Mitomycin accord – Ravimi omaduste kokkuvõte (süste-/infusioonilahuse pulber 40 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mitomycin Accord 40 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Mitomycin Accord’i viaal sisaldab 40 mg mitomütsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml 0,5 mg mitomütsiini.

INN. Mitomycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber Sinakas-lilla paakunud pulber või pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kasvajate palliatiivne ravi.

Mitomütsiini intravenoosne manustamine on näidustatud:

• ainsa ravimina või osana tsütostaatilisest kombineeritud keemiaravist:
• kaugelearenenud metastaatilise maovähi,
• kaugelearenenud ja/või metastaatilise rinnanäärmevähi korral.
• kombineeritud keemiaravina:
• mitteväikerakk-bronhivähi,
• kaugelearenenud pankreasevähi korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Mitomütsiini peab manustama selles ravis kogenud arst ainult rangelt selle näidustuse korral ning jälgides pidevalt hematoloogilisi näitajaid. Oluline on süstida ravimit intravenoosselt. Perivasaalsel süstimisel tekib süstepiirkonnas ulatuslik nekroos.

Kui ei ole määratud teisiti, annustatakse mitomütsiini järgmiselt:

Intravenoosne manustamine Tsütostaatilises keemiaravis manustatakse mitomütsiini monoravimina tavaliselt boolussüstina intravenoosselt. Soovitatavad annused on 10...20 mg/m2 kehapinna kohta iga 6...8 nädala järel, 8...12 mg/m2 kehapinna kohta iga 3...4 nädala järel või 5...10 mg/m2 kehapinna kohta iga 1...6 nädala järel olenevalt kasutatavast raviskeemist. Suurem annus kui 20 mg/m2 annab rohkem toksilisi ilminguid ilma terapeutilise kasuta. Maksimaalne kumulatiivne mitomütsiini annus on 60 mg/m2.

Kombinatsioonravis on annus tunduvalt väiksem. Lisanduva müelotoksilisuse ohu tõttu ei ole põhjendamata kõrvalekalded tõestatud raviskeemidest lubatud.

Erirühmad Ulatuslikku varasemat tsütostaatilist ravi saanud patsientidel, müelosupressiooni korral või eakatel patsientidel tuleb annust vähendada.

Eakad patsiendid Kliinilistest uuringutest ei ole saadud piisavalt andmeid mitomütsiini kasutamise kohta patsientidel vanuses ≥65 aastat. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei tohi ravimit kasutada (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole ravimit soovitatav kasutada efektiivsuse ja ohutuse andmete puudumise tõttu selle patsiendirühma kohta.

Lapsed Mitomütsiini ohutust ja efektiivsust lastel vanuses 0…17 aastat ei ole tõestatud.

Manustamisviis Mitomütsiin on ette nähtud intravenoosseks süstimiseks või infusiooniks pärast lahustamist. Võimalik on ka osaline kasutamine. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Mitomycin Accord’i ei tohi muuta manustamiskõlblikuks vees, sõltumata manustamisviisist (st intravenoosne kasutamine).

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

• Mitomycin Accord’i ei tohi segada teiste süstelahustega.
• Teisi süste- või infusioonilahuseid tuleb manustada eraldi.
• On oluline, et ravimit manustatakse intravenoosselt.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine (vt lõik 4.6).

Süsteemse ravi korral Pantsütopeenia, isoleeritud leukopeenia või trombopeenia, hemorraagiline diatees ja ägedad infektsioonid on absoluutsed vastunäidustused.

Kopsude ventileerimist piiravad või takistavad häired, neerufunktsiooni kahjustus, maksafunktsiooni kahjustus ja/või üldine halb tervislik seisund on suhtelised vastunäidustused. Vastunäidustuseks võib olla ka ajaline seos kiiritusravi või teiste tsütostaatikumide kasutamisega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitomütsiini toksilise toime tõttu luuüdile tuleb olla eriti ettevaatlik müelotoksilise ravi teiste vormide (eelkõige teised tsütostaatikumid, kiiritus) manustamisel, et vähendada lisanduva müelosupressiooni riski.

Oluline on manustada ravimit intravenoosselt. Ravimi perivasaalsel süstimisel tekib süstepiirkonnas ulatuslik nekroos. Nekroosi vältimiseks tuleb järgida järgmisi soovitusi:

• süstida alati käsivarre suurtesse veenidesse,
• mitte süstida otse intravenoosselt, vaid pigem hästi ja kindlalt toimivasse infusioonivoolikusse,

• enne kanüüli eemaldamist pärast tsentraalveeni manustamist, tuleb seda mõni minut infusiooni teel loputada mitomütsiini jääkide vabastamiseks.

Ekstravasatsiooni korral on soovitatav, et piirkonda koheselt infiltreeritakse 8,4% naatriumvesinikkarbonaadi lahusega ning seejärel süstitakse 4 mg deksametasooni. Kahjustatud kudede taastumist võib soodustada 200 mg B -vitamiini süsteemne süstimine. Pikaajaline ravi võib põhjustada kumulatiivset toksilisust luuüdile. Luuüdi supressioon võib avalduda alles hiljem, väljendudes kõige tugevamini 4…6 nädala pärast, akumuleerudes pikaajalise kasutamise käigus ja vajades seetõttu sageli annuse individuaalset kohandamist. Eakatel patsientidel on sageli vähenenud füsioloogiline funktsioon, luuüdi depressioon, mis võib olla pikaajaline, seetõttu tuleb olla mitomütsiini manustamisel sellele rühmale eriti ettevaatlik ja jälgida hoolikalt patsiendi seisundit. Erilist ettevaatust tuleb rakendada, kui esineb või süveneb nakkushaiguste esinemise oht ja verejooksukalduvus.

Mitomütsiin on inimesele mutageenne ja potentsiaalselt kantserogeenne aine. Tuleb vältida selle kokkupuudet naha ja limaskestadega.

Kopsusümptomite tekkimisel, mis ei ole põhjendatavad olemasoleva haigusega, tuleb ravi kohe lõpetada. Toksilisust kopsudele saab hästi ravida steroididega. Hemolüüsi sümptomite või neerufunktsiooni häirete (nefrotoksilisus) korral tuleb ravi kohe lõpetada.

Mikroangiopaatilist hemolüütilist aneemiat on täheldatud annuste > 30 mg mitomütsiini keha pindala 1 m2 kohta kasutamisel. Soovitav on jälgida hoolikalt neerufunktsiooni.

Uute uurimistulemuste kohaselt võib osutuda vajalikuks teha prooviravi immuunkomplekside eemaldamiseks, millel näib olevat tähtis roll sümptomite tekkimises stafülokoki A-valgu kaudu.

Samaaegselt teiste kasvajavastaste ainetega ravitud patsientidel on esinenud ägedat leukeemiat (mõnel juhul pärast preleukeemilist faasi) ja müelodüsplastilist sündroomi. Vähenenud immunokompetentsusega patsientidel, näiteks ravi ajal mitomütsiiniga, suurendab immuniseerimine elusvaktsiinidega (nt kollapalaviku vaktsineerimine) nakkusohtu ja muid kõrvaltoimeid, nagu vaccinia gangrenosa ja generaliseerunud vaktsiinia (ingl. k generalized vaccinia). Seetõttu ei tohi ravi ajal manustada elusvaktsiine. Pärast keemiaravi lõpetamist on soovitatav kasutada elusvaktsiine ettevaatusega ning vaktsineerida mitte varem kui 3 kuud pärast keemiaravi viimast annust (vt lõik 4.5).

Soovitatavad kontrolli- ja ohutusmeetmed intravenoossel manustamisel:

Enne ravi alustamist

• täielik vereanalüüs;
• kopsufunktsiooni uuring olemasoleva kopsufunktsiooni kahjustuse kahtluse korral;
• neerufunktsiooni uuring neerupuudulikkuse välistamiseks;
• maksafunktsiooni uuring maksapuudulikkuse välistamiseks.

Ravi ajal

• vereanalüüsi regulaarne kontrollimine;
• neerufunktsiooni hoolikas jälgimine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud on müelotoksilised koostoimed teiste luuüdi toksiliste ravivormidega (eriti teised tsütotoksilised ravimid, kiiritus).

Kombineeritud ravi tungaltera alkaloididega või bleomütsiiniga võib kopsudele avalduvat toksilisust tugevdada. Hemolüütilise ureemia sündroomi suurenenud riskist on teatatud patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt mitomütsiini ja fluorouratsiili või tamoksifeeni.

Loomkatsetes põhjustas püridoksiinvesinikkloriid (B -vitamiin) mitomütsiini toime kadumist. Ravi ajal mitomütsiiniga ei tohi süstida elusvaktsiine (vt lõik 4.4). Mitomütsiin võib tugevdada Adriamycin’i (doksorubitsiin) kardiotoksilisust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Mitomütsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mitomütsiinil on mutageenne, teratogeenne ja kantserogeenne toime, mistõttu võib kahjustada embrüo arengut. Mitomütsiini ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui raseda patsiendi ravi on elulise tähtsusega näidustatud, tuleb teda nõustada raviga seotud kahjulike toimete suhtes lapsele.

Imetamine Mitomütsiin eritub rinnapiima. Seoses ravimi tõestatud mutageense, teratogeense ja kantserogeense toimega, ei tohi mitomütsiini manustada rinnaga toitmise ajal. Rinnaga toitvad naised peavad enne mitomütsiiniga ravi alustamist lõpetama rinnaga toitmise. Fertiilsus, kontratseptsioon meestel ja naistel Suguküpsed naispatsiendid peavad kasutama keemiaravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi rasestumisvastaseid vahendeid või suguelust hoiduma.

Mitomütsiin on genotoksiline. Seetõttu on mitomütsiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi mitte eostada last ning enne ravi algust küsida nõu sperma säilitamise kohta, sest ravi mitomütsiiniga võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravim võib põhjustada iiveldust ja oksendamist ka selle kasutamisel juhiste kohaselt ning seetõttu pikendada reageerimisaega sel määral, et mõjutab sõiduki juhtimise või masinate kasutamise võimet. Seoses alkoholi tarbimisega on see veelgi olulisem.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (‡ 1/10), sage (‡ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (‡ 1/1000 kuni < 1/100), harv (‡ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Võimalikud kõrvaltoimed süsteemse ravi ajal Süsteemselt manustatava mitomütsiini kõige sagedamad kõrvaltoimed on seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus ja oksendamine ning luuüdi supressioon koos leukopeeniaga ja valdavalt dominantne trombotsütopeenia. Luuüdi supressioon tekib kuni 65%-l patsientidest.

Kuni 10%-l patsientidest tuleb eeldada tõsise elunditoksilisuse tekkimist interstitsiaalse kopsupõletiku või nefrotoksilisusena.

Mitomütsiin on potentsiaalselt hepatotoksiline.

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Immuunsüsteemi häired Väga harv Südame häired Harv Respiratoorsed, rindkere ja Sage mediastiinumi häired Interstitsiaalne kopsupõletik, düspnoe, köha, õhupuudus Seedetrakti häired Väga sage Maksa ja sapiteede häired Harv Naha ja nahaaluskoe Sage kahjustused Eksanteem, allergiline nahalööve, kontaktdermatiit, palmaar- Neerude ja kuseteede häired Sage Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Ekstravasatsiooni korral: tselluliit, koenekroos Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb eeldada raske müelotoksilisuse või isegi müeloftiisi tekkimist, mille täielik kliiniline toime ilmneb alles ligikaudu 2 nädala pärast.

Leukotsüütide arvu langus madalaimale tasemele võib toimuda 4 nädala jooksul. Üleannustamise kahtluse korral tuleb patsienti seetõttu hoolikalt ka hematoloogiliselt pikaajaliselt jälgida. Kuna efektiivne antidoot puudub, tuleb olla igal manustamisel ülimalt ettevaatlik.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised tsütotoksilised antibiootikumid, ATC-kood: L01DC03.

Antibiootikum mitomütsiin on alküülivate ainete rühma kuuluv tsütostaatiline ravim.

Mitomütsiin on kasvajavastase toimega antibiootikum, mis on isoleeritud bakteriliigist Streptomyces caespitosus. See sisaldub inaktiivsel kujul. Aktiveerumine trifunktsionaalseks alküülivaks aineks toimub kiiresti, kas füsioloogilise pH korral NADPH sisaldumisel seerumis või intratsellulaarselt praktiliselt kõikides keharakkudes, välja arvatud ajus, sest mitomütsiin ei läbi hematoentsefaalset barjääri. Kolm alküülivat radikaali on kõik tuletatud kinoonist, asiridiinist ja uretaanrühmast. Toimemehhanism põhineb valdavalt DNA (vähemal määral RNA) alküülimisel koos vastava DNA sünteesi inhibeerimisega. DNA kahjustuse aste on korrelatsioonis kliinilise toimega ning on resistentsetes rakkudes väiksem kui tundlikes rakkudes. Nagu teistegi alküülivate ainete puhul, kahjustatakse paljunevaid rakke rohkem kui rakutsükli puhkefaasis (G0) olevaid rakke. Peale selle vabanevad, eriti suuremate annuste kasutamisel, vabad peroksiidradikaalid, mille tulemuseks on DNA katkestused. Peroksiidradikaalide vabanemine on seotud kõrvaltoimete elundispetsiifilise mustriga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast 10…20 mg/m2 mitomütsiini intravenoosset manustamist on mõõdetud maksimaalseid tasemeid vereplasmas 0,4…3,2 µg/ml. Bioloogiline poolväärtusaeg on lühike, 40 kuni 50 minutit. Sisaldus seerumis väheneb bieksponentsiaalselt, esimese 45 minuti jooksul järsult ja seejärel aeglasemalt. Pärast ligikaudu 3 tunni möödumist on sisaldused seerumis tavaliselt alla avastamispiiri. Biotransformatsioon ja eritumine toimuvad põhiliselt maksas. Seetõttu on mitomütsiini leitud sapipõies suurtes kontsentratsioonides. Eritumisel neerude kaudu on eliminatsioonis vaid vähene roll.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes on mitomütsiinil toksiline toime kõikidele vohavatele kudedele, eelkõige luuüdi ja seedetrakti limaskesta rakkudele, ning see pärsib spermatogeneesi. Mitomütsiinil on mutageensed, kantserogeensed ja teratogeensed omadused, mida saab tõestada sobivate katsemudelitega.

Lokaalne taluvus Veenist väljapoole süstimisel või ekstravasatsiooni tekkimisel ümbritsevatesse kudedesse põhjustab mitomütsiin rasket nekroosi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada.

Viaalide sisu on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mitomycin Accord on 100 ml merevaigu värvi I tüüpi klaasist viaalis, millel on bromobutüülkummist punnkork ja sügavsinine alumiiniumist eemaldatav kate.

40 mg viaal on pakendatud karpidesse, sisaldades 1 või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitomycin Accord 40 mg ei tohi muuta manustamiskõlblikuks vees. 40 mg viaali sisu tuleb muuta manustamiskõlblikuks 80 ml füsioloogilises või 20% glükoosi lahuses.

40 mg viaali sisu ei saa muuta manustamiskõlblikuks kontsentratsioonini 1 mg/ml. Kui selline kontsentratsioon on vajalik, tuleb kasutada teisi preparaate. Manustamiskõlblikuks Kontsentratsioon pH-vahemik Osmolaalsus muutmine/lahus Füsioloogiline lahus 0,5 mg/ml (manustamiskõlblikuks 4,5...7,5 ligikaudu 20% glükoosilahus 0,5 mg/ml (manustamiskõlblikuks 3,5...7,0 ligikaudu

Rasedad tervishoiutöötajad tohi käsitleda ja/või manustada ravimit. Mitomycin Accord ei tohi kokku puutuda nahaga. Kui see siiski juhtub, tuleb nahka pesta mitu korda 8,4% naatriumvesinikkarbonaadi lahusega ja seejärel vee ning seebiga. Kätekreeme ja pehmendavaid aineid ei tohi kasutada, kuna need võivad soodustada ravimi penetratsiooni epidermisesse. Silma sattumisel tuleb seda loputada mitu korda füsioloogilise lahusega. Seejärel tuleb silma jälgida mitme päeva jooksul sarvkesta kahjustuse suhtes. Vajadusel tuleb alustada sobivat ravi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge, sinakas-lillat värvi ilma nähtavate tahkete osakesteta. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

949117

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.09.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.05.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2022