Memantine LEK

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Memantine LEK 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg

memantiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud

arst. Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt

ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja

annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel

tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt

kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient

talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam

ei esine või kui patsient ei talu ravi.

Täiskasvanud

Annuse tiitrimine

Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse

saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt:

1. nädal (1….7. päev):

Patsient peab võtma pool 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (5 mg) ööpäevas 7 päeva jooksul.

2. nädal (8….14. päev):

Patsient peab võtma ühe 10 mg õhukese polümeerikattega tableti (10 mg) ööpäevas 7 päeva jooksul.

3. nädal (15….21. päev):

Patsient peab võtma poolteist 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (15 mg) ööpäevas 7 päeva

jooksul.

Alates 4. nädalast:

Patsient peab võtma kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (20 mg) ööpäevas).

Säilitusannus

Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid: kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele

20 mg päevas (kaks 10 mg tabletti üks kord ööpäevas) nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus: kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50 – 80 ml/min)

ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 –

49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7 -

päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/päevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5–29 ml/min) peab päevane annus olema

10 mg päevas.

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise makskahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B)

pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise

kohta andmeid. Memantine LEK’t ei ole soovitatav manustada raske maksakahjustusega patsientidele.

Lapsed

Memantine LEK’t ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

ebapiisavate andmete tõttu.

Manustamisviis

Memantine LEK’t manustatakse üks kord ööpäevas ja ravimi peab iga päev sisse võtma samal ajal.

Õhukese polümeerikattega tabletid võib sisse võtta kas söögiga või söögita.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või

kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või

dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need toimeained toimivad samadele retseptoritele nagu

memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS seotud) võib esineda

sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla

patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek

taimetoidule või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada

ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-rühma bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked

infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti müokardiinfarkti põdenud, südame

paispuudulikkuse (NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on

vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised

koostoimed:

 Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne

manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikolinergiliste ravimite

toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos

spasmolüütiliste ravimitega, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning

vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine.

 Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise

psühhoosi tekkeks. Mõlemad toimeained on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama

võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum

memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.

 Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset

katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid,

kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite

plasmakontsentratsioon.

 Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava

kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.

 Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatatituruletulekujärgsete kogemuste põhjal

üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized

ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt

suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR

väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei

täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili

vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini

farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi,

epoksiidhüdrolaasi ega sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes on ilmnenud

intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad

inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada.

Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see

tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimet. Peale selle on Memantine LEK’l vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate

käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

 Kõrvaltoimed

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt

memantiin’t või platseebot, ei olnud memantiin’ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus

platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid memantiinirühmas kõrgema esinemissagedusega kui

platseeborühmas pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs

2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Alljärgnevas tabelis on esitatud memantiin kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kogunenud

kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks

järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aegajalt (≥1/1000 kuni < 1/100),

harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), ei ole teada (olemasolevate andmete põhjal ei

ole võimalik hinnata).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Seeninfektsioonid

Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus ravimi suhtes

Psühhiaatrilised häired Sage Unisus

Aeg-ajalt Segasus

Aeg-ajalt Hallutsinatsioonid1

Teadmata Psühhootilised reaktsioonid2

Närvisüsteemi häired Sage

Sage

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Aeg-ajalt Ebanormaalne kõnnak

Väga harva Krambid

Südamehäired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon

Aeg-ajalt Venoosne

tromboos/trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage düspnoe

Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus

Aeg-ajalt Oksendamine

Teadmata Pankreatiit2

Maksa ja sapiteede häired Sage

Teadmata

Maksafunktsiooninäitajate tõus

Hepatiit

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage Peavalu

Aeg-ajalt Väsimus

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel.

2 Turuletulekujärgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turuletulekujärgsest

kogemusest on selliseid juhtumeid memantiin’ga ravitud patsientidel ka teatatud.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid: Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul)

seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi

sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel

kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja

kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient kesknärvisüsteemi nähtudega (kooma

10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon) elama 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel.

Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma jäädava kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud

suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos,

nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi:. Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise

puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks

standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe

takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesknärvisüsteemi (KNSi) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda

hoolikat kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid; teised dementsusevastased ravimid, ATC-kood:

N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti

NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist

neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta

moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada

neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud:

Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14)

patsientide rühma olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti.

Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid:

tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring -

igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise

tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast

viimast tehtud hindamist memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat

toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala

(ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004).

Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli

470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24.

nädalal esmase efektiivsuse lõpptulemuse statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebo-kontrollitud, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia

ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske

Alzheimeri’i tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi

statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas.

Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis

tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseeborühma

patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiinirühma patsientidel (21%

vs 11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. tmax on 3...8 tundi. Toit ei

mõjuta memantiini imendumist.

Jaotumine: Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas

70...150 ng/ml (0,5...1 mikromooli), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg

kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala

on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon: Inimesel esineb ligikaudu 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul.

Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning

1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust.

In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle

99% eritus neerude kaudu.

Eritumine: Memantiini eliminatsioon on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi.

Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest

kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eliminatsioon hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad

katioontransportvalgud. Memantiini eritumise kiirus neerude kaudu võib aluselise uriini puhul

väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks drastiliste muutuste tagajärjel

dieedis (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus: Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika

annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe: memantiini 20 mg päevaannuse puhul on ravimi sisaldus

tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese

frontaalkorteksis on 0,5 mikromooli.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid)

neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) esile kutsunud vaid annuste kasutamisel,

mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged.

Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid

toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude

kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte

ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud

muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides.

See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos

memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte

annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes

uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja

küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat

toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või

veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos,

Kolloidne veevaba ränidioksiid,

Naatriumkroskarmelloos,

Magneesiumstearaat.

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Makrogool 3350

Titaandioksiid (E171)

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-PVC/PVDC blistrid pakendatud pappkarpidesse, mis sisaldavad 28, 30, 42, 50, 56, 60,

98, 100 ja 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/826 /001

EU/1/13/826 /002

EU/1/13/826 /003

EU/1/13/826 /004

EU/1/13/826 /005

EU/1/13/826 /006

EU/1/13/826 /012

EU/1/13/826 /013

EU/1/13/826 /014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 22. Aprill 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel