Memantine orion - tabl 20mg n28; n30; n50; n56; n98; n100; n150 - Ravimi omaduste kokkuvõte

1. nädal 1 (1. kuni 7. päev):

Patsient võtab 5 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.

2. nädal 2 (8. kuni 14. päev):

Patsient võtab 10 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.

3. nädal 3 (15. kuni 21. päev):

Patsient võtab 15 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.

Alates 4. nädalast:

Patsient võtab 20 mg üks kord ööpäevas.

Säilitusannus

Soovitatav säilitusannus on 20 mg üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad:

Kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus:

Kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ei ole annust vaja kohandada. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7-päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg-ni ööpäevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5…29 ml/min) on annus 10 mg ööpäevas.

Maksakahjustus:

Kerge kuni keskmise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) pole annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise kohta andmeid. Memantine Orion’i ei ole soovitatav manustada raske maksakahjustusega patsientidele.

Lapsed:

Memantine Orion’i ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel, sest puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed.

Manustamisviis

Memantine Orion’i võetakse üks kord ööpäevas iga päev samal kellaajal. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krambihooge või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (nt amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eritumine“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek taimetoidule või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse (NYHA III...IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

-Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine.

-Memantiini ja amantadiini koos manustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.

-Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained, nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.

-Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.

-Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turuletulekujärgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (ingl. keeles international normalized ratio, INR) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika (FK) uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilises uuringus noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi ega sulfiteerumist in vitro.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini võtvad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad andmed memantiini kasutamise mõjust inimese viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle on memantiinil vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt memantiini või platseebot, ei olnud memantiiniga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebost erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest oli esinemissagedus memantiini grupis suurem kui platseebogrupis: pearinglus (vastavalt 6,3% vs. 5,6%), peavalu (5,2% vs. 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs. 2,6%), unisus (3,4% vs. 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs. 2,8%).

Alljärgnevas tabelis on esitatud memantiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kogunenud kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud vastavalt organsüsteemi klassile järgmise kokkuleppe alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer’i tõvega patsientidel.

2 Turuletulekujärgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turuletulekujärgse kogemuse alusel on sellistest juhtudest teatatud ka memantiiniga ravitud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid: Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, peapööritus, agiteeritus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või seedetraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient kesknärvisüsteemi nähtudega (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agiteeritus) elama 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel. Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suu kaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi: Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul ei ole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleb rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse enterohepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesknärvisüsteemi (KNS) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleb kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA- retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. See moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud: Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (ingl. keeles mini mental state examination) algskoor 3…14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu

jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (ingl. keeles last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11…23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase efektiivsuse tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuues III-faasi, platseebokontrollitud, 6-kuulises kliinilises uuringus (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri’i tõvega (MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas. Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11%, p=0,0001).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. TMAX on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist.

Jaotumine: Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 nanogrammi/ml (0,5...1 mikromooli), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon: Inimesel esineb ligikaudu 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu ning 1- nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine: Memantiini eliminatsioon on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eliminatsioon hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks drastiliste muutuste tagajärjel dieedis (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus: Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe: Memantiini 20 mg päevaannuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromooli.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) esile kutsunud neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon (tüüp B)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Makrogool 400

Titaandioksiid [E171]

20 mg õhukese polümeerikattega tableti kate sisaldab lisaks:

Kollane raudoksiid [E172] Punane raudoksiid [E172]

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVDC/alumiinium-alumiinium blistrid karbis, mis sisaldavad 28, 30, 50, 56, 98 või 100 tabletti.

HDPE pudelid, mis sisaldavad 100 või 150 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

8.MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 811713

20 mg: 811813

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.03.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Ravimiametis kinnitatud märtsis 2015