitideks. In vitro uuringud

inimese maksa mikrosoomidel viitavad sellele, et nevirapiini oksüdatiivset metabolismi vahendavad

peamiselt tsütokroom P450 CYP3A perekonna isosüümid, kuigi teistel isosüümidel võib olla selles

sekundaarne roll. Massitasakaalu/eritumise uuringus manustati kaheksale tervele meessoost

vabatahtlikule kaks korda ööpäevas 200 mg nevirapiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni,

seejärel ühekordselt 50 mg 14C-nevirapiini annus; ligikaudu 91,4 ± 10,5% radioaktiivse märgistusega

annusest suudeti tuvastada, seejuures oli eritumine uriiniga (81,3 ± 11,1%) peamiseks

eliminatsiooniteeks võrreldes eritumisega väljaheitega (10,1 ± 1,5%). Rohkem kui 80% uriini

radioaktiivsusest moodustus hüdroksüülitud metaboliitide glükuroniidsetest konjugaatidest. Seega on

tsütokroom P450 metabolism, konjugatsioon glükuroniidideks ja glükuroniidsete metaboliitide

ekskretsioon uriiniga nevirapiini peamine biotransformatsiooni ja eliminatsiooni rada inimesel. Ainult

väike fraktsioon (< 5%) radioaktiivsusest uriinis (mis vastas < 3%-le koguannusest) koosnes algainest;

seetõttu mängib renaalne ekskretsioon algaine eritumisel vaid väikest osa.

On näidatud, et nevirapiin on maksa tsütokroom P450 metaboolsete ensüümide indutseerija.

Autoinduktsiooni farmakokineetikat iseloomustab ligikaudu 1,5 kuni 2-kordne suukaudselt

manustatud ravimi näiva kliirensi suurenemine, kui pärast ühekordse annuse manustamist minnakse

üle annuse 200...400 mg/ööpäevas manustamisele 2...4 nädala jooksul. Autoinduktsioon põhjustab ka

nevirapiini terminaalfaasi poolväärtusaja vastavat vähenemist plasmas ligikaudu 45-lt tunnilt

(ühekordse annuse korral) kuni ligikaudu 25...30 tunnini pärast mitmekordse annuse

200...400 mg/ööpäevas manustamist.

Patsientide erigrupid:

Neerufunktsiooni kahjustus: Nevirapiini ühekordse annuse farmakokineetikat on võrreldud 23-l

patsiendil, nii kerge (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), mõõduka (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) kui ka raske

(CLcr < 30 ml/min) neerufunktsiooni häirega, neerukahjustusega või dialüüsi vajava neeruhaiguse

lõppfaasiga (ESRD) isikul ja 8-l normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsiendil.

Neerukahjustus (kerge, mõõdukas ja raske) ei põhjustanud nevirapiini farmakokineetika olulist

muutumist. Siiski ilmnes dialüüsi vajava ESRD-ga isikutel pärast ühenädalast ekspositsiooniperioodi

nevirapiini AUC 43,5%-ne vähenemine. Samuti esines nevirapiini hüdroksümetaboliitide kuhjumist

plasmas. Need tulemused näitavad, et nevirapiinravi täiendamine 200 mg nevirapiini annusega pärast

iga dialüüsiprotseduuri aitab korvata dialüüsi mõju nevirapiini kliirensile. Seevastu patsiendid, kellel

CLcr ≥ 20 ml/min ei vaja nevirapiini annuse kohandamist.

Maksapuudulikkus: Viidi läbi tasakaalukontsentratsioonide uuring 46 patsiendiga, kellel esines

maksakahjustuse näitajana

kerge (n=17; Ishaki skoor 1...2),

mõõdukas (n=20; Ishaki skoor 3...4)

või raske (n=9; Ishaki skoor 5...6, Child-Pugh’ A 8 patsiendil, 1 patsiendil ei olnud Child-Pugh’ skoor

kohaldatav) maksafibroos.

Uuritud patsiendid said retroviirusevastast ravi, mis sisaldas 200 mg nevirapiini kaks korda ööpäevas,

vähemalt 6 nädalat enne farmakokineetika analüüsimist, kusjuures keskmine ravi kestus oli 3,4 aastat.

Selles uuringus ei muutunud nevirapiini ja viie oksüdatiivse metaboliidi mitmekordse annuse

farmakokineetika iseloom.

Ligikaudu 15%-l maksafibroosiga patsientidest ületasid nevirapiini minimaalsed kontsentratsioonid

siiski 9000 ng/ml (2-kordne tavaline keskmine minimaalne kontsentratsioon). Maksakahjustusega

patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimi poolt põhjustatud toksilisuse ilmingute suhtes.

Nevirapiini 200 mg ühekordse annuse farmakokineetika uuring, milles jälgiti kerge ja mõõduka

maksakahjustusega (Child-Pugh’ A, n=6; Child-Pugh’ B, n=4) HIV-negatiivseid patsiente, täheldati

ühel astsiidiga Child-Pugh’ B patsiendil nevirapiini AUC olulist suurenemist, mis viitab sellele, et

halveneva maksafunktsiooni ja astsiidiga patsiendid võivad olla ohustatud nevirapiini

kumuleerumisest süsteemses tsirkulatsioonis. Kuna nevirapiin indutseerib korduval manustamisel

omaenda metabolismi, ei pruugi see ühekordse annuse uuring väljendada maksakahjustuse mõju

korduva manustamise farmakokineetikale (vt lõik 4.4).

Rahvusvahelise 2NN uuringu raames viidi 1077 patsiendil läbi populatsiooni farmakokineetika

alluuring, mis hõlmas 391 naist. Naissoost patsientidel esines 13,8% võrra madalam nevirapiini

kliirens kui meessoost patsientidel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Kuna ei kehakaal ega

kehamassiindeks (KMI) ei mõjutanud nevirapiini kliirensit, siis ei saa soolist mõju seletada

kehasuurusega. Nevirapiini farmakokineetika HIV-1 nakkusega täiskasvanutel ei näi sõltuvat patsiendi

vanusest (vahemikus 19...68 aastat) ega rassist (must, hispaania või kaukaasia). Üle 65-aastastel

patsientidel ei ole nevirapiini spetsiaalselt uuritud.

Lapsed

Nevirapiini farmakokineetikat kajastavad andmed on saadud kahest peamisest allikast: 48-nädalasest

pediaatrilisest uuringust Lõuna-Aafrikas (BI 1100.1368), mis hõlmas 123 HIV-1 positiivset, varem

retroviirusevastast ravi mitte saanud patsienti vanuses 3 kuud kuni 16 aastat; ja viie AIDS-i

Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollidest, mis hõlmasid

495 patsienti vanuses 14 päeva kuni 19 aastat.

Farmakokineetilised andmed 33 patsiendist (vanusevahemik 0,77...13,7 aastat) koosneva intensiivse

näidisrühma kohta näitasid, et nevirapiini kliirens suurenes vastavalt vanuse suurenemisele kooskõlas

kehapindala suurenemisega. Nevirapiini annustamine 150 mg/m2 kaks korda ööpäevas (pärast

2-nädalast sissejuhatavat perioodi annusega 150 mg/m2 üks kord ööpäevas) andis nevirapiini

geomeetrilise keskmise või keskmise minimaalse kontsentratsiooni vahemikus 4...6 μg/ml (mis on

saavutatud ka täiskasvanuil). Lisaks olid kahe meetodi puhul täheldatud nevirapiini minimaalsed

kontsentratsioonid omavahel võrreldavad.

AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollid 245, 356,

366, 377 ja 403 võimaldasid alla 3 kuu vanuste pediaatriliste patsientide (n=17) hindamist, kes olid

kaasatud neisse PACTG uuringuisse. Täheldatud nevirapiini kontsentratsioonid plasmas jäid samasse

vahemikku nagu täiskasvanuil ja ülejäänud pediaatrilisel populatsioonil, kuid patsientidevahelises

võrdluses olid erinevused suuremad, eriti teisel elukuul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole

näidanud erilist kahjulikku toimet inimesele peale nende, mida täheldati kliinilistes uuringutes.

Kartsinogeensuse uuringutes kutsub nevirapiin rottidel ja hiirtel esile maksakasvajaid. Sellised leiud

on tõenäoliselt seotud sellega, et nevirapiin on maksaensüümide tugev indutseerija, mitte selle

genotoksilise toimega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Povidoon K25

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud PVC/PE/PVdC – alumiinium blistrid või OPA/Alu/PVC – alumiinium blistrid.

Karbid sisaldavad 60 või 120 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel