Mepact

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MEPACT 4 mg infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 4 mg mifamurtiidi*.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml viaalis olevat suspensiooni 0,08 mg mifamurtiidi.

* Mycobacterium sp. rakuseina komponendi täissünteetiline analoog.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas homogeenne klomp või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MEPACT on näidustatud lastele, noorukitele ja noortele täiskasvanutele kõrgmaliigse resetseeritava mittemetastaatilise osteosarkoomi raviks pärast makroskoopiliselt täielikku kirurgilist eemaldamist. Seda kasutatakse kombinatsioonis operatsioonijärgse mitmest komponendist koosneva kemoteraapiaga. Ohutust ja tõhusust on hinnatud haiguse esmasel diagnoosimisel 2–30-aastastel patsientidel tehtud uuringutes (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Mifamurtiidravi tuleb alustada osteosarkoomi diagnoosimise ja ravi kogemusega eriarsti poolt ja läbi viia tema jälgimisel.

Annustamine

Mifamurtiidi soovitatav annus kõigil patsientidel on 2 mg/m2 kehapinna kohta. Ravimit tuleb manustada adjuvantravina pärast kasvaja resektsiooni: kaks korda nädalas vähemalt 3päevase vahega 12 nädala jooksul, millele järgneb ravi üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul ehk kokku 48 infusiooni 36 nädala jooksul.

>30-aastased täiskasvanud

Mitte ükski osteosarkoomi uuringutes ravitud patsient ei olnud 65-aastane või vanem ja III faasi randomiseeritud uuringusse kaasati ainult kuni 30-aastased patsiendid. Seega puuduvad piisavad andmed MEPACTi kasutamise soovitamiseks üle 30-aastastel patsientidel.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni keskmise raskusastmega neerukahjustusel (kreatiniin kliirens (CrCL) ≥ 30ml/min) ega maksakahjustusel (Child-Pugh klass A või B) ei ole kliiniliselt olulist mõju mifamurtiidi farmakokineetikale; seega annuse korrigeerimine nendel patsientidel pole vajalik. Kuna mifamurtiidi farmakokineetika varieeruvus on mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurem (vt. lõik 5.2) ning ohutusandmed mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud, on soovitatav ettevaatus mifamurtiidi manustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidele.

Kuna farmakokineetilised andmed mifamurtiidi kohta raske neeru-ja maksakahjustusega patsientidel puuduvad, on soovitatav nendel patsientidel manustada mifamurtiidi ettevaatusega. Neeru- ja maksafunktsiooni püsiv jälgimine on soovitatav kogu ravi lõpuni, kui mifamurtiidi kasutatakse pärast kemoteraapia lõpetamist.

<2-aastased lapsed

Mifamurtiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 2 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

MEPACT tuleb lahustada, filtrida läbi kaasasoleva filtri ja seejärel enne manustamist lahjendada. Lahustatud, filtritud ja lahjendatud infusioonilahus on homogeenne valge kuni valkjas läbipaistmatu liposomaalne suspensioon, milles puuduvad nähtavad osakesed ja vaht ning lipiidiklombid.

Pärast lahustamist, filtrimist läbi kaasasoleva filtri ja edasist lahjendamist manustatakse MEPACT intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul.

MEPACTi ei tohi manustada boolussüstena.

Lahustamise, kaasasoleva filtriga filtrimise ja manustamiseelse lahjendamise täpsemaid juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne tsüklosporiini või teiste kaltsineuriini inhibiitorite kasutamine (vt lõik 4.5).

Samaaegne mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID, tsüklooksügenaasi inhibiitorid) suurte annuste kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Respiratoorne distress

Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel tuleb kaaluda bronhodilataatorite profülaktilist manustamist. Kahel astmaga patsiendil tekkis raviga seoses kerge kuni keskmise raskusega respiratoorne distress (vt lõik 4.8). Raskete respiratoorsete reaktsioonide tekkel tuleb mifamurtiidi manustamine lõpetada ja alustada asjakohast ravi.

Neutropeenia

Mifamurtiidi manustamine oli sageli seotud mööduva neutropeeniaga, tavaliselt siis, kui seda kasutati koos kemoteraapiaga. Neutropeeniaga seotud palaviku episoode peab jälgima ja asjakohaselt käsitlema. Mifamurtiidi võib manustada neutropeenia perioodidel, kuid sellele järgnevat raviga seotud palavikku tuleb tähelepanelikult jälgida. Rohkem kui 8 tundi pärast mifamurtiidi manustamist kestvat palavikku või külmavärinaid tuleb hinnata sepsise võimalikkuse suhtes.

Põletikureaktsioon

Seost mifamurtiidi ja väljendunud põletikureaktsiooni tunnuste vahel, sealhulgas perikardiiti ja pleuriiti täheldati harva. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega autoimmuunsete, põletikulise või muude sidekoehaiguste anamneesiga patsientidel. Mifamurtiidi manustamise ajal peab patsiente jälgima ebatavaliste tunnuste või sümptomite, nagu näiteks artriidi või sünoviidi suhtes, mis viitavad ohjamata põletikureaktsioonidele.

Kardiovaskulaarsed häired

Veenitromboosi, vaskuliidi või ebastabiilsete kardiovaskulaarsete häirete anamneesiga patsiente peab mifamurtiidi manustamise ajal tähelepanelikult jälgima. Kui sümptomid püsivad ja halvenevad, tuleb manustamine edasi lükata või katkestada. Väga suurte annuste manustamisel täheldati loomadel hemorraagiaid. Nende teket ei eeldata soovitatavate annuste manustamisel, kuid hüübimisparameetreid on siiski soovitatav jälgida pärast esimest annust ja edaspidi pärast mitut annust.

Allergilised reaktsioonid

Mifamurtiidraviga on seostatud aeg-ajalt esinevaid allergilisi reaktsioone, sealhulgas löövet, õhupuudust ja 4. astme hüpertensiooni (vt lõik 4.8). Allergiliste reaktsioonide eristamine ülemäärasest põletikureaktsioonist võib olla keerukas, kuid patsienti peab jälgima allergiliste reaktsioonide tunnuste suhtes.

Seedetrakti toksilisus

Iiveldus, oksendamine ja isupuudus on mifamurtiidi väga sagedased kõrvalnähud (vt lõik 4.8). Seedetrakti toksilisus võib süveneda, kui mifamurtiidi kasutatakse koos mitmest komponendist koosneva kõrgdoosis keemiaraviga. Ravimi kasutamine on seotud parenteraalse toitmise sagedasema kasutamisega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mifamurtiidi koostoimete kohta kemoterapeutikumidega on tehtud piiratud hulk uuringuid. Kuigi nende uuringute tulemused ei ole lõplikud, puudub tõestusmaterjal selle kohta, et mifamurtiid võiks mõjutada kemoteraapia kasvajavastaseid toimeid ja vastupidi.

Mifamurtiidi on soovitatav manustada muul ajal kui doksorubitsiini või teisi lipofiilseid ravimeid, kui neid kasutatakse ühes kemoteraapia skeemis.

Mifamurtiidi samaaegne kasutamine tsüklosporiini või muude kaltsineuriini inhibiitoritega on vastunäidustatud nende arvatava toime tõttu põrna makrofaagidele ja mononukleaarsete rakkude fagotsütaarsele funktsioonile (vt lõik 4.3).

Lisaks on in vitro näidatud, et NSAID-ide (tsüklooksügenaasi inhibiitorid) suurte annuste manustamine võib blokeerida liposomaalse mifamurtiidi makrofaage aktiveerivat toimet. Seega on NSAID-ide suurte annuste kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kuna mifamurtiid toimub immuunsüsteemi stimuleerimise kaudu, tuleb mifamurtiidravi ajal vältida kortikosteroidide pidevat või rutiinset kasutamist.

In vitro koostoimete uuringud on näidanud, et liposomaalne ja mitteliposomaalne mifamurtiid ei pärsi tsütokroom P450 süsteemi metaboolset aktiivsust inimese maksa mikrosoomides. Liposomaalne ja mitteliposomaalne mifamurtiid ei indutseeri tsütokroom P450 metaboolset aktiivsust ega transkriptsiooni värskelt isoleeritud inimeste hepatotsüütide primaarses kultuuris. Seega ei eeldata mifamurtiidi koostoimet maksa tsütokroomi P450 süsteemi substraatideks olevate ainete metabolismiga.

Suures kontrollrühmaga randomiseeritud uuringus kasutati mifamurtiidi soovitatavas annuses ja skeemis koos teiste ravimitega, millel teadaolevalt on toksilised toimed neerule (tsisplatiin, ifosfamiid) või maksale (kõrgdoosis metotreksaat, ifosfamiid), milles mifamurtiid ei süvendanud neid toksilisi toimeid ja puudus vajadus mifamurtiidi annuse kohandamiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mifamurtiidi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole andmeid. Loomkatsete andmed toksiliste toimete kohta reproduktiivsusele on ebapiisavad (vt lõik 5.3). Mifamurtiidi ei soovitata kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta tõhusat kontratseptsioonimeetodit.

Imetamine

Mifamurtiidi sekretsioon inimese rinnapiima ei ole teada. Mifamurtiidi sekretsiooni piima ei ole loomadel uuritud. Otsus imetamise jätkamise või katkestamise või mifamurtiidravi jätkamise või katkestamise kohta tuleb teha, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja mifamurtiidravi kasulikkust emale.

Fertiilsus

Eraldi fertiilsusuuringuid ei ole mifamurtiidiga läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mifamurtiidravi mõned väga sagedased ja sagedased kõrvalnähud (nagu näiteks pearinglus, vertiigo, väsimus ja nägemise hägustumine) võivad mõjutada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Mifamurtiidi uuriti ainsa ravimina 248-l valdavalt kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil varastes ühe uuringurühmaga I ja II faasi kliinilistes uuringutes. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinesid >50% patsientidest, olid külmavärinad, palavik, väsimus, iiveldus, tahhükardia ja peavalu. Paljud väga sageli kirjeldatud kõrvalnähud, mis on ka esitatud alltoodud kokkuvõtvas tabelis, arvatakse olevat seotud mifamurtiidi toimemehhanismiga (vt tabel 1). Enamikku neist nähtudest kirjeldati kui kergeid või keskmise raskusega. Kõrvalnähtude profiil ühtib kõigi varasemate uuringute (n = 248) kokkuvõtvate tulemustega ja ka ainult osteosarkoomiga patsientidel (n = 51) tehtud uuringute tulemustega. On tõenäoline, et need kõrvalnähud esinesid ka suures randomiseeritud uuringus, kuid neid ei registreeritud, sest selles uuringus registreeriti ainult rasked ja eluohtlikud kõrvalnähud.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvalnähud on klassifitseeritud organsüsteemi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedus on määratletud järgmise kokkuleppe kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. MEPACTiga seostatud kõrvaltoimed esinemissagedusega ≥ 1/100 patsiendil

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime (eelistatav termin)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

sepsis, tselluliit, nasofarüngiit, kateetri sisenemiskoha infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon, farüngiit, herpes simplexi infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage

pahaloomulise kasvajaga seotud valu

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

aneemia

Sage

leukopeenia, trombotsütopeenia, granulotsütopeenia, febriilne neutropeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

anoreksia

Sage

dehüdratsioon, hüpokaleemia, isu vähenemine

Psühhiaatrilised häired

Sage

segasusseisund, depressioon, unetus, ärevus

Närvisüsteemi häired

Väga sage

peavalu, pearinglus

Sage

paresteesia, hüpesteesia, treemor, somnolentsus, letargia

Silma kahjustused

Sage

hägune nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage

vertiigo, tinnitus, kuulmislangus

Südame häired

Väga sage

tahhükardia

Sage

tsüanoos, südamekloppimine

Vaskulaarsed häired

Väga sage

hüpertensioon, hüpotensioon

Sage

flebiit, nahapunetus, kahvatus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage

düspnoe, tahhüpnoe, köha

Sage

pleuraefusioon, düspnoe süvenemine, produktiivne köha, hemoptüüs, vilistav hingamine, epistaksis, koormusdüspnoe, ninakõrvalkoobaste limaskesta turse, ninakinnisus, farüngolarüngeaalne valu

Seedetrakti häired

Väga sage

oksendamine, diarröa, kõhukinnisus, kõhuvalu, iiveldus

Sage

ülakõhuvalu, düspepsia, pingetunne kõhus, alakõhuvalu

Maksa ja sapiteede häired

Sage

maksavalu

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

hüperhidroos

Sage

lööve, sügelus, erüteem, alopeetsia, nahakuivus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage

müalgia, artralgia, seljavalu, jäsemevalu

Sage

lihasspasmid, kaelavalu, kubemevalu, luuvalu, õlavalu, rindkereseina valu, lihase-skeletisüsteemi jäikus

Neerude ja kuseteede häired

Sage

hematuuria, düsuuria, pollakisuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage

düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

palavik, külmavärinad, väsimus, hüpotermia, valu, halb enesetunne, asteenia, rindkerevalu

Sage

perifeersed tursed, tursed, limaskestapõletik, infusioonikoha erüteem, infusioonikoha reaktsioon, kateetri sisenemiskoha valu, ebamugavustunne rinnus, külmatunne

Uuringud

Sage

kehakaalu langus

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

Sage

protseduurijärgne valu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemiat kirjeldati väga sageli mifamurtiidi kasutamisel koos kemoterapeutikumidega. Randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus oli müeloidsete pahaloomuliste kasvajate (äge müeloidne leukeemia / müelodüsplastiline sündroom) esinemissagedus sama nii MEPACTi pluss kemoteraapiat kui ka ainult kemoteraapiat saanud patsientidel (2,1%).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Mifamurtiidi I ja II faasi kliinilistes uuringutes kirjeldati väga sageli anoreksiat (21%).

Närvisüsteemi häired

Väga sagedased närvisüsteemi kõrvalnähud olid peavalu (50%) ja pearinglus (17%), mis ühtib teiste üldsümptomite tulemustega. Ühel patsiendil esines 2 neljanda astme krambiepisoodi III faasi kliinilise uuringu ajal, mil ta sai uuringuravi kemoteraapia ja mifamurtiidiga. Teine episood arenes päevade jooksul mitmeks grand mal krambihooks. Ülejäänud uuringu ajal jätkati mifamurtiidraviga ilma et krambid oleksid kordunud.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Kuigi kuulmislangus võib olla seotud ototoksilise kemoteraapia nagu näiteks tsisplatiiniga, ei ole selge, kas MEPACT koos mitmest komponendist koosneva kemoteraapiaga võib suurendada kuulmislanguse teket.

III faasi uuringus (uuringu kirjeldust vt lõik 5.1) esines kokkuvõttes suurem objektiivse ja subjektiivse kuulmislangusega patsientide osakaal nende patsientide hulgas, kes said MEPACTi ja kemoteraapiat (vastaval 12% ja 4%) võrreldes patsientidega, kes said ainult kemoteraapiat (7% ja 1%). Kõik patsiendid said keemiaravi induktsioonifaasi (neoadjuvantravi) ja/või säilitusravi (adjuvantravi) skeemi osana kokku 480 mg/m2 tsisplatiini.

Südame ja veresoonkonna häired

Mifamurtiidi kontrollrühmata uuringutes kirjeldati väga sageli kerget kuni mõõdukat tahhükardiat (50%), hüpertensiooni (26%) ja hüpotensiooni (29%). Varastes uuringutes kirjeldati ühte rasket subakuutse tromboosi juhtu, kuid suures randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus raskeid kardiaalseid tüsistusi mifamurtiidiga ei seostatud (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed häired

Respiratoorseid häireid, sealhulgas düspnoed (21%), köha (18%) ja tahhüpnoed (13%) kirjeldati väga sageli ning kahel astmaga patsiendil tekkis kerge kuni keskmise raskusega respiratoorne distress, mida II faasi uuringus seostati MEPACT-raviga.

Seedetrakti häired

Mifamurtiidi manustamisega olid sageli seotud seedetrakti häired, sealhulgas iiveldus (57%) ja oksendamine (44%) ligikaudu pooltel patsientidel ning kõhukinnisus (17%), diarröa (13%) ja kõhuvalu (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Kontrollrühmata uuringutes oli mifamurtiidi saanud patsientidel väga sage hüperhidroos (11%).

Luu-lihaskonna ja sidekoe kahjustused

Väheintensiivne valu oli mifamurtiidi saanud patsientidel väga sage, sealhulgas esines müalgiat (31%), seljavalu (15%), jäsemevalu (12%) ja artralgiat (10%).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Enamikel patsientidel tekkisid külmavärinad (89%), palavik (85%) ja väsimus (53%). Tavaliselt olid need kerged kuni keskmise raskusega, olemuselt mööduvad ning palliatiivsele ravile reageerivad (nt paratsetamool palaviku korral). Teiste üldsümptomite hulka, mis olid tavaliselt kerged kuni keskmise raskusega ja väga sagedased, kuulusid hüpotermia (23%), halb enesetunne (13%), valu (15%), asteenia (13%) ja rindkerevalu (11%). Turseid, ebamugavustunnet rindkeres, paikseid infusioonikoha või kateetri sisenemiskoha reaktsioone ja külmatunnet kirjeldati neil patsientidel harvemini; pigem esines neid sümptomeid kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel.

Uuringud

II faasi kliinilises uuringus esines ühel osteosarkoomiga patsiendil, kel oli uuringusse kaasamisel kõrge kreatiniini tase, mifamurtiidi kasutamisega seostatud vere uurea- ja kreatiniinitaseme tõus.

Immuunsüsteemi häired

I faasi kliinilises uuringus kirjeldati ühte tõsist allergilist reaktsiooni pärast esimest mifamurtiidi infusiooni annuses 6 mg/m2. Patsiendil tekkisid värisemine, külmavärinad, palavik, iiveldus, oksendamine, kontrollimatu köha, lühenenud hingamine, tsüanootilised huuled, pearinglus, nõrkus, hüpotensioon, tahhükardia, hüpertensioon ja hüpotermia, mille tõttu ta uuringu katkestas. Lisaks on III faasi kliinilistes uuringutes kirjeldatud ühte hospitaliseerimist vajanud 4. astme allergilist reaktsiooni (hüpertensiooni) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Heakskiidetud näidustustel kasutamisel ei ole üleannustamisest teatatud. Maksimaalne talutav annus I faasi uuringutes oli 4-6 mg/m2, millega kaasnes suur kõrvalnähtude variaablus.

Kõrgemate annustega seotud ja/või annust piiravad tunnused ja sümptomid ei olnud eluohtlikud ning nende hulka kuulusid palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, oksendamine, peavalu ja hüpo- või hüpertensioon.

Ühele tervele täiskasvanud vabatahtlikule manustati eksituse tõttu ühekordne annus 6,96 mg mifamurtiidi, mille tagajärel tekkis mööduv raviga seotud ortostaatiline hüpotensioon.

Üleannustamise korral on soovitatav alustada asjakohast toetavat ravi. Toetavad võtted peavad põhinema asutusesisestel suunistel ja täheldatud kliinilistel sümptomitel. Näidete hulka kuuluvad paratsetamooli manustamine palaviku, külmavärinate ja peavalu korral ning antiemeetikumide (muud tüüpi kui steroidid) manustamine iivelduse ja oksendamise korral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, teised immunostimulaatorid, ATC-kood: L03AX15

Toimemehhanism

Mifamurtiid (muramüültripeptiidfosfatidüületanoolamiin, MTP-PE) on muramüüldipeptiidi (MDP), mis on Mycobacterium sp. rakuseina väikseim looduslik immuunsüsteemi stimuleeriv komponent, täissünteetiline derivaat. Sellel on samalaadsed immuunsüsteemi stimuleerivad toimed nagu looduslikul MDP-l, kuid selle täiendav eelis on pikem poolväärtusaeg plasmas.

MEPACT on liposomaalne preparaat, mis on spetsiaalselt välja töötatud makrofaagide mõjutamiseks in vivo intravenoosse infusiooni järel.

MTP-PE on NOD2 – peamiselt monotsüütidel, dendriitrakkudel ja makrofaagidel esinev retseptor – spetsiifiline ligand. MTP-PE on monotsüütide ja makrofaagide võimas aktivaator. Inimese makrofaagide aktiveerimine mifamurtiidi poolt on seotud tsütokiinide, sealhulgas tuumori nekroosi faktori (TNF-α), interleukiin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 ja IL-12 ja adhesioonimolekulide, sealhulgas lümfotsüütide funktsiooniga seotud antigeen-1 (LFA-1) ja rakkudevaheline adhesioonimolekul-1 (ICAM-1), tootmisega. In vitro töödeldud inimese monotsüüdid hävitasid allogeenseid ja autoloogseid kasvajarakke (sealhulgas melanoomi, munasarjavähi, jämesoolevähi ja neeruvähi rakke) ega omanud toksilist toimet normaalsete rakkude suhtes.

Mifamurtiidi manustamisel in vivo saadi kasvaja kasvu pärssimine kopsumetastaaside, naha- ja maksavähi ja fibrosarkoomi mudelitel hiirtel ja rottidel. Haigusvaba elulemuse oluline pikenemine saadi ka koera osteosarkoomi ja hemangiosarkoomi ravimisel mifamurtiidiga adjuvantravina. Täpne toimemehhanism, mille kaudu monotsüütide ja makrofaagide aktiveerimine mifamurtiidi poolt põhjustab kasvajavastase toime loomadel ja inimestel, ei ole veel teada.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Liposomaalse mifamurtiidi ohutust on hinnatud rohkem kui 700 mitmesuguse pahaloomulise kasvaja tüübiga ja staadiumiga patsiendil ja 21 tervel täiskasvanud uuritaval (vt lõik 4.8).

Mifamurtiid koos kombineeritud kemoteraapiaga suurendas oluliselt esmakordselt diagnoositud resetseeritava kõrgmaliigse osteosarkoomiga patsientide üldist elulemust võrreldes ainult kemoteraapiaga. Randomiseeritud III faasi uuringus saadi 678 (vanusevahemik 1,4 kuni 30,6 aastat) esmakordselt diagnoositud resetseeritava kõrgmaliigse osteosarkoomiga patsiendil mifamurtiidi adjuvantravi lisamisel kemoteraapiale, mis koosnes doksorubitsiinist, tsisplatiinist ja metotreksaadist kas koos ifosfamiidiga või ilma ifosfamiidita, suremuse riski suhteline vähenemine 28% (p = 0,0313, ohusuhe = 0,72 [95% usaldusvahemik: 0,53, 0,97]).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mifamurtiidi farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanutel pärast 4 mg mifamurtiidi intravenoosset infusiooni ning osteosarkoomiga lastel ja täiskasvanutel pärast mifamurtiidi intravenoosset infusiooni annuses 2 mg/m2 kehapinna kohta.

Pärast intravenoosset manustamist 21 tervele täiskasvanud uuritavale eemaldati mifamurtiid kiiresti (minutitega) seerumist poolväärtusajaga 2,05 ± 0,40 tundi, mille tulemusena saavutati väga madal kogu mifamurtiidi (liposomaalse ja vaba mifamurtiidi) seerumikontsentratsioon. Keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oli 17,0 ± 4,86 h x nM ja Cmax oli 15,7 ± 3,72 nM.

28 osteosarkoomiga patsiendil vanuses 6...39 eluaastat vähenes kogu mifamurtiidi (liposomaalse ja vaba mifamurtiidi) seerumikontsentratsioon kiiresti keskmise poolväärtusajaga 2,04 ± 0,456 tundi. Kehapinna ruumala suhtes kohandatud kliirens ja poolväärtusaeg olid eri vanusega patsientidel sarnased ning kokkulangevad tervetel täiskasvanutel leitud väärtustega, mis toetab mifamurtiidi soovitatavat annust 2 mg/m2.

14 patsiendil eraldi tehtud uuringus olid keskmised kogu- ja vaba mifamurtiidi seerumi kontsentratsiooni-aja kõverad, mida hinnati pärast mifamurtiidi esimest infusiooni ja pärast viimast infusiooni 11 või 12 nädalat hiljem, peaaegu identsed ja vaba mifamurtiidi keskmised AUC-väärtused pärast esimest ja viimast infusiooni sarnased. Need andmed näitavad, et raviperioodi jooksul ei akumuleerunud ei kogu- ega vaba mifamurtiid.

6 tundi pärast 1 mg mifamurtiidi sisaldavate radioaktiivse märgistusega liposoomide süstimist täheldati radioaktiivsust maksas, põrnas, ninaneelus, kilpnäärmes ja väiksemas ulatuses ka kopsus.

Liposoomid fagotsüteeriti retikuloendoteliaalsüsteemi rakkude poolt. Kopsumetastaasidega neljast patsiendist kahel esines radioaktiivsust ka kopsumetastaasides.

Liposomaalse MTP-PE metabolismi inimestel ei ole uuritud.

Pärast mifamurtiidi sisaldavate radioaktiivselt märgistatud liposoomide süstimist oli radioaktiivse märgistusega materjali keskmine poolväärtusaeg bifaasiline – alfa-faas kestis ligikaudu 15 minutit ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 18 tundi.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Mifamurtiidi ühekordse 4mg annuse farmakokineetikat hinnati 1 tund pärast intravenoosset infusiooni kerge (n=9) või mõõduka (n=8) neerukahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel ning vanuse, soo ja kehakaalu parameetrite järgi sarnastel normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel (n=16) . Kerge (50 ml/min ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) või mõõduka (30 ml/min ≤ CLcr 80 ml/min). Lisaks sellele oli vaba (liposoomiga mitteseotud) MTP-PE süsteemne ekspositsioon (AUCinf) kerge või mõõduka neerupuudulikkuse korral sarnane tervete normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanute omale.

Maksakahjustus

Mifamurtiidi ühekordse 4 mg annuse farmakokineetikat hinnati 1 tund pärast intravenoosset infusiooni kerge (Child-Pugh klass A; n=9) või mõõduka (Child-Pugh klass B; n=8) maksakahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel ning vanuse, soo ja kehakaalu parameetrite järgi sarnastel tervetel normaalse maksafunktsiooniga täiskasvanutel (n=19) . Kerge maksakahjustuse korral puudus mõju kogu MTP-PE süsteemsele ekspositsioonile (AUCinf). Mõõdukas maksakahjustus põhjustas kogu MTP-PE AUCinf-i taseme väikese tõusu , mille geomeetriline vähimruutude keskmine suhe (väljendatakse %-na) mõõduka maksakahjustusega patsientide rühmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga rühmaga oli 119% (90% CI: 94.1%-151%). Farmakokineetilised erinevused olid suuremad mõõduka maksakahjustusega rühmas (süsteemse ekspositsiooni [AUCinf] variatsioonikordaja oli 50% vs < 30% teistes maksafunktsiooni rühmades).

Kogu ja vaba MTP-PE keskmine poolväärtusaeg kerge maksakahjustuse korral oli vastavalt 2,02 tundi ja 1,99 tundi ja oli võrreldav normaalse maksafunktsiooniga isikute väärtustega (vastavalt 2,15 tundi ja 2,26 tundi). Kogu ja vaba MTP-PE keskmine poolväärtusaeg mõõduka maksakahjustuse korral oli vastavalt 3,21 tundi ja 3,15 tundi. Lisaks, vaba (liposoomiga mitteseotud) MTP-PE vereplasma geomeetriline keskmine AUCinf väärtus oli kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral 47% kõrgem kui vastavad väärtused sarnastel isikutel normaalse maksafunktsiooniga rühmas. Neid muutuseid ei loetud kliiniliselt olulisteks kuna mifamurtiidi maksimaalne talutav annus (4-6 mg/m2) on 2-3 korda suurem soovitatavast annustest (2 mg/m2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tundlikel liikidel (küülik ja koer) oli suurim liposomaalse mifamurtiidi ööpäevane annus, mis ei põhjustanud kõrvalnähte, 0,1 mg/kg kohta, mis on vastavalt 1,2 ja 2 mg/m2 kohta. Kõrvaltoimeteta tase mifamurtiidi korral loomadel vastab ligikaudu 2 mg/m2 soovitatavale annusele inimesel.

Koertel tehtud kuuekuulise uuringu tulemuste alusel (loomadele süstiti intravenoosselt iga päev kuni 0,5 mg/kg (10 mg/m2) mifamurtiidi) on ravimil inimesel kavandataval kliinilisel annusel otsese toksilisuse 8–19-kordne kumulatiivse ekspositsiooni ohutuspiir. Nende igapäevaste suurte ja kumulatiivsete mifamurtiidi annustega seotud peamised toksilised nähud olid põhiliselt ülemäärased farmakoloogilised nähud: palavik, tugevad põletikureaktsiooni tunnused, mis väljendusid sünoviidi, bronhopneumoonia, perikardiidi ja maksa ning luuüdi põletikulise nekroosina. Täheldati ka järgmisi nähte: hemorraagia ja koagulatsiooniaegade pikenemine, infarktid, morfoloogilised muutused väikeste arterite seintes, kesknärvisüsteemi turse ja pais,

kergemad kardiaalsed toimed ja kerge hüponatreemia. Mifamurtiid ei olnud mutageenne ega põhjustanud rottidel ja küülikutel teratogeenseid nähte. Embrüotoksilisi nähte täheldati ainult emaslooma jaoks toksilisel tasemel.

Üldistes toksilisuse uuringutes ei saadud tulemusi, mis viitaksid isasloomade või emasloomade reproduktiivorganitele kahjulikule toimele. Spetsiifilisi uuringuid reproduktiivse funktsiooni, perinataalse toksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

1-palmitoüül-2-oleoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (POPC)

1,2-dioleoüül-sn-glütsero-3-fosfo-L-seriini mononaatriumisool (OOPS)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulbri avamata viaal:

30 kuud

Lahustatud suspensioon:

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 ºC.

Mikrobioloogilisest seisukohast on soovitatav kohene kasutamine. Kui lahust kohe ei kasutata, vastutab kasutaja lahustatud, filtritud ja lahjendatud suspensiooni säilitusaja ja tingimuste eest enne lahustatud ravimi kasutamist, kuid ravimit ei tohi säilitada kauem kui 6 tundi temperatuuril 25 ºC. Ärge hoidke lahust külmkapis ega külmutage.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte külmutada.

Hoida viaal välispakendis, et kaitsta seda valguse eest.

Lahustatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml I tüüpi klaasviaal, halli butüülkummist korgi, alumiiniumsulguri ja plastkorgiga, sisaldab 4 mg mifamurtiidi.

Ühes karbis on üks viaal ja üks ühekordseks kasutamiseks ette nähtud mittepürogeenne steriilne MEPACTi filter, mis on pakitud PVC-tasemega blisterpakendisse.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

MEPACT tuleb lahustada, filtrida kaasasoleva filtri abil ja seejärel lahjendada aseptilist tehnikat kasutades.

Iga viaal tuleb lahustada 50 ml naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahusega. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml viaalis olevat suspensiooni 0,08 mg mifamurtiidi. Arvutatud annusele vastav

lahustatud suspensiooni maht ekstraheeritakse läbi kaasasoleva filtri ja lahjendatakse seejärel veel 50 ml naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahusega vastavalt alltoodud üksikasjalikele juhistele.

MEPACTi intravenoosseks infusiooniks ettevalmistamise juhised

Igas pakis kaasasolevad materjalid –

• MEPACT infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber (viaal)

• MEPACTi filter

Vajalikud materjalid, mida kaasas pole –

• naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahus, 100 ml kott

• üks ühekordseks kasutamiseks ette nähtud 60 või 100 ml steriilne luer-sulguriga süstal

• kaks keskmise läbimõõduga (18 Fr) steriilset süstenõela

Liposomaalne suspensioon on soovitatav lahustada laminaarvooluga tõmbekapis, kasutades steriilseid kindaid ning rakendades aseptilist tehnikat.

Lüofiliseeritud pulbril tuleb enne lahustamist, läbi kaasasoleva filtri filtrimist ja lahjendamist lasta soojeneda toatemperatuurile vahemikus ligikaudu 20 °C…25 °C. Selleks kulub ligikaudu 30 minutit.

1. Viaali plastkork tuleb eemaldada ja kummikork puhastada alkoholiga niisutatud tampooniga.

2. Filter tuleb eemaldada blisterpakist ja filtri teravikult eemaldada kork. Teravik tuleb seejärel lükata läbi viaali korgi kuni ta on kindlalt paigal. Filtri luer-ühenduse korki ei tohi veel eemaldada.

3. 100 ml naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahuse kott, nõel ja süstal tuleb lahti pakkida (ei ole pakis kaasas).

4. Naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahuse koti see koht, kuhu sisestatakse nõel, tuleb puhastada alkoholiga niisutatud tampooniga.

5. Nõela ja süstla abil tuleb süstelahuse kotist tõmmata 50 ml naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) lahust.

6. Pärast nõela eemaldamist süstla küljest tuleb süstal kinnitada filtri külge, avades esmalt filtri luer-ühenduse korgi (joonis 1).

Joonis 1

7. Naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahus lisatakse viaali aeglase, kuid kindla süstlakolvi vajutamisega. Filtrit ja süstalt ei tohi viaali küljest eemaldada.

8. Viaalil tuleb lasta liikumatult seista üks minut, et tagada kuiva pulbri korralik märgumine.

9. Seejärel tuleb viaali intensiivselt loksutada ühe minuti jooksul, hoides filtri ja süstla viaali külge kinnitatuna. Selle aja jooksul moodustuvad spontaanselt liposoomid (joonis 2).

Joonis 2

10. Soovitud annuse võib viaalist välja tõmmata, pöörates viaali ja tõmmates süstlakolbi aeglaselt tagasi (joonis 3). Üks milliliiter lahustatud suspensiooni sisaldab 0,08 mg mifamurtiidi. Viaalist väljatõmmatava suspensiooni maht konkreetse annuse korral arvutatakse järgmiselt:

väljatõmmatav maht = [12,5 x arvutuslik annus (mg)] ml

Mugavuse huvides on lisatud järgmine vastavustabel.

Annus

Maht

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

Joonis 3

11. Seejärel tuleb süstal filtri küljest eemaldada ja suspensiooniga täidetud süstla külge kinnitada uus nõel. Süstekoti süstekoht tuleb puhastada alkoholiga niisutatud tampooniga ja süstlas olev suspensioon tuleb süstida algsesse süstelahuse kotti, mis sisaldab järelejäänud 50 ml naatriumkloriidi 0,9% (9 mg/ml) süstelahust (joonis 4).

Joonis 4

12. Kotti tuleb lahuse segamiseks õrnalt keerutada.

13. Lahustatud, filtritud ja lahjendatud liposomaalset suspensiooni sisaldava koti etiketile tuleb märkida patsiendi tuvastamistunnus, kuupäev ja kellaaeg.

14. Keemiline ja füüsikaline kasutamisaegne stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul toatemperatuuril (vahemikus ligikaudu 20 °C…25 °C).

15. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb toode koheselt ära kasutada. Kui ravimit kohe ei kasutata, vastutab kasutaja säilitusaja ja säilitustingimuste eest, kuid säilitusaeg ei tohiks olla pikem kui 6 tundi temperatuuril.

16. Liposomaalne suspensioon infundeeritakse intravenoosselt ligikaudu ühe tunni jooksul.

Hävitamine

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 – Puteaux

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/08/502/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06/03/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel