Lyxumia

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pakend ravi alustamiseks

Lyxumia 10 mikrogrammi süstelahus

Lyxumia 20 mikrogrammi süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks annus (0,2 ml) sisaldab 10 mikrogrammi (μg) liksisenatiidi ( 50 μg/ml).

Üks annus (0,2 ml) sisaldab 20 mikrogrammi (μg) liksisenatiidi (100 μg/ml).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks annus sisaldab 54 mikrogrammi metakresooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lyxumia on näidustatud 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutel, et saavutada glükeemiline kontroll

kombinatsioonis suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ravimite ja /või basaalinsuliiniga, kui

need koos dieedi ja kehalise koormusega ei ole küllaldased adekvaatse glükeemilise kontrolli

saavutamiseks (vt lõigud 4.4 ja 5.1 - olemasolevad andmed erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Alustusannus: Lyxumia manustamist alustatakse annusega 10 μg üks kord ööpäevas 14 päeva vältel.

Säilitusannus: Lyxumia fikseeritud säilitusannus on 20 μg üks kord ööpäevas alates 15. päevast.

Lyxumia’t manustatakse üks kord ööpäevas esimesele söögikorrale või õhtusöögile eelneva tunni

vältel. Kui Lyxumia annus ununeb manustamata, tuleb see süstida järgmisele söögikorrale eelneva

tunni vältel.

Kui Lyxumia lisatakse käimasolevale ravile metformiiniga, võib metformiini manustamist jätkata

samas annuses.

Kui Lyxumia lisatakse käimasolevale ravile sulfonüüluurea või basaalinsuliiniga, peab kaaluma

sulfonüüluurea või basaalinsuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemiaohtu. Lyxumia’t

ei tohi kasutada kombinatsioonis basaalinsuliini ja sulfonüüluureaga suurenenud hüpoglükeemiaohu

tõttu (vt lõik 4.4).

Ravi Lyxumia’ga ei nõua kindlaviisilist veresuhkru jälgimist. Kasutamisel kombinatsioonis

sulfonüüluurea või basaalinsuliiniga võib siiki osutuda vajalikuks veresuhkru jälgimine või iseseisev

jälgimine patsiendi poolt, et kohandada sulfonüüluurea või basaalinsuliini annust.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid (≥ 65 aastased)

Annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik. Kliiniline kogemus patsientidega vanuses ≥75 aastat

on piiratud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine

vajalik.

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...<50 ml/min) patsientide ravikogemus on piiratud

ja selliste patsientide ravimisel Lyxumia’ga peab olema ettevaatlik.

Tõsise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min) ja lõppstaadiumis neeruhaigusega

patsientide ravikogemus puudub ja seetõttu ei soovitata neid patsiente Lyxumia’ga ravida (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Liksisenatiidi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lyxumia’t süstitakse subkutaanselt reie, kõhu või õlavarre piirkonda. Lyxumia’t ei tohi manustada

intravenoosselt või intramuskulaarselt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

1. tüüpi diabeediga patsientide ravikogemus liksisenatiidiga puudub ja seda ei tohi kasutada nende

patsientide raviks. Liksisenatiidi ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit

Glükagoonitaolise peptiid 1 (GLP-1) retseptori agonistide kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi

tekkeohuga. Patsiente peab teavitama ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest, nt kestev tugev

kõhuvalu. Pankreatiidikahtluse korral tuleb liksisenatiidi manustamine katkestada ning, kui äge

pankreatiit leiab kinnitust, ei tohi ravi liksisenatiidiga taasalustada. Varasemalt pankreatiiti põdenud

patsientidega peab olema ettevaatlik.

Raskekujuline seedetrakti haigus

GLP-1 retseptori agonistid võivad olla seotud seedetrakti kõrvaltoimetega. Liksisenatiidi ei ole uuritud

raske seedetrakti haigusega, k.a raske gastropareesiga patsientidel ja seetõttu ei soovitata neid

patsiente liksisenatiidiga ravida.

Neerukahjustus

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniinikliirens: 30...50 ml/min) patsientide ravikogemus on piiratud

ning raskekujulise neerukahjustuse (kreatiniinikliirens vähem kui 30 ml/min) või lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientide ravikogemus puudub. Mõõduka neerukahjustusega patsientide ravimisel

Lyxumia’ga peab olema ettevaatlik. Ravimit ei soovitata raskekujulise neerukahjustuse või

lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi Lyxumia ja basaalinsuliiniga või sulfonüüluureaga, võib olla

suurem oht hüpoglükeemia tekkeks. Hüpoglükeemiaohu vähendamiseks tuleb kaaluda sulfonüüluurea

või basaalinsuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2). Lyxumia’t ei tohi kasutada kombinatsioonis

basaalinsuliini ja sulfonüüluureaga suurenenud hüpoglükeemiaohu tõttu.

Kaasuvad ravimid

Mao tühjenemise aeglustumine liksisenatiidi tõttu võib vähendada suukaudselt manustatud ravimite

imendumist. Lyxumia’t tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes võtavad suukaudseid ravimeid,

mis vajavad kiiret imendumist seedetraktist, hoolikat kliinilist jälgimist või on kitsa terapeutilise

vahemikuga. Erisoovitused selliste ravimite võtmiseks on lõigus 4.5.

Uurimata populatsioonid

Liksisenatiidi kombinatsiooni dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitoritega ei ole uuritud.

Südame paispuudulikkusega patsientide ravikogemus on piiratud.

Dehüdratsioon

Lyxumia’ga ravitavaid patsiente tuleb teavitada võimalikust dehüdratsiooniohust seoses seedetrakti

kõrvaltoimetega, et rakendada abinõusid vedelikuvaeguse vältimiseks.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab metakresooli, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Liksisenatiid on peptiid ja ei metaboliseeru tsütokroom P450 vahendusel. Liksisenatiid ei mõjutanud

tütokroom P450 isoensüüme ja humaantransportvalke in vitro uuringutes.

Mao tühjenemise aeglustumine liksisenatiidi toimel võib vähendada suu kaudu manustatavate ravimite

imendumist. Patsiente, kes võtavad kitsa terapeutilise vahemikuga või hoolikat kliinilist jälgimist

nõudvaid ravimeid, tuleb hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel liksisenatiidiga. Neid ravimeid tuleb

võtta kindlaksmääratud viisil liksisenatiidi suhtes. Kui neid ravimeid tuleb manustada söögi ajal, tuleb

patsientidele soovitada võtta neid võimalusel selle toidukorraga, kui liksisenatiidi ei manustata.

Patsiente tuleb nõustada, et nad võtaksid suu kaudu manustatavaid ravimeid, mille toime sõltub

lävendkontsentratsioonist (nt antibiootikumid), kas 1 tund enne või 4 tundi pärast liksisenatiidi

süstimist.

Gastroresistentseid ravimvorme, milles sisalduv toimeaine võib maos laguneda, tuleb võtta kas 1 tund

enne või 4 tundi pärast liksisenatiidi süstimist.

Paratsetamool

Paratsetamooli kasutati mudelravimina, et hinnata liksisenatiidi mõju mao tühjenemisele.

Paratsetamooli AUC ja t1/2 ei muutunud pärast ühekordset manustamist annuses 1000 mg ükskõik mis

ajal (enne või pärast liksisenatiidi süstimist). 1 või 4 tundi pärast 10 μg liksisenatiidi manustamist

paratsetamooli Cmax langes vastavalt 29% ja 31% ning mediaanne tmax hilines vastavalt 2,0 ja 1,75

tundi. 20 μg säilitusannuse korral on ennustatav paratsetamooli tmax edasine hilinemine ja Cmax

vähenemine.

Kui paratsetamooli manustati 1 tund enne liksisenatiidi, siis paratsetamooli Cmax ja tmax ei muutunud.

Nende tulemuste põhjal ei ole paratsetamooli annuse kohandamine vajalik, kuid paratsetamooli

manustamisel 1...4 tundi pärast liksisenatiidi on täheldatud tmax hilinemist, millega peab arvestama, kui

on vajalik toime kiire algus.

Suukaudsed kontratseptiivid

Suukaudse rasestumisvastase ravimi (etinüülestradiool 0,03 mg/levonorgestreel 0,15 mg) ühekordse

annuse manustamisel 1 tund enne või 11 tundi pärast 10 μg liksisenatiidi etinüülestradiooli ja

levonorgestreeli Cmax, AUC, t1/2 ja tmax ei muutunud.

Suukadse kontratseptiivi manustamine 1 tund või 4 tundi pärast liksisenatiidi ei mõjutanud

etinüülestradiooli ja levonorgestreeli AUC ja t1/2, kuid etinüülestradiooli Cmax langes vastavalt 52% ja

39%, levonorgestreeli Cmax vastavalt 46% ja 20% ning mediaanne tmax hilines 1...3 tundi.

Cmax langus on piiratud kliinilise tähendusega ja suukaudse kontratseptiivi annuse kohandamine ei ole

vajalik.

Atorvastatiin

20 μg liksisenatiidi ja 40 mg atorvastatiini samaaegsel manustamisel hommikuti 6 päeva vältel

atorvastatiini süsteemne saadavus ei muutunud, kuid Cmax langes 31% ja tmax hilines 3,25 tundi.

Kui atorvastatiini manustati õhtuti ja liksisenatiidi hommikuti, siis tmax sellist hilinemist ei täheldatud,

kuid atorvastatiini AUC tõusis 27% ja Cmax 66%.

Need muutused ei ole kliiniliselt olulised ja seetõttu ei ole atorvastatiini annuse kohandamine

samaaegsel manustamisel liksisenatiidiga vajalik.

Varfariin ja teised kumariini derivaadid

25 mg varfariini ja 20 μg liksisenatiidi korduvate annuste samaaegne manustamine ei mõjutanud

AUC-d ja INR-i (rahvusvaheline normitud suhtarv), kuid Cmax langes 19% ja tmax hilines 7 tundi.

Nende andmete põhjal ei ole varfariini annuse kohandamine samaaegsel manustamisel liksisenatiidiga

vajalik, kuid varfariiniga ja/või kumariini derivaatidega ravitavatel patsientidel on soovitatav sageli

kontollida INR-i, kui alustatakse või lõpetatakse ravi liksisenatiidiga.

Digoksiin

20 μg liksisenatiidi ja 0,25 mg digoksiini samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini AUC-d

püsikontsentratsiooni tingimustes. Digoksiini tmax hilines 1,5 tundi ja Cmax langes 26%.

Nende tulemuste põhjal ei ole digoksiini annuse kohandamine samaaegsel manustamisel

liksisenatiidiga vajalik.

Ramipriil

20 μg liksisenatiidi ja 5 mg ramipriili samaaegsel manustamisel 6 päeva vältel tõusis ramipriili AUC

21%, kuid Cmax langes 63%. Aktiivse metaboliidi (ramiprilaadi) AUC ja Cmax ei muutunud. Ramipriili

ja ramiprilaadi tmax hilines ligikaudu 2,5 tundi.

Nende tulemuste põhjal ei ole ramipriili annuse kohandamine samaaegsel manustamisel

liksisenatiidiga vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Lyxumia’t ei soovitata rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta kontratseptsiooni.

Rasedus

Lyxumia kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Lyxumia’t ei tohi

kasutada raseduse ajal. Selle asemel on soovitatav kasutada insuliini. Kui patsient soovib rasestuda või

rasestub, tuleb ravi Lyxumia’ga katkestada.

Imetamine

Ei ole teada, kas Lyxumia eritub rinnapiima. Lyxumia’t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lyxumia’l ei ole toimet või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluurea või basaalinsuliiniga peab patsientidele soovitama

ettevaatusabinõusid hüpoglükeemia vältimiseks autojuhtimise või masinate käsitsemise ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lyxumia’t on manustatud üle 2600 patsiendile kas monoteraapiana või kombinatsioonis

metformiiniga, sulfonüüluureaga (koos metformiiniga või ilma) või basaalinsuliiniga (koos

metformiiniga või sulfonüüluureaga või ilma) 8 suures platseebo- või aktiivkontrolliga III faasi

uuringus.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Kõrvaltoimed olid enamasti kerged ja mööduvad. Lisaks tekkis hüpoglükeemia (kui Lyxumia’t

manustati kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või basaalinsuliiniga) ja peavalu. Allergilistest

reaktsioonidest teatati 0,4% Lyxumia’ga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati platseebo- või aktiivkontrolliga III faasi uuringutes

kogu raviperioodi vältel. Tabelis on esitatud kõrvaltoimed, mille tekkesagedus oli >5%, kui

kõrvaltoime tekkesagedus Lyxumia’ga ravitud patsientidel oli kõrgem kui kõikide võrdlusravimitega

ravitud patsientidel. Tabelis on ka Lyxumia rühmakõrvaltoimed tekkesagedusega ≥1%, kui

tekkesagedus oli 2 korda kõrgem kui sagedus kõikide võrdlusravimite kohta.

Kõrvaltoimete tekkesagedus on määratletud järgmiselt: väga sage, ≥1/10; sage, ≥1/100 kuni <1/10;

aeg-ajalt, ≥1/1000 kuni <1/100; harv, ≥1/10000 kuni <1/1000; väga harv, <1/10000.

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud sageduse vähenemise järjekorras.

Lyxumia monoteraapia korral tekkis sümptomaatiline hüpoglükeemia 1,7% liksisenatiidiga ravitud

patsientidest ja 1,6% platseebot saanud patsientidest. Lyxumia kasutamisel kombinatsioonis ainult

metformiiniga tekkis sümptomaatiline hüpoglükeemia kogu raviperioodi vältel 7,0% liksisenatiidiga

ravitud patsientidest ja 4,8% platseebot saanud patsientidest.

Patsientidel, kellele manustati Lyxumia’t kombinatsioonis sulfonüüluurea ja metformiiniga, tekkis

sümptomaatiline hüpoglükeemia kogu raviperioodi vältel 22,0% liksisenatiidiga ravitud patsientidest

ja 18,4% platseebot saanud patsientidest (absoluutne erinevus 3,6%). Lyxumia kasutamisel

kombinatsioonis basaalinsuliiniga koos metformiiniga või ilma, tekkis sümptomaatiline

hüpoglükeemia kogu raviperioodi vältel 42,1% liksisenatiidiga ravitud patsientidest ja 38,9%

platseebot saanud patsientidest (absoluutne erinevus 3,2%).

Kui Lyxumia’t manustati koos ainult sulfonüüluureaga, tekkis sümptomaatiline hüpoglükeemia kogu

raviperioodi vältel 22,7% liksisenatiidiga ravitud patsientidest ja 15,2% platseebot saanud patsientidest

(absoluutne erinevus 7,5%). Kui Lyxumia’t manustati koos sulfonüüluurea ja basaalinsuliiniga, tekkis

sümptomaatiline hüpoglükeemia 47,2% liksisenatiidiga ravitud patsientidest ja 21,6% platseebot

saanud patsientidest (absoluutne erinevus 25,6%).

Raske sümptomaatilise hüpoglükeemia üldine esinemissagedus III faasi platseebokontrolliga

uuringutes kogu raviperioodi vältel vastas määratlusele aeg-ajalt (0,4% liksisenatiidiga ravitud

patsientidest ja 0,2% platseebot saanud patsientidest).

Seedetrakti häired

Iiveldus ja oksendamine olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati peamise, 24-nädalase

raviperioodi vältel. Iiveldust tekkis rohkem liksisenatiidi rühmas (26,1%) kui platseeborühmas (6,2%)

ning oksendamist tekkis rohkem liksisenatiidi rühmas (10,5%) kui platseeborühmas (1,8%). Need olid

enamasti kerged ja mööduvad ning tekkisid esimese 3 nädala vältel pärast ravi alustamist. Seejärel

need leevenesid progresseeruvalt järgmistel ravinädalatel.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonidest teatati 3,9% Lyxumia’ga ravitud patsientidest ja 1,4% platseebot saanud

patsientidest 24-nädalase peamise raviperioodi vältel. Enamik reaktsioonidest olid raskusastmelt

kerged ning tavaliselt ei olnud vajadust ravi lõpetada.

Immunogeensus

Kooskõlas proteiine või peptiide sisaldavate ravimite potentsiaalse immunogeensusega võivad

Lyxumia’ga ravitud patsientidel tekkida liksisenatiidivastased antikehad ning platseebokontrolliga

uuringute peamise, 24-nädalase raviperioodi lõpuks oli 69,8% liksisenatiidiga ravitud patsientidest

antikehade leid positiivne. Positiivse antikehade leiuga patsientide osakaal kogu 76-nädalase

raviperioodi lõpuks oli sarnane. 24-nädalase peamise raviperioodi lõpuks oli 32,2% positiivse

antikehade leiuga patsientidest antikehade kontsentratsioon allpool kvantitatiivse määramise piiri ja

kogu 76-nädalase raviperioodi lõpuks oli 44,7% patsientidest antikehade kontsentratsioon allpool

kvantitatiivse määramise piiri. Pärast ravi peatamist jälgiti mõnel antikehade leiuga patsiendil

antikehade olukorda; kolme kuuga langes protsentualne osakaal ligikaudu tasemele 90% ning kuue või

enama kuuga tasemele 30%.

HbA1c lähteväärtuse muutus oli sarnane sõltumata antikehade leiust (positiivne või negatiivne). 79,3%

liksisenatiidiga ravitud patsientidest, kellel oli määratud HbA1c väärtus, oli antikehade leid negatiivne

või see oli allpool kvantitatiivse määramise piiri ning ülejäänud 20,7% patsientidest oli antikehade

kontsentratsioon kvantitatiivselt määratav. Kõrgeima antikehade kontsentratsiooniga patsientide

alarühmas (5,2%) oli HbA1c keskmine paranemine 24. ja 76. nädalal kliiniliselt oluline, kuid

veresuhkru ravivastus varieerus ja 1,9% patsientidest HbA1c ei langenud

Antikehade leid (positiivne või negatiivne) ei võimalda ennustada HbA1c langust individuaalsel

patsiendil.

Üldine ohutusprofiil antikehade leiuga seoses ei erinenud, välja arvatud süstekoha reaktsioonide

sagenemine (positiivse antikehade leiuga patsientidel 4,7%, võrreldes negatiivse antikehade leiuga

patsientidega kogu raviperioodi vältel). Enamik süstekoha reaktsioonidest olid kerged, sõltumata

antikehade leiust.

Ristreaktiivsus endogeense glükagooni või GLP-1 suhtes puudus.

Allergilised reaktsioonid

24-nädalasel peamisel raviperioodil teatati liksisenatiidiga võimalikult seotud allergilistest

reaktsioonidest (nt anafülaktiline reaktsioon, angioödeem ja urtikaaria) 0,4% liksisenatiidiga ravitud

patsientidest, samas kui võimalikult seotud allergilised reaktsioonid tekkisid vähem kui 0,1%

platseebot saanud patsientidest.

Anafülaktilistest reaktsioonidest teatati 0,2% liksisenatiidiga ravitud patsientidest; platseeborühmas

neid ei olnud. Enamik teatatud allergilistest reaktsioonidest olid raskusastmelt kerged.

Liksisenatiidi kliiniliste uuringute ajal teatati ühest anafülaktoidse reaktsiooni juhust.

Südame löögisagedus

Uuringus tervete vabatahtlikega täheldati südame löögisageduse mööduvat kiirenemist pärast

liksisenatiidi manustamist annuses 20 μg. Liksisenatiidiga ravitud patsientidel on teatatud südame

rütmihäiretest, eriti tahhükardia (0,8% vs <0,1%) ja palpitatsioonid (1,5% vs 0,8%) võrdluses

platseeboga.

Ravi katkestamine

24-nädalasel peamisel raviperioodil katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 7,4% Lyxumia’ga ravitud

patsientidest ja 3,2% platseeborühma patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid ravi

katkestamiseni liksisenatiidi rühmas, olid iiveldus (3,1%) ja oksendamine (1,2%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes manustati 2. tüüpi diabeediga patsientidele liksisenatiidi kuni 30 μg kaks korda

päevas 13-nädalase uuringu vältel. Täheldati seedetrakti kõrvaltoimete sagenemist.

Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetavat ravi sõltuvalt patsiendi kliinilistest nähtudest

ja sümptomitest ning liksisenatiidi annust tuleb vähendada kuni määratud annuseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a. insuliinid, ATC-kood:

A10BX10

Toimemehhanism

Liksisenatiid on selektiivne GLP-1 retseptori agonist. GLP-1 retseptor on endogeense GLP-1

toimesihtmärk (GLP-1 on endogeenne inkretiinhormoon, mis võimendab glükoos-sõltuvat insuliini

sekretsiooni kõhunäärme beetarakkudes).

Liksisenatiidi toimet vahendab spetsiifiline koosmõju GLP-1 retseptoritega, mis suurendab tsüklilise

adenosiinmonofosfaadi (cAMP) sisaldust rakkudes. Liksisenatiid stimuleerib insuliini sekretsiooni, kui

veresuhkur tõuseb, kuid mitte normoglükeemia korral, mis vähendab hüpoglükeemiaohtu. Paralleelselt

pärsitakse glükagooni sekretsiooni. Hüpoglükeemiapuhune glükagooni sekretsioonil põhinev

päästemehhanism säilub.

Liksisenatiid aeglustab mao tühjenemist, aeglustades niimoodi toidus sisalduva glükoosi jõudmist

vereringesse.

Farmakodünaamilised toimed

Manustatuna üks kord ööpäevas parandab liksisenatiid glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga

patsientidel vahetu ja püsiva toime kaudu vere suhkrusisaldusele nii söögijärgselt kui tühja kõhu

korral.

Toimet söögijärgsele vere suhkrusisaldusele kinnitas 4-nädalane võrdlusuuring liraglutiidiga,

manustatuna annuses 1,8 mg üks kord ööpäevas. Vahemikus AUC0:30-4:30h oli vereplasma glükoosi

lähteväärtuse muutus pärast proovieinet liksisenatiidi rühmas -227,25 h*mg/dl (-12,61 h*mmol/l) ja

liraglutiidi rühmas -72,83 h*mg/dl (-4,04 h*mmol/l).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lyxumia toimet glükeemilisele kontrollile hinnati kuues juhuslikustatud, platseebokontrolliga

kliinilises uuringus topeltpimemeetodil ning ühes juhuslikustatud, eksenatiidiga kontrollitud avatud

uuringus. Need uuringud hõlmasid 3825 teist tüüpi diabeediga patsienti, kellest 2445 patsienti (48,2%

mehed ja 51,8% naised) jagati juhuvalikuna liksisenatiidi rühma. 768 uuritavat (neist 447 juhuvaliku

alusel liksisenatiidi rühmas) olid ≥65-aastased ja 103 uuritavat (neist 57 juhuvaliku alusel liksisenatiidi

rühmas) olid ≥75-aastased.

Lõpulejõudnud III faasi uuringutes täheldati, et üle 90% patsiendipopulatsioonist oli pärast

24-nädalast peamist raviperioodi võimeline jätkama ravi üks kord ööpäevas manustava Lyxumia

säilitusannusega 20 μg.

 Glükeemiline kontroll

Täiendava ravimina kombinatsioonravis suukaudsete suhkurtõve ravimitega

Lyxumia, kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea, pioglitasooni või mõlemaga, langetas

24-nädalase peamise raviperioodi lõpuks platseeboga võrreldes kliiniliselt ja statistiliselt olulisel

määral HbA1c-d ning veresuhkrut tühja kõhu korral ja söögijärgselt, 2 tundi pärast proovieinet (tabelid

2 ja 3). HbA1c langus oli oluline nii hommikuse kui õhtuse manustamise korral üks kord ööpevas.

Toime HbA1c-le püsis pikajalistes uuringutes kuni 76 nädalat.

Aktiivkontrolliga uuringus oli HbA1c langus patsientidel, kellele manustati Lyxumia’t üks kord

ööpäevas, 24-nädalase peamise raviperioodi lõpuks -0,79% ja patsientidel, kellele manustati

eksenatiidi kaks korda ööpäevas -0,96%, keskmise erinevusega 0,17% (95% CI: 0,033; 0,297) ning

patsientide osakaal, kellel saavutati HbA1c tase alla 7%, oli liksisenatiidi rühmas (48,5%) ja

eksenatiidi rühmas (49,8%) samaväärne.

Iivelduse esinemissagedus liksisenatiidi rühmas oli 24,5% ja kaks korda päevas manustatava

eksenatiidi rühmas 35,% ning sümptomaatilise hüpoglükeemia esinemissagedus 24-nädalasel peamisel

raviperioodil oli liksisenatiidiga 2,5% ja eksenatiidiga 7,9%.

Lisatuna ravile ainult sulfonüüluureaga või sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsioonravile

Lisatuna pioglitasooni monoteraapiale või pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonravile

Kliinilises uuringus patsientidega, kellel pioglitasooniga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli,

langes HbA1c liksisenatiidi lisamisel pioglitasooni monoteraapiale või pioglitasooni ja metformiini

kombinatsioonravile 24-nädalase peamise raviperioodi lõpuks 0,90% ja platseeborühmas 0,34%

lähteväärtusest. HbA1c tase alla 7% saavutati 24-nädalase peamise raviperioodi lõpuks 52,3%

liksisenatiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 26,4% platseeborühmas.

24-nädalase peamise raviperioodi ajal teatati iiveldusest liksisenatiidi rühmas 23,5% ja

platseeborühmas 10,6% ning hüpoglükeemiast 3,4% liksisenatiidi patsientidest, võrreldes 1,2%

platseeborühmas.

Täiendava ravimina kombinatsioonravis basaalinsuliiniga

Lyxumia, manustatuna koos ainult basaalinsuliiniga, koos basaalinsuliiniga kombinatsioonis

metformiiniga või koos basaalinsuliiniga kombinatsioonis sulfonüüluureaga, langetas platseeboga

võrreldes statistiliselt olulisel määral HbA1c-d ja söögijärgset veresuhkrut 2 tundi pärast proovieinet.

Tabel 4. Platseebokontrolliga uuringud kombinatsioonravis basaalinsuliiniga (24 nädala tulemused).

Kliiniline uuring hõlmas varasemalt insuliiniga ravimata patsiente, kelle glükeemiline kontroll

suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega oli ebapiisav. Uuring koosnes 12-

nädalasest kaasamisperioodist, mille vältel alustati ravi glargiin-insuliiniga ja tiitriti annust, ning 24-

nädalasest raviperioodist, mille vältel patsientidele manustati kas liksisenatiidi või platseebot

kombinatsioonis glargiin-insuliini ja metformiiniga koos tiasolidiindiooniga või ilma. Glargiininsuliini

annust tiitriti kogu selle perioodi vältel.

12-nädalase kaasamisperioodi vältel oli insuliini lisamise ja tiitrimise tulemuseks HbA1c langus

ligikaudu 1%. Liksisenatiidi lisamine andis oluliselt suurema HbA1c languse 0,71% liksisenatiidi

rühmas, võrreldes 0,40% plasteeborühmas. HbA1c tase alla 7% saavutati 24-nädalase raviperioodi

lõpuks 56,3% liksisenatiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 38,5% platseeborühmas.

24-nädalase raviperioodi vältel teatas 22,4% liksisenatiidiga ravitud patsientidest vähemalt ühest

sümptomaatilisest hüpoglükeemiajuhust, võrreldes 13,5% platseeborühmas. Hüpoglükeemia

tekkesagedus tõusis peamiselt liksisenatiidi rühmas esimesel 6 ravinädalal ja oli seejärel samaväärne

platseeborühmaga.

 Veresuhkur tühja kõhuga

Platseebokontrolliga uuringutes 24-nädalase peamise raviperioodi lõpuks Lyxumia’ga saavutatud

paastuveresuhkru lähteväärtuse langus oli vahemikus 0,42 mmol/l...1,19 mmol/l (7,6...21,4 mg/dl).

 Söögijärgne veresuhkur

Ravi Lyxumia’ga langetas söögijärgset veresuhkrut 2 tundi pärast proovieinet statistiliselt olulisel

määral rohkem kui platseebo mistahes kaasuva ravi foonil.

Kõikide uuringute põhjal, kus söögijärgset veresuhkrut mõõdeti, oli Lyxumia’ga saavutatud

lähteväärtuse langus 24-nädalase peamise raviperioodi lõpuks vahemikus 4,51 mmol/l...7,96 mmol/l

(81,2...143,3 mg/gl); 26,2%...46,8% patsientidest oli 2 tundi pärast sööki mõõdetud veresuhkru väärtus

alla 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

 Kehakaal

Ravi Lyxumia’ga kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga andis tulemuseks püsiva

kehakaalu muutuse lähteväärtusest vahemikus-1,76 kg...-2,96 kg 24-nädalase peamise raviperioodi

lõpuks.

Kehakaalu muutust lähteväärtusest vahemikus -0,38 kg...-1,80 kg täheldati ka patsientidel, keda raviti

liksisenatiidiga kombinatsioonis basaalinsuliiniga stabiilses annuses koos metformiini või

sulfonüüluureaga või ilma.

Patsientidel, kellel alustati ravi insuliiniga uue ravimina, jäi kehakaal liksisenatiidi rühmas peaaegu

muutumatuks, kuid tõusis platseeborühmas.

Pikaajalistes uuringutes püsis kehakaalu langus kuni 76 nädalat.

Keahakaalu langus ei olnud seotud iivelduse ja oksendamise tekkega.

 Beetarakkude funktsioon

Lyxumia kliinilised uuringud näitavad beetarakkude funktsiooni paranemist, mõõdetuna beetarakkude

funktsiooni homöostaasi mudeli (ingl homeostasis model assessment for beta-cell function,HOMA-β)

põhjal.

2. tüüpi diabeediga patsientidel (n=20) on pärast Lyxumia ühekordset manustamist näidatud insuliini

sekretsiooni esimese faasi taastumist ja teise faasi paranemist vastusena glükoosi boolussüstile veeni.

 Südame-versoonkonna hindamine

Kõikides platseebokontrolliga III faasi uuringutes ei täheldatud 2. tüüpi diabeediga patsientidel

südame keskmise löögisageduse kiirenemist. Platseebokontrolliga III faasi uuringutes täheldati

keskmise süstoolse rõhu langust kuni 2,1 mmHg ja diastoolse rõhu langust kuni 1,5 mmHg.

Kaheksas III faasi, platseebokontrolliga uuringus, mis hõlmasid 2673 liksisenatiidiga ravitud ja 1448

platseebot saanud 2. tüüpi diabeediga patsienti, ilmnenud kõikide sõltumatult hinnatud südameveresoonkonna

haigusjuhtude (surm südame-veresoonkonnaga seotud põhjusel, surmlõppeta müokardi

infarkt, surmlõppeta insult, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, hospitaliseerimine

südamepuudulikkuse tõttu või pärgarterite revaskularisatsioon) meta-analüüsis oli liksisenatiidi ja

platseebo riskide suhe 1,03 (95% usaldusvahemik: 0,64; 1,66). Juhtude arv oli kliinilistes uuringutes

väike (1,9% liksisenatiidiga ravitud patsientidest ja 1,8% platseebot saanud patsientidest), mis ei

võimalda teha kindlaid järeldusi. Südame-veresoonkonna haigusjuhtude tekkesagedused (liksisenatiid

vs platseebo) eraldivõetuna olid järgmised: surm südame-veresoonkonnaga seotud põhjusel (0,3% vs

0,3%), surmlõppeta müokardi infarkt (0,4% vs 0,4%), surmlõppeta insult (0,7% vs 0,4%),

hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu (0 vs 0,1%), hospitaliseerimine südamepuudulikkuse

tõttu (0,1% vs 0) või pärgarterite revaskularisatsioon (0,7% vs 1,0%).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Lyxumia’ga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset manustamist 2. tüüpi diabeediga patsientidele imendub liksisenatiid kiiresti ega

sõltu manustatud annusest. Sõltumata annusest ja manustamisest ühekordselt või korduvalt on 2. tüüpi

diabeediga patsientidel mediaanne tmax 1...3,5 tundi. Imendumiskiirus ei erine kliiniliselt olulisel

määral, kui liksisenatiidi manustatakse subkutaanselt kõhu-, reie- või õlavarrepiirkonda.

Jaotumine

Liksisenatiid seondub mõõdukalt (55%) inimvalkudega.

Likisenatiidi näiline jaotusruumala (Vz/F) pärast subkutaanset manustamist on ligikaudu 100 l.

Biotransformatsioon ja eritumine

Liksisenatiid eritub peptiidina glomerulaarfiltratsiooni teel, millele järgneb tubulaarne

tagasiimendumine koos järgneva ainevahetusliku lagundamisega väiksemateks peptiidideks ja

aminohapeteks, mis kaasatakse valguainevahetusse.

Korduvmanustamisel 2. tüüpi diabeediga patsientidele oli keskmine terminaalne poolväärtusaeg

ligikaudu 3 tundi ja keskmine näiline kliirens (CL/F) ligikaudu 35 l/h.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustusega patsiendid

Liksisenatiidi keskmine kliirens (CL/F), Cmax ja AUC ei erinenud oluliselt normaalse neerutalitlusega

isikutel ja kerge neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min, arvutatuna Cockcroft-

Gault valemi alusel). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirent 30...50 ml/min) isikutel oli

AUC 24% suurem ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) isikutel oli AUC

46% suurem.

Maksakahjustusega patsiendid

Kuivõrd liksisenatiid eritub peamiselt neerude kaudu, ei uuritud farmakokineetikat ägeda või

kroonilise maksakahjustusega patsientidel. Maksatalitlushäire ei mõjuta eeldatavasti liksisenatiidi

farmakokineetikat.

Sugu

Sugu ei mõjuta liksisenatiidi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Rass

Euroopiidset, jaapani ja hiina päritolu isikuid hõlmanud farmakokineetiliste uuringute tulemusel ning

europiidset ja aasia (Jaapani) päritolu patsiente hõlmanud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi

põhjal ei ole etnilisel päritolul kliiniliselt olulist mõju liksisenatiidi farmakokineetikale.

Eakad

2. tüüpi diabeediga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole vanusel

kliiniliselt olulist mõju liksisenatiidi farmakokineetikale.

Farmakokineetika uuringus eakate, diabeeti mittepõdevate uuritavatega oli pärast 20 μg liksisenatiidi

manustamist liksisenatiidi AUC eakate populatsioonis (11 isikut vanuses 65...74 aastat ja 7 isikut

vanuses ≥75 aastat) keskmiselt 29% suurem, võrreldes 18 isikuga vanuses 18...45 aastat, tõenäoliselt

tingituna neerutalitluse langusest eakate vanuserühmas.

Kehakaal

Kehakaal ei mõjuta liksisenatiidi AUC-d kliiniliselt olulisel määral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele.

2-aastastes subkutaanse manustamisega kartsinogeensusuuringutes täheldati hiirtel ja rottidel mitteletaalseid

kilpnäärme C-rakkude kasvajaid, põhjustatuna arvatavasti mitte-genotoksilisest, GLP-1

retseptori vahendatud mehhanismist, mille suhtes närilised on eriti tundlikud. C-rakkude hüperplaasiat

ja adenoomi täheldatirottidel kõikide annuste korral ning taset, mille puhul kõrvaltoimeid ei teki (ingl

no observed adverse effect level, NOAEL) ei olnud võimalik määratleda. Hiirtel tekkisid need toimed

süsteemse saadavuse korral, mis ületab terapeutilise annusega inimesel saavutatavat taset 9,3 korda.

Hiirtel ei täheldatud C-rakkude kartsinoomi ja rottidel ei tekkinud C-rakkude kartsinoomi süsteemse

saadavuse korral, mis ületab terapeutilise anunusega inimesel saavutatavat taset ligikaudu 990 korda.

2-aastastes subkutaanse manustamisega kartsinogeensusuuringus hiirtega oli 3 endomeetriumi

kartsinoomi juhtu keskmise annuse rühmas, mis on statistiliselt oluline erinevus ja vastab 97-kordsele

süsteemse saadavuse suhtele. Raviga seotud toimet ei tuvastatud.

Loomkatsed ei näidanud otsest kahjulikku mõju isas- ja emasrottide fertiilsusele.

Liksisenatiidiga ravitud koertel täheldati pöörduvaid munandi ja munandimanuse kahjustusi.

Seonduvat mõju spermatogeneesile tervetel meestel ei täheldatud. Embrünaalse ja lootearengu

uuringutes täheldati rottidel liksisenatiidi kõikide annuste korral (5-kordne süsteemse saadavuse suhe

inimesega võrreldes) ja jänestel suurte annuste korral (32-kordne süsteemse saadavuse suhe inimesega

võrreldes) väärarendeid, kasvu pidurdumist, luustumise aeglustumist ja luustiku defekte. Mõlemal

liigil täheldati kerget toksilisust emasloomale, mis seisnes vähenenud söödatarbimises ja kehakaalu

languses. Gestatsiooni- ja laktatsiooniperioodil liksisenatiidi suuri annuseid saanud isasrottide kasv

neonataalperioodis vähenes ja täheldati järglaste suremuse vähest tõusu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütserool 85%

Naatriumatsetaattrihüdraat

Metioniin

Metakresool

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiidi lahus (pH kohandamiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast esmast kasutamist: 14 päeva

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida eemal külmkambrist.

Pärast emast kasutamist

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte lasta külmuda.

Mitte hoida kinnitatud nõelaga. Valguse eest kaitsmiseks hoida kate pen-süstlil.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend ravi alustamiseks

I tüüpi klaasist kolbampull koos (broombutüül-) kummist kolviga, alumiiniumist äärikkorgi ja

lamineeritud sulgurkaanega (broombutüülkumm toote poolel ja polüisopropeen väljaspool).

Iga kolbampull on paigaldatud mittetäidetavasse pen-süstlisse.

Pakendis on 1 roheline Lyxumia 10 μg pen-süstel ja 1 violetne Lyxumia 20 μg pen-süstel.

Iga roheline pen-süstel sisaldab 3 ml lahust, millest saab 14 10 μg’st annust.

Iga violetne pen-süstel sisaldab 3 ml lahust, millest saab 14 20 μg’st annust.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui Lyxumia on külmunud, ei tohi seda enam kasutada.

Lyxumia manustamiseks võib kasutada ühekordseid pen-süstli nõelu mõõduga 29...32. Pen-süstli

nõelad ei sisaldu pakendis.

Patsienti tuleb õpetada eemaldama nõela pärast igakordset manustamist vastavalt kohalikele nõuetele

ning hoidma pen-süstlit ilma kinnitatud nõelata. See aitab vältida saastumist ja nõela ummistumist.

Pen-süstlit tohib kasutada ainult üks patsient.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F – 75008 Paris

Prantusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/811/005 (1 pen-süstel + 1 pen-süstel)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01. veebruar 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel