Myclausen

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myclausen 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid

Valged ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Myclausen on näidustatud ägeda äratõukereaktsiooni vältimiseks allogeense neeru, südame või maksa

transplantatsiooni järgselt kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Myclauseniga peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.

Annustamine

Kasutamine neerutransplantatsiooni korral:

Täiskasvanud: Myclauseni esimene annus manustatakse suukaudselt 72 tundi pärast elundi siirdamist.

Soovitatav annus on 1 g kaks korda ööpäevas (2 g ööpäevas).

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased): mükofenolaatmofetiili soovitatav annus on 600 mg/m2

suukaudselt kaks korda ööpäevas (maksimaalselt kuni 2 g ööpäevas). Myclauseni õhukese

polümeerikattega tablette tohib määrata ainult neile, kelle kehapindala on suurem kui 1,5 m2 annuses

1 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega tekivad selles

vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib vajalikuks osutuda ajutine

annuse vähendamine või ravi katkestamine; selle puhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega,

sh kõrvaltoime raskusega.

Alla 2-aastased lapsed: alla 2-aastaste laste kohta on ohutus- ja efektiivsusandmeid vähe. Andmed ei

ole küllaldased annustamissoovituste andmiseks, mistõttu ravimi kasutamine selles vanusegrupis ei ole

soovitatav.

Kasutamine südametransplantatsiooni korral:

Täiskasvanud: esimene Myclauseni annus manustatakse suukaudselt 5 päeva jooksul pärast elundi

siirdamist. Soovitatav annus südametransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas

(3 g ööpäevas).

Lapsed: puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta südametransplantaadiga lastel.

Kasutamine maksatransplantatsiooni korral:

Täiskasvanud: neljal esimesel päeval pärast maksasiirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili

intravenoosset ravimvormi. Myclauseni suukaudse raviga alustatakse nii kiiresti pärast intravenoosset

ravi kui võimalik (kui patsient talub). Soovitatav suukaudne annus maksatransplantaadiga patsientidel

on 1,5 g kaks korda ööpäevas (3 g ööpäevas).

Lapsed: puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta maksatransplantaadiga lastel.

Kasutamine eakatel (≥ 65-aastastel): soovitatav annus on 1 g kaks korda ööpäevas

neerutransplantatsiooni korral ning 1,5 g kaks korda ööpäevas südame- ja maksatransplantatsiooni

korral.

Kasutamine neerupuudulikkuse korral: raske kroonilise neerupuudulikkusega

neerutransplantaadipatsientidel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min-1/1,73 m-2) ei tohi pärast vahetut

transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid haigeid tuleb

ravi ajal hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja korrigeerida juhtudel, kui neerutransplantaadi

funktsioon operatsioonijärgselt hilineb (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad raske kroonilise

neerupuudulikkusega südame- ja maksatransplantaadiga patsientide kohta.

Kasutamine raske maksapuudulikkuse korral: neeru siirdamisel raske parenhümatoosse

maksahaigusega patsientidele ei ole annuseid vaja muuta. Puuduvad andmed südametransplantaadiga

patsientide kohta, kellel esineb raske parenhümatoosne maksahaigus.

Ravi äratõukereaktsiooni episoodi ajal: mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne

metaboliit. Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi MFH farmakokineetikas;

Myclauseni annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi

äratõukereaktsiooni järgselt ei ole Myclauseni annuse kohandamine vajalik. Puuduvad

farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni ajal.

Manustamisviis

Tabletid tuleb sisse võtta koos klaasitäie veega. Tablette ei tohi poolitada ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Mükofenolaatmofetiili kasutamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8). Seetõttu on

Myclausen vastunäidustatud ülitundlikkuse esinemisel mükofenolaatmofetiili või MFH suhtes.

Myclausen on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6).

Raseduse, rinnaga toitmise ning kontratseptiivide kasutamise kohta vt lõik 4.6.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erinevate immunosupressiivsete ravimite (sh Myclausen) kombinatsioonravi saavatel patsientidel on

suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt

lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse

preparaadi kasutamisega. Nahavähi riski vähendamiseks tuleb hoiduda päikesevalguse ja UV-kiirguse

eest, kandes riideid ja kasutades kõrge kaitsefaktoriga kreeme.

Myclausenit saavaid patsiente tuleb juhendada, et infektsiooni, nahakahjustuste, veritsuse jt luuüdi

funktsiooni pärssumisele viitavate nähtude tekkimisel tuleb koheselt informeerida arsti.

Immunosupressantide, sh Myclauseniga ravi saavatel patsientidel on suurem risk oportunistlike

(bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate infektsioonide

ning sepsise tekkeks (vt lõik 4.8). Sellisteks infektsioonideks on latentsete viiruste reaktivatsioon,

näiteks B- või C-hepatiidi reaktiveerumine ja polüoomiviiruste poolt põhjustatud infektsioonid (BKviirusega

seotud nefropaatia, JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia,

PML). B- või C-hepatiidi reaktiveerumisest tingitud hepatiidi juhtusid on kirjeldatud

immunosupressantidega ravitud viirusekandjatel. Need infektsioonid on sageli seotud

immunosupressantide suurte koguannuste kasutamisega ja võivad viia tõsiste või surmaga lõppevate

seisundite tekkimiseni, millega arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama

immunosupressiooniga patsientide puhul, kellel halveneb neerufunktsioon või tekivad närvisüsteemi

sümptomid.

Myclauseniga ravitavaid haigeid tuleb jälgida neutropeenia suhtes. Neutropeenia teke võib olla

tingitud Myclauseni toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või

nende põhjuste koosmõjust. Myclauseniga ravitavatel haigetel tuleb esimese ravikuu vältel teha

täisvere analüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edasi üks kord kuus

esimese raviaasta vältel. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv < 1,3  103/l) võib osutuda

vajalikuks Myclauseni ärajätmine.

Isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) juhtusid on kirjeldatud patsientidel, kes said

mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Mükofenolaatmofetiili poolt

esile kutsutud PRCA mehhanism on teadmata. PRCA võib taanduda Myclauseni annuse vähendamise

või ravi lõpetamise järgselt. Ravi Myclauseniga tohib siirdamise läbi teinud patsientidel muuta ainult

asjakohase jälgimise tingimustes, et vähendada siiriku äratõuke riski (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal Myclauseniga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud.

Elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu

olla. Arst peab gripivaktsiini kasutamisel juhinduma kohalikust gripivastase vaktsineerimise juhendist.

Kuna Myclausenit on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, sh

harvaesinenevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega, tuleb seedetrakti ägedate

raskete haiguste korral Myclausenit kasutada ettevaatlikult.

Myclausen on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibiitor. Teoreetiliselt tuleks seega Myclauseni

kasutamist vältida harvaesineva hüpoksantiini-guaniini fosforibosüültransferaasi päriliku defitsiidi, nt

Leschi-Nyhani ja Kelley-Seegmilleri sündroomi korral.

Myclausenit ei tohiks manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole veel

uuritud.

Kuna kolestüramiin vähendab oluliselt MFH AUC-d, tuleks olla ettevaatlik Myclauseni samaaegsel

kasutamisel ravimitega, mis mõjustavad enterohepaatilist retsirkulatsiooni, sest sel juhul võib

Myclauseni efektiivsus väheneda.

Risk: MFH efektiivsust kombinatsioonis takroliimuse või siroliimusega ei ole tõestatud (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Atsükloviir: mükofenolaatmofetiili ja atsükloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsükloviiri

kõrgemat kontsentratsiooni plasmas, võrreldes atsükloviiri eraldi manustamisel esineva

kontsentratsiooniga. MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt

(MFHG plasmasisaldus suurenes 8%) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG ja atsükloviiri

kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et

mükofenolaatmofetiil, atsükloviir ja selle eelravimid (näiteks valatsükloviir) konkureerivad

tubulaarsekretsiooni osas, võides põhjustada mõlema ravimi kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Antatsiidid ja prootonpumba inhibiitorid (PPId): mükofenolaatmofetiili manustamisel koos

antatsiidide (nt magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid) ning prootonpumba inhibiitoritega (sh

lansoprasool ja pantoprasool) on täheldatud mükofenoolhappe (MFH) ekspositsiooni vähenemist. Kui

võrreldi äratõukereaktsiooni või siiriku kaotuse sagedust mükofenolaatmofetiili koos PPIdega ja ilma

PPIdeta saanud patsientidel, siis olulisi erinevusi ei täheldatud. Need andmed toetavad antud leiu

laiendamist kõikidele antatsiididele, sest ekspositsiooni vähenemine mükofenolaatmofetiili

manustamisel koos magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidiga on oluliselt väiksem kui

mükofenolaatmofetiili manustamisel koos PPIdega.

Kolestüramiin: mükofenolaatmofetiili manustamisel ühekordse annusena 1,5 g tervetele katsealustele,

kellele varem oli manustatud kolestüramiini 4 päeva vältel 4 g 3 korda ööpäevas, täheldati MFH AUC

vähenemist 40% võrra (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus, kuna

Myclauseni efektiivsus võib väheneda.

Enterohepaatilist tsirkulatsiooni mõjutavad ravimid: nende ravimitega koosmanustamisel on vajalik

ettevaatus, kuna Myclauseni efektiivsus võib väheneda.

Tsüklosporiin A: mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat.

Ent kui samaaegne tsüklosporiinravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist umbes 30% võrra.

Gantsükloviir: põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati

suukaudselt mükofenolaatmofetiili ja intravenoosselt gantsükloviiri, ning arvestades neerufunktsiooni

mõju gantsükloviiri ja Myclauseni farmakokineetikale (vt lõik 4.2), on oodata MFHG ja gantsükloviiri

kontsentratsioonide tõusu (ravimid konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni mehhanismidele). MFH

farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ning Myclauseni annust ei ole vaja muuta.

Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleks Myclauseni ja gantsükloviiri või selle eelravimite

(näiteks valgantsükloviir) koosmanustamisel silmas pidada gantsükloviiri annustamisjuhiseid ning

patsiente hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid: mükofenolaatmofetiil ei mõjustanud samaaegsel

manustamisel suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (vt lõik 5.2).

Rifampitsiin: patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini

samaaegsel manustamisel MFA ekspositsioon (AUC0–12 h) 18...70%. Soovitatav on jälgida MFH

ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt Myclauseni annuseid, et säilitada kliiniline efektiivsus

rifampitsiini samaaegsel manustamisel.

Siroliimus: neerutransplantaadiga patsientidel vähenes mükofenolaatmofetiili ja CsA samaaegsel

manustamisel MFH ekspositsioon 30...50% võrreldes patsientidega, kes said siroliimust koos

mükofenolaatmofetiili sarnaste annustega (vt ka lõik 4.4).

Sevelameer: mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH Cmax

ja AUC0–12 h vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (st siiriku

äretõuketa). Siiski soovitatakse Myclausenit manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast

sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele. Puuduvad andmed

mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega peale sevelameeri.

Trimetoprim/sulfametoksasool: MFH biosaadavuses ei täheldatud mingeid muutusi.

Norfloksatsiin ja metronidasool: tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui

mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiini või metronidasooliga eraldi. Kuid norfloksatsiini

ja metronidasooli kombinatsiooni toimel vähenes MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast

Myclauseni ühekordse annuse manustamist.

Tsiprofloksatsiin ja amoksitsilliin pluss klavulaanhape: MPA minimaalse kontsentratsiooni

vähenemist umbes 50% võrra on kirjeldatud neerusiirdamise läbi teinud patsientidel suukaudse

tsiprofloksatsiini või amoksitsilliini pluss klavulaanhappega ravi alustamisele vahetult järgnevatel

päevadel. See toime vähenes antibiootikumide jätkuva kasutamise käigus ning kadus mõne päeva

jooksul pärast nende ärajätmist. Minimaalse kontsentratsiooni muutus ei pruugi täpselt näidata kogu

MPA ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole Myclauseni annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui

puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast

antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

Takroliimus: maksatransplantaadiga patsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse

koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili

aktiivse metaboliidi MFH AUC ja Cmax väärtusi. Kuid takroliimuse AUC suurenes umbes 20%, kui

takroliimusravil olevatele patsientidele manustati mükofenolaatmofetiili korduvaid annuseid (1,5 g

kaks korda ööpäevas). Neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud aga mükofenolaatmofetiil

takroliimuse kontsentratsiooni (vt ka lõik 4.4).

Teised koostoimed: mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati

MFHG AUC kolmekordset tõusu plasmas. Seega võivad need ravimid, mis erituvad neeru

tubulaarsekretsiooni teel, konkureerida mükofenolaatmofetiiliga ja põhjustada selle või teise aine

plasmakontsentratsiooni tõusu.

Elustekitajat sisaldavad vaktsiinid: pärsitud immuunsüsteemiga patsientidele ei tohi elustekitajat

sisaldavaid vaktsiine manustada. Antikehade teke teiste vaktsiinide manustamisel võib olla vähenenud

(vt ka lõik 4.4).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus:

On soovitatav, et ravi Myclauseniga ei alustataks enne, kui on tehtud rasedustest ning see on

negatiivne. Efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid peab kasutama enne Myclauseniga ravi

alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada

raseduse ilmnemisel koheselt konsulteerida raviarstiga.

Myclauseni kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav ning seda tuleks kasutada vaid sobivamate

alternatiivsete ravivõimaluste puudumise korral. Myclausenit tohib raseduse ajal kasutada vaid

juhtudel, kui oodatav kasu on suurem võimalikust riskist lootele. Mükofenolaatmofetiili kasutamise

kohta rasedatel on vähe andmeid. Raseduse ajal Myclausenit koos teiste immunosupressantidega

kasutanud patsientide lastel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid, sealhulgas kõrva

väärarenguid, st välis-/keskkõrva arenguhäireid või puudumist. Mükofenolaatmofetiili kasutanud

patsientidel on kirjeldatud spontaanseid aborte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet

reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine:

Uuringud rottidel on näidanud, et mükofenolaatmofetiil eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see eritub

ka inimese rinnapiima. Myclausen on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, kuna on võimalus

mükofenolaatmofetiili tõsiste kõrvaltoimete esinemiseks rinnaga toidetaval imikul (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Arvestades ravimi farmakodünaamilisi näitajaid ning ilmnenud kõrvaltoimeid, on toime

reaktsioonikiirusele ebatõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgmised kõrvaltoimed tekkisid kliiniliste uuringute käigus:

Mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini ja kortikosteroidide kombinatsioonraviga seostatud peamised

kõrvaltoimed on kõhulahtisus, leukopeenia, sepsis ja oksendamine, on andmeid ka teatud tüüpi

infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad:

Mitme immunosupressiivse ravimi (sh mükofenolaatmofetiili) kombinatsiooni saavatel patsientidel

esineb suurem risk lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeks (vt lõik

4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti ühe aasta vältel pärast neeru- (andmed on

vaid 2 g päevaannuse kohta), südame- ja maksatransplantatsiooni, tekkis lümfoproliferatiivne haigus

või lümfoom 0,6% patsientidest, kes said mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g päevas) kombinatsioonis

teiste immunosupressantidega. Nahakartsinoomid (mitte-melanoomid) tekkisid 3,6% patsientidest,

muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid tekkis 1,1% patsientidest. Neeru- ja südametransplantaadiga

patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga

mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti

vähemalt 1 aasta vältel, kuid vähem kui 3 aastat.

Oportunistlikud infektsioonid:

Oportunistlike infektsioonide risk on suurem kõigil transplantaadiga patsientidel; risk on seda suurem,

mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes

uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) manustati kombinatsioonis teiste

immunosupressantidega ja patsiente jälgiti ühe aasta vältel pärast neeru- (andmed on vaid 2 g

päevaannuse kohta), südame- ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks

infektsioonideks mukokutaanne kandidoos, CMV-vireemia/sündroom ja Herpes simplex. CMVvireemia/

sündroomiga patsientide hulk oli 13,5%.

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased):

Kliinilisse uuringusse oli kaasatud 92 pediaatrilist patsienti (vanuses 2...18 aastat), kellele

mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt 600 mg/m2 kaks korda päevas. Kõrvaltoimete tüüp ja

esinemissagedus lastel sarnanes üldiselt täiskasvanutel tekkinud kõrvaltoimetele, kellele manustati

Myclausenit 1 g kaks korda päevas. Pediaatrilistel patsientidel, eriti alla 6-aastastel lastel esines

sagedamini kõhulahtisust, sepsist, leukopeeniat, aneemiat ja infektsioone.

Eakad patsiendid ( 65-aastased):

Eakatel ( 65-aastastel) patsientidel võib esineda suurem risk immunosupressiooniga seotud

kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad Myclausenit kombinatsioonis teiste

immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk teatud infektsioonide

(sh koeinvasiivne tsütomegaloviirusinfektsioon), seedetrakti verejooksu ning kopsuturse tekkeks.

Teised kõrvaltoimed:

Järgmises tabelis on esitatud tõenäoselt või võimalikult mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed,

mis tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringutes  1/10 ja  1/100...< 1/10 neeru- (2 g päevas), südameja

maksatransplantaadiga patsientidest, keda raviti mükofenolaatmofetiiliga.

Tõenäoliselt või võimalikult mükofenolaatmofetiiliga seotud kõrvaltoimed, millest teatati neeru-,

südame- ja maksasiirdamise kliinilistes uuringutes, kus patsiendid said raviks

mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega

Organsüsteemi klassides on kõrvaltoimed loetletud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi:

väga sage ( 1/10); sage ( 1/100...< 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000....< 1/100); harv (

1/10 000...< 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Sepsis, seedetrakti kandidoos, kuseteede

infektsioon, herpes simplex, herpes zoster

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Sage Pneumoonia, gripp, hingamisteede infektsioon,

hingamisteede kandidoos, seedetrakti

infektsioon, kandidoos, gastroenteriit,

infektsioon, bronhiit, farüngiit, sinusiit, naha

seeninfektsioon, naha kandidoos, tupe

kandidoos, riniit

Hea-, pahaloomulised ja Väga sage -

täpsustamata kasvajad

(sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage Nahavähk, naha healoomuline kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Sage Pantsütopeenia, leukotsütoos

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage -

Sage Atsidoos, hüperkaleemia, hüpokaleemia,

hüperglükeemia, hüpomagneseemia,

hüpokaltseemia, hüperkolesteroleemia,

hüperlipideemia, hüpofosfateemia,

hüperurikeemia, podagra, anoreksia

Psühhiaatrilised häired Väga sage -

Sage Agitatsioon, segasusseisund, depressioon,

ärevus, ebatavaline mõtlemine, unetus

Närvisüsteemi häired Väga sage -

Sage Krambid, hüpertoonia, treemor, somnolentsus,

müasteeniline sündroom, pearinglus, peavalu,

paresteesia, düsgeuusia

Südame häired Väga sage -

Sage Tahhükardia

Vaskulaarsed häired Väga sage -

Sage Hüpotensioon, hüpertensioon, vasodilatsioon

Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage -

mediastiinumi häired Sage Pleuraefusioon, hingeldus, köha

Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus

Sage Seedetrakti verejooks, peritoniit, iileus, koliit,

maohaavand, kaksteistsõrmiksoole haavand,

gastriit, ösofagiit, stomatiit, kõhukinnisus,

düspepsia, kõhupuhitus, röhatised

Maksa ja sapiteede häired Väga sage -

Sage Hepatiit, ikterus, hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage -

Sage Naha hüpertroofia, lööve, akne, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe Väga sage -

kahjustused Sage Artralgia

Neerude ja kuseteede häired Väga sage -

Sage Neerukahjustus

Üldised häired ja Väga sage -

manustamiskoha reaktsioonid Sage Tursed, palavik, külmavärinad, valu, halb

enesetunne, asteenia

Uuringud Väga sage -

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, vere

kreatiniinisisalduse suurenemine, vere

laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine,

vere uureasisalduse suurenemine, vere alkaalse

fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kaalulangus

Märkus: neeru-, südame- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks raviti III faasi kliinilises uuringus vastavalt

501 (2 g mükofenolaatmofetiili päevas), 289 (3 g mükofenolaatmofetiili päevas) ja 277 patsienti (2 g intravenoosselt / 3 g

suukaudselt mükofenolaatmofetiili).

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud ravimile müügiloa andmise järgselt:

mükofenolaatmofetiili turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed on sarnased nendega, mis ilmnesid

neeru- südame- ja maksatransplantatsiooni kliinilistes uuringutes. Lisaks on turustamisjärgselt teatatud

järgmistest kõrvaltoimetest (esinemissagedus on toodud sulgudes, kui see on teada):

Seedetrakt:

igemete hüperplaasia (≥ 1/100…< 1/10), koliit, sh tsütomegaloviirus-koliit (≥ 1/100…< 1/10),

pankreatiit (≥ 1/100…< 1/10) ja soolehattude atroofia.

Immunosupressiooniga seotud häired:

tõsised eluohtlikud infektsioonid, sealhulgas meningiit, endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline

mükobakteriaalne infektsioon. Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel

patsientidel on kirjeldatud BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruva

multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

Kirjeldatud on agranulotsütoosi (≥ 1/1000…< 1/100) ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav

Myclausenit kasutavate patsientide regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud

patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi depressiooni, mõned juhud on lõppenud

surmaga.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on kirjeldatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia

(PRCA) juhtusid (vt lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud neutrofiilide morfoloogilisi

muutusi, sealhulgas omandatud Pelger-Hueti anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide

funktsioonihäiretega. Nendele muutustele võib vereanalüüsides viidata neutrofiilide küpsuse „vasakule

nihe”, mida võidakse immunosupressiooniga (nagu mükofenolaatmofetiili saavatel) patsientidel

ekslikult tõlgendada infektsiooninähuna.

Ülitundlikkus: teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja

anafülaktilise reaktsiooni tekkest.

Kaasasündinud häired: täpsem informatsioon vt lõik 4.6.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on

kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhte, millest mõned on lõppenud

surmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja ravimi müügiletuleku järgsel perioodil on saadud teateid

mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Paljude nende juhtude korral ei täheldatud kõrvaltoimete

ilmnemist. Üleannustamise korral ilmnenud kõrvaltoimed on vastanud ravimi teadaolevale

ohutusprofiilile.

Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast

pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia

tekkimisel tuleb Myclauseni manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4).

MFH või MFHG ei ole kliiniliselt olulistes kogustes hemodialüüsitavad. Sapphapete sekvestrandid

(näiteks kolestüramiin) võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist

retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, ATC-kood: L04AA06

Toimemehhanism

Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2-morfolinoetüülester. MFH on

inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMFDH) tugev selektiivne mittekonkureeriv ja pöörduv

inhibiitor. Seetõttu blokeerib ta guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo ilma DNA struktuuri

tungimata. T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Kuna

teised rakutüübid saavad kasutada säästvaid radasid, on MFH tsütostaatilise toime suhtes enam

tundlikud lümfotsüüdid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning

muudetakse täielikult presüsteemse metabolismi käigus aktiivseks metaboliidiks MFH-ks. Ägeda

äratõukereaktsiooni pärssumise põhjal neerutransplantatsiooni järgselt võib öelda, et

mükofenolaatmofetiili immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH

plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud

mükofenolaatmofetiili biosaadavus keskmiselt 94%, võrreldes selle veenisisese manustamisega.

Söömine ei mõjustanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC alusel), kui ravimit

manustati neerutransplantaadiga haigetele annuses 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Siiski vähenes MFH

maksimaalne plasmakontsentratsioon ravimi koos söögiga tarvitamisel 40% võrra.

Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise järgselt plasmas määratav.

Jaotumine

MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena

tekib tavaliselt umbes 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni

olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) kasutamisel

väheneb MFH AUC umbes 40%.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondub 97% MFH-st plasma albumiinidega.

Biotransformatsioon

MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi toimel, tekib farmakoloogiliselt mitteaktiivne

fenoolglükuroniid (MFHG).

Eritumine

Vaid tähtsusetu osa (< 1% manustatud annusest) ravimist eritub MFH-na uriiniga. Suukaudselt

manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures

93% eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamik (u 87%) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG-na.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist

eemaldatavad. MFHG suurte kontsentratsioonide korral (> 100 g/ml) on selle väiksed kogused siiski

eemaldatavad.

Vahetus siirdamisjärgses perioodis (< 40 päeva) on neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga haigetel

MFH AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 40% madalamad võrreldes hilise (3...6 kuud)

transplantatsioonijärgse perioodiga.

Neerupuudulikkus:

Kroonilise neerupuudulikkuse rasketel juhtudel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m2) esines

ravimi ühekordse manustamise järgselt (uuringugrupis 6 haiget) 28...75% kõrgem MFH AUC

võrreldes tervete isikutega või haigetega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse

manustamise järgselt oli raskekujulise neerupuudulikkusega haigetel MFHG AUC 3...6 korda kõrgem

kui kergekujulise neerupuudulikkusega haigetel või tervete grupis, mis on kooskõlas andmetega

MFHG renaalsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raskekujulise kroonilise

neerupuudulikkusega haigetele ei ole uuritud. Andmed südame- ja maksatransplantaadiga

raskekujulise kroonilise neerupuudulikkusega haigete kohta puuduvad.

Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon:

Transplantatsioonijärgselt oli keskmine MFH AUC0–12 sarnane haigetel, kel transplantaadi funktsioon

hilines ning kel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Viimastega võrreldes oli hilinenud

transplantaadi funktsiooniga haigete grupis MFHG AUC0–12 keskmiselt 2...3 korda kõrgem. MFH vaba

fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siirdatud neeru

funktsioon hilineb. Myclauseni annust ei ole vaja kohandada.

Maksapuudulikkus:

Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline

glükuronidatsioon ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud.

Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega

maksahaiguse (nt primaarne biliaarne tsirroos) mõju võib olla erinev.

Lapsed ja noorukid (2...18-aastased):

Farmakokineetilisi omadusi hinnati 49 pediaatrilisel neerutransplantaadiga patsiendil, kellele

mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt annuses 600 mg/m2 kaks korda päevas. Selle annuse

kasutamisel saavutati MFH AUC samad väärtused, mis neerutransplantaadiga täiskasvanutel, kellele

manustati varases ja hilises transplantatsioonijärgses perioodis Myclausenit annuses 1 g kaks korda

ööpäevas. MFH AUC väärtused on erinevates vanusegruppides sarnased nii varases kui ka hilises

transplantatsioonijärgses perioodis.

Eakad (≥ 65-aastased):

Mükofenolaatmofetiili farmakokineetilisi omadusi ei ole formaalselt eakatel uuritud.

Suukaudsed kontratseptiivid:

Mükofenolaatmofetiili samaaegne manustamine ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide

farmakokineetikat (vt lõik 4.5). 18 ilma transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi

immunosupressante) manustati kolme menstruaaltsükli vältel mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda

päevas) koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli

(0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,15 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni

(0,05...0,10 mg). Mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete

kontratseptiivide ovulatsiooni pärssivale toimele. LH, FSH ja progesterooni tasemed seerumis ei

muutunud oluliselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmenenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet.

Kartsinogeensuse loomkatsetes kasutatud suurimate annuste manustamisel saavutati 2...3 korda

suuremad AUC väärtused või maksimaalsed plasmakontsentratsioonid kui neerutransplantaadiga

patsientidele soovitatud annuste (2 g päevas) kasutamisel ning 1,3...2 korda suuremad näitajad

võrreldes südametransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (3 g päevas) manustamisega.

Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse

test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See

toime võib olla seotud farmakodünaamiliste omadustega – nukleotiidide sünteesi pärssimine tundlikes

rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.

Suukaudse mükofenolaatmofetiili kasutamisel annustes 20 mg/kg päevas ei ilmnenud mingit toimet

isaste rottide fertiilsusele. Süsteemne ekspositsioon (AUC või Cmax) sellise annuse kasutamisel võrdub

2...3-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse ekspositsiooniga neerutransplantaadiga patsientidel

(päevaannus 2 g) ja 1,3...2-kordse kliiniliselt efektiivse süsteemse ekspositsiooniga

südametransplantaadiga patsientidel (päevaannus 3 g).

Emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse ja reproduktsiooniuuring annustega 4,5 mg/kg päevas põhjustas

esimese generatsiooni järglastel arenguhäireid (sh anoftalmia, agnaatia, hüdrotsefaalia), toksiline

toime emasloomale puudus. Süsteemne ekspositsioon võrdus 0,5-kordse kliiniliselt efektiivse

süsteemse ekspositsiooniga neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g) ja 0,3-kordse

kliiniliselt efektiivse süsteemse ekspositsiooniga südametransplantaadiga patsientidel (päevaannus

3 g). Toimet emaslooma või järgneva generatsiooni fertiilsusele või paljunemisfunktsioonile ei

ilmnenud.

Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired

rottidel annuste 6 mg/kg päevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste

90 mg/kg päevas manustamisel (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia,

diafragmaal- ja nabasong). Toksiline toime emasloomale puudus. Süsteemne ekspositsioon selliste

annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g)  0,5 korda ja

südametransplantaadiga patsientidel (päevaannus 3 g) umbes 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest

süsteemsest ekspositsioonist.

Vt lõik 4.6.

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid

peamisteks märklaudorganiteks vereloome- ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures,

mille puhul aine süsteemne ekspositsioon on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest

süsteemsest ekspositsioonist neerutransplantaadiga patsientidel (päevaannus 2 g). Koertel ilmnesid

seedetrakti häired annuste juures, mille puhul süsteemne ekspositsioon oli võrdne või väiksem selle

kliiniliselt efektiivsest süsteemsest ekspositsioonist soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid

suurimate annuste (süsteemne ekspositsioon võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest

ekspositsioonist) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired (mis olid sarnased

dehüdratatsiooni korral esinevale neerukahjustusele). Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse

profiil on sarnane kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide

populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti südamik:

mikrokristalne tselluloos

povidoon (K-30)

kroskarmelloosnaatrium

magneesiumstearaat

Tableti kate:

polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud)

titaandioksiid (E171)

makrogool 3000

talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-alumiiniumist blisterpakendid

1 pappkarp sisaldab 50 tabletti (10 tk blisterpakendis)

1 pappkarp sisaldab 150 tabletti (10 tk blisterpakendis)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks. Seetõttu ei tohi Myclauseni 500 mg

õhukese polümeerikattega tablette purustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Herbert J. Passauer GmbH & Co. KG

Stubenrauchstraβe 33, 14167

Berlin, Saksamaa

Tel: 0049 (0)30 744 6012

Faks: 0049 (0)30 744 6041

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/647/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7. Oktoober 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel