Medabon - tabl vagin tabl 200mg n1 0,2mg n4; 200mg n30 0,2mg n120 - Ravimi omaduste kokkuvõte

•Teised riskid

Rasedusega seotud sellised sümptomid nagu iiveldus ja oksendamine võivad tugevneda pärast mifepristooni võtmist ja veelgi enam tugevneda pärast misoprostooli manustamist; need sümptomid nõrgenevad ja kaovad abordiprotsessi ajal. Kõige sagedasemad sümptomid on alakõhu valu ja krambid ning need on seotud misoprostooli manustamise ja abordiprotsessiga. Kui valu jääb kestma pärast loote väljutamist emakast, tuleb uurida selle põhjust. Kõhulahtisus on kõige sagedasem misoprostooli kasutamisega seotud annusest sõltuv kõrvaltoime, mis tavaliselt ravi ei vaja. Mõnedel naistel on pärast misoprostooli manustamist esinenud külmavärinaid, värisemist ja/või temperatuuri tõusu.

Reesusgrupi määramisel ja reesusalloimmunisatsiooni ennetamisel kasutatakse meditsiinilise abordi korral samu üldiseid meetmeid nagu raseduse katkestamisel mis tahes muul viisil.

Suguteede mis tahes nakkusi tuleb ravida enne meditsiinilise abordi ravimite manustamist.

Kliinilistes uuringutes täheldati abordi ja menstruatsioonide taastekke vahelisel perioodil uusi rasestumisi. Järgneva raseduse võimaliku kokkupuute vältimiseks mifepristooniga soovitatakse hoiduda kaitsmata suguühtest kuni esimese menstruatsiooni tekkimiseni pärast aborti. Seetõttu peab pärast misoprostooli manustamist hakkama niipea kui võimalik kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Ägeda neerupealise puudulikkuse kahtlusel on soovitatav manustada deksametasooni. 1 mg deksametasoonil on antagonistlik toime 400 mg mifepristoonile.

Mifepristooni antiglükokortikoidse toime tõttu võib pikaajalise kortikosteroidravi efektiivsus, sealhulgas inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus, astmaga patsientidel väheneda mifepristooni manustamisele järgneval 3 kuni 4 päeval. Ravi tuleb sellest lähtuvalt kohandada.

Meetodi efektiivsuse vähenemine saab teoreetiliselt tekkida mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas aspiriini (atsetüülsalitsüülhape) antiprostaglandiinsete toimete tõttu. Piiratud tõendusmaterjal näitab, et MSPVA-de kasutamine misoprostooli manustamise päeval ei vähenda mifepristooni ega misoprostooli toimeid ega vähenda raseduse medikamentoosse katkestamise kliinilist efektiivsust.

Prostaglandiini analoogi intramuskulaarse manustamise järel on teatatud harvadest, kuid tõsistest kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkest. Seetõttu peab kardiovaskulaarse haiguse riskiteguritega või diagnoositud kardiovaskulaarse haigusega naiste ravimisel olema ettevaatlik.

Misoprostooli manustamisviis

Manustamisel ja kolm tundi pärast manustamist peab patsienti ravikeskuses jälgima, et misoprostooli manustamise võimalikud ägedad toimed ei jääks märkamata.

Ravikeskusest lahkumisel peab naisele kaasa andma vajalikud asjakohased ravimid ning neid peab põhjalikult nõustama seoses tõenäoliselt kogetavate nähtude ja sümptomitega ning naisel peab olema kohese kontakti saamise võimalus ravikeskusega kas telefoni teel või ise kohale tulles.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud ühekordse annuse manustamisega. Arvestades mifepristooni metaboliseerumist CYP3A4 ensüümi kaudu, on võimalik, et ketokonasool, itrakonasool, erütromütsiin ja greibimahl inhibeerivad ravimi metabolismi (suurendavad mifepristooni sisaldust seerumis). Lisaks võivad mifepristooni metabolismi indutseerida (vähendada mifepristooni kontsentratsiooni seerumis) rifampitsiin, deksametasoon, naistepuna ja teatud antikonvulsandid (fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin).

Tuginedes in vitro teabele inhibeerimise kohta võib mifepristooni samaaegne manustamine koos teiste

CYP3A4 substraadiks olevate ravimitega suurendada nende ravimite seerumisisaldust. Mifepristooni aeglase eritumise tõttu kehast võib neid koostoimeid esineda pikema aja jooksul pärast manustamist. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik mifepristooni manustamisel ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja millel on kitsas terapeutiline vahemik, nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, diergotamiin, ergotamiin, fentanüül ja kinidiin, või mõned üldanesteesia ajal kasutatavad ravimid.

Magneesiumit sisaldavad antatsiidid võivad tugevdada misoprostoolist põhjustatud kõhulahtisust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Mifepristooni aborti esilekutsuv toime muudab võimatuks molekuli teratogeensete toimete õige hindamise loomadel (vt lõik 5.3).

Aborti mitte esilekutsuvates alalävistes annustes on üksikuid väärarendite juhtumeid täheldatud küülikutel, kuid mitte rottidel ega hiirtel, kuid neid esineb nii vähe, et neid ei saa pidada oluliseks ega saa seostada mifepristooniga.

Inimestel teatatud väärarengute üksikjuhtude põhjal ei ole võimalik hinnata mifepristooni kui ainsa ravimi või mifepristooni ja prostaglandiini kombinatsiooni põhjuslikku seost nende väärarengutega. Seetõttu on andmeid liiga vähe selleks, et selgitada, kas nimetatud molekul on inimesele teratogeense toimega.

Loomkatsed ei ole tõendanud misoprostooli teratogeensust, kuid on suurtes annustes manustatuna näidanud ravimi lootetoksilisust.

Käesoleval ajal ei ole olulisi kliinilisi andmeid, mis vihjavad väärarengute võimalikule esinemisele pärast misoprostooli tupesisest kasutamist raseduse ajal. Siiski on mõnedel misoprostooli iseendale manustamise juhtudel (suu või tupe kaudu) abordi esile kutsumiseks tekkinud misoprostooli järgmised kahjulikud toimed: jäsemete, loote liigutuste ja kraniaalnärvide (hüpomiimia, kõrvalekalded piima imemisel, neelamisel ja silmade liikumisel) väärarengud. Käesoleval ajal ei saa väärarengute riski välistada.

Järelikult on vajalik järgmine.

-Naisi peab teavitama sellest, et kontrollvisiit on kohustuslik, sest on olemas risk raseduse medikamentoosse katkestamise meetodi ebaõnnestumiseks ning ei ole teada risk lootele (vt lõik 4.4).

-Kui kontrollvisiidil tuvastatakse meetodi ebaõnnestumine (elujõuline kestev rasedus) ja kui patsient soovib jätkuvalt rasedust katkestada, peab raseduse katkestamise lõpule viima teise meetodiga.

-Kui patsient soovib rasedust jätkata, on olemasolevad andmed liiga piiratud selleks, et õigustada ravimiga kokku puutunud raseduse süstemaatilist katkestamist. Sellisel juhul tuleb rasedust hoolikalt jälgida ultraheli abil.

Imetamine

Mifepristoon on lipofiilne ühend, mis võib teoreetiliselt erituda rinnapiima. Andmed selle kohta siiski puuduvad. Seetõttu tuleb vältida Medabon’i kasutamist imetamise ajal.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mifepristoon ja misoprostool võivad põhjustada pearinglust, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Väga sage (>1/10)

Sage (>1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100) Harv (>1/10 000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga harvadel juhtudel on teatatud endometriiti põhjustava bakteri Clostridium sordellii tekitatud fataalsest toksilisest šokist, mis esineb palavikuta või muude ilmsete nakkuse sümptomiteta. Arstid peavad olema teadlikud sellest potentsiaalselt surmaga lõppevast tüsistusest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Ravimi suure koguse juhuslikul sissevõtmisel võivad tekkida neerupealiste puudulikkuse nähud. Ägeda intoksikatsiooni märkide korral võib olla vajalik spetsialiseeritud ravi, sealhulgas

deksametasooni manustamine.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Medabon’iga läbi viidud uuringute tulemusi meditsiinilise abordi suhtes laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Mifepristoon

TEISED SUGUHORMOONID JA GENITAALSÜSTEEMI MODULAATORID; ANTIGESTAGEENID: G03XB51.

Mifepristoon on sünteetiline steroid, mille antiprogesteroonse toime põhjuseks on konkureerimine progesterooniga progesterooni retseptori tasemel.

Suukaudsetes annustes 3...10 mg/kg kohta pärsib ravim erinevatel loomaliikidel (rott, hiir, küülik ja ahv) endogeense või eksogeense progesterooni toimet. Närilistel ilmneb toime tiinuse katkestamises.

Naistel toimib mifepristoon annuses alates 1 mg/kg kohta antagonistlikult progesterooni toimetesse endomeetriumis ja müomeetriumis. Raseduse ajal sensitiseerib ravim müomeetriumi prostaglandiinide kontraktsioone indutseeriva toime suhtes. Maksimaalne toime saavutatakse prostaglandiini manustamisel 36...48 tundi pärast mifepristooni manustamist.

Mifepristoon põhjustab emakakaela pehmenemist ja laienemist. Pehmenemine ja laienemine on tuvastatavad alates 24 tunnist pärast mifepristooni manustamist ja saavutavad maksimumi ligikaudu 36...48 tundi pärast manustamist.

Mifepristoon seondub glükokortikoidide retseptoriga. Loomadel pärsib ravim deksametasooni toimet annuses 10...25 mg/kg kohta. Inimestel väljendub antiglükokortikoidne toime AKTH (adrenokortikotroopne hormoon) ja kortisooli kompensatoorse suurenemisena annuste juures, mis on 4,5 mg/kg kohta või suuremad. Raseduse katkestamiseks manustatud ühekordne mifepristooni 200 mg annus võib mitmeks päevaks pärssida glükokortikoidide bioaktiivsuse. Selle toime kliiniline mõju ei ole teada, kuid tundlikel naistel võib sageneda oksendamine ja iiveldus.

Mifepristoonil on nõrk antiandrogeenne toime, mis ilmneb ainult loomadel pärast väga suurte annuste pikaajalist manustamist.

Misoprostool

EMAKASSE TOIMIVAD AINED/PROSTAGLANDIINID: G02AD06.

Misoprostool on prostaglandiin E1 sünteetiline analoog. Soovitatavates annustes tekitab misoprostool müomeetriumis silelihase kontraktsioone ja lõõgastab emakakaela. Misoprostooli uterotoonsed toimed peaksid lihtsustama emakakaela avanemist ja sisu väljutamist.

Pärast vaginaalset manustamist hakkab emaka toonus suurenema ligikaudu 20 minuti pärast ja saavutab maksimumi 46 minuti pärast. Emaka kontraktiilsus suureneb pidevalt nelja tunni vältel pärast vaginaalset manustamist. Misoprostooli vaginaalne manustamine põhjustab palju tugevamaid ja korrapärasemaid kontraktsioone kui ravimi suukaudne manustamine.

Raseduse varasel katkestamisel toob kombinatsioon, milles mifepristooni manustamise järel kasutatakse prostaglandiini analoogi, kaasa embrüo väljutamise. Kliinilistes uuringutes oli õnnestumise edukus ligikaudu 95%, kui 200 mg mifepristooni manustati koos misoprostooli 800 mikrogrammiga vaginaalselt kuni 63. päevani alates amenorröa tekkimisest.

Tabelis on näidatud ravi tulemus täieliku abordi, mittetäieliku/ebaõnnestunud abordi ja raseduse

kestmajäämise suhtes amenorröa kestvuse järgi alates WHO läbi viidud pöördelisest uuringust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mifepristoon

Imendumine

Pärast ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist imendub mifepristoon kiiresti. Maksimaalne kontsentratsioon 1,98 mg/l saavutatakse 1,30 tunni järel (10 uuritava keskmised).

Jaotumine

100 mg ja suuremate annuste korral on annusele reageerimine mittelineaarne. Jaotusfaasi järel on eritumine esialgu aeglane, kontsentratsioon langeb poole võrra ligikaudu 12...72 tunniga ning seejärel tekib kiirem eritumine, mille tõttu eritumise poolestusaeg on 18 tundi. Radioretseptoranalüüsi tehnikatega on leitud, et mifepristooni lõplik poolestusaeg on kuni 90 tundi, kui arvestada ka kõiki progesterooni retseptorile seondumise võimega mifepristooni metaboliite.

Biotransformatsioon

Mifepristooni väikeste annuste (20 mg suukaudselt või intravenoosselt) manustamisel on absoluutne biosaadavus 69%.

Plasmas seondub mifepristoon 98% ulatuses plasmaproteiinidega: albumiiniga ja peamiselt alfa-1 happelise glükoproteiiniga (AAG), millele seondumine on küllastatav. Selle spetsiifilise seondumise tõttu on mifepristooni jaotusruumala ja plasmakliirens pöördelises seoses AAG plasmasisaldusega.

Maksa oksüdatiivse metabolismi peamised metaboolsed rajad on 17-propünüülahela N-demetüülimine ja terminaalne hüdroksüülimine.

Eritumine

Mifepristoon eritub peamiselt roojaga. Pärast 600 mg radioaktiivse märgistusega annuse manustamist elimineerus 10% kogukiirgusest uriiniga ja 90% roojaga.

Misoprostool

Imendumine

Vaginaalsel manustamisel tekib misoprostoolhappe (so misoprostooli farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit) maksimum plasmasisaldus 1...2 tunniga ja väheneb siis aeglaselt, jäädes püsiva plasmasisalduse juurde kuni 4 tunniks.

Metabolism toimub peamiselt maksas ja vähem kui 1% misoprostoolhappest väljub uriiniga.

Medabon’i moodustavate misoprostooli vaginaaltablettide imendumiskiirus ja –ulatus on ligikaudu 70% suurem kui Cytotec’il, mis on turustatav misoprostoolravim.

Eritumine

Misoprostoolhappe metaboliidid on inaktiivsed ja suurem osa annusest eritub uriini kaudu misoprostooli ja misoprostoolhappe metaboliitidena.

Misoprostoolhappe seerumivalguga seondumine on ligikaudu 90% ja on raviannustes

kontsentratsioonist sõltumatu.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mifepristoon

Mifepristooni ühekordse maksimaalse annuse kuni 1000 mg/kg kohta manustamisel hiirtele ja rottidele ei ilmnenud mutageenset potentsiaali ega toksilist toimet.

Rottidel ja ahvidel teostatud kuni 6 kuud kestnud toksikoloogilistes uuringutes esinesid mifepristooni kasutamisel ravimi antihormonaalse toimega (progesteroonivastane, antiglükokortikoidne ja antiandrogeenne) seotud toimed. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes toimib mifepristoon aborti esilekutsuva tugeva ainena. Mifepristooniga looteeas kokkupuutunud ja mitteaborteerunud rottidel ja hiirtel mifepristooniga seotud teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Looteea üleelanud mifepristoonile eksponeeritud küülikutel kirjeldati siiski üksikuid raskete väärarengute juhtumeid (neuraaltoru, pea- ja seljaaju). Looteanomaaliate arv ei olnud statistiliselt oluline ning seost annusega ei täheldatud. Ahvidel oli mifepristooni aborti indutseeriva toime üleelanud loodete arv lõplike järelduste tegemiseks liiga väike.

Misoprostool

Toksilisuse uuringud närilistel ja mittenärilistel misoprostooli ühekordse manustamise järgselt oli katseloomadel surmav annus vähemalt 500…1000 korda suurem kui inimestel kasutatavad raviannused. Loomade reproduktsioonitoksilisuse uuringutel on embrüotoksilisus ilmnenud suurte annuste kasutamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tablett (Mifepristoon):

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Povidoon K30

Magneesiumstearaat (E470b)

Vaginaaltablett (Misoprostool):

Hüpromelloos (E464)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumtärklisglükolaat (A tüüp)

Hüdrogeenitud riitsinusõli

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

21 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Trükitud karp, milles on üks äratõmmatava kattega blisterriba (OPA/Al/PVC/Al), mis sisaldab üht (1)