Levetiracetam Sun

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.  RAVIMPREPARAADI NIMETUS 

Levetiracetam SUN, 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.  KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 

1 ml sisaldab 100 mg levetiratsetaami.

5 ml viaal sisaldab 500 mg levetiratsetaami.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks viaal sisaldab 19 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.  RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge, värvitu kontsentraat.

4.  KLIINILISED ANDMED

4.1  Näidustused

Levetiracetam SUN on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, koos sekundaarse

generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16 aasta

vanusest.

Levetiracetam SUN on näidustatud täiendava ravina

- partsiaalsete krambihoogude raviks koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma,

epilepsiaga täiskasvanutele ja, lastele alates 4 aasta vanusest.

- müoklooniliste krambihoogude korral täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

- primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral idiopaatilise

generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest. 

Levetiracetam SUN kontsentraat on alternatiivne ravivõimalus patsientidele, kellel ajutiselt ei ole

võimalik suukaudselt ravimit manustada.

4.2  Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Monoteraapia täiskasvanutele ja üle 16-aastastele noorukitele

Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda päevas, mida tuleb kahe nädala pärast

suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda päevas. Annust võib edaspidi

suurendada 250 mg kaupa kaks korda päevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest reaktsioonist.

Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda päevas.

Täiendav ravi täiskasvanutele (≥ 18-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga üle

50 kg

Esialgne annus on 500 mg kaks korda päevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval.

Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda 3

päevas. Annuste muutmist 500 mg kaupa kaks korda päevas kas suuremaks või väiksemaks võib läbi

viia iga kahe kuni nelja nädala järel.

Ravi kestus

Puuduvad andmed pikema kui 4 päeva kestva intravenoosse levetiratsetaamravi kohta.

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohaldamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus”).

Neerukahjustus

Päevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.

Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohaldage annus vastavalt. Selle tabeli

kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr

) ühikus ml/min.

CLcr ühikus ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl) kasutades järgmist

valemit täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg

Normaalne > 80 10…30 mg/kg (0,10…0,30 ml/kg) kaks korda päevas

Kerge 50-79 10…20 mg/kg (0,10…0,20 ml/kg) kaks korda päevas

Mõõdukas 30-49 5…15 mg/kg (0,05…0,15 ml/kg) kaks korda päevas

Raske < 30 5…10 mg/kg (0,05…0,10 ml/kg) kaks korda päevas

Lõppstaadiumis

neeruhaigusega

patsiendid, kes

saavad dialüüsravi

-- 10…20 mg/kg (0,10…0,20 ml/kg) üks kord päevas (1) (2)

(1) Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg (0,15 ml/kg) levetiratsetaami. 

(2) Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5…10 mg/kg (0,05…0,10 ml/kg). 

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohaldamine vajalik. Raske

maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on

kreatiniini kliirensi korral < 60 ml/min/1,73

, vaja päevast säilitusannust vähendada 50%.

Lapsed

Arst peab välja kirjutama vanusele, kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi,

pakendi suuruse ja tugevuse.

Monoteraapia

Levetiracetam SUN-i monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel

pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Täiendav ravi lastele vanuses 4…11 eluaastat ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga

alla 50 kg

Algannus on 10 mg/kg kaks korda päevas.

Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 30 mg/kg kaks korda

päevas. Annuse muutused ülespoole või allapoole iga kahe nädala järel ei tohi ületada 10 mg/kg

kaks korda päevas. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.

Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Annusesoovitused lastele ja noorukitele:

Kehakaal Algannus

Levetiracetam SUN-i infusioonilahuse kontsentraadi ohutus ja efektiivsus imikutel ja alla

4-aastastel lastel pole tõestatud.

Informatsioon olemasolevate andmete kohta on lõigus 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitused

puuduvad.

Ravi Levetiracetam SUN-iga võib teostada intravenoosselt või suukaudu manustatuna.

Manustamisviis

Üleminek suukaudselt manustamiselt intravenoossele või vastupidi on võimalik läbi viia koheselt,

ilma tiitrimata. Kogu ööpäevane annus ja manustamissagedus peab olema kindlaks määratud.

Levetiracetam SUN-i kontsentraat on ainult intravenoosseks kasutamiseks, vajalik annus tuleb

lahjendada vähemalt 100 milliliitris sobivas lahjendis ning manustada 15-minutilise intravenoosse

infusioonina (vt lõik 6.6). 

4.3 Vastunäidustused 

Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või ravimi ükskõik millise

koostisosa, mis on loetletud lõigus 6.1, suhtes.

4.4  Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui on vajadus levetiratsetaamravi katkestamiseks, siis vastavalt praegusele kliinilisele praktikale

on soovitatav see ära jätta järk-järgult (nt täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg

500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; lastel ja noorukitel kehakaaluga

alla 50 kg ei tohi annuse vähendamise muutust üle 10 mg/kg iga kahe nädala järel ületada).

Ravi katkestamine

Levetiratsetaami manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse kohaldamist.

Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist määrata neerufunktsioon

(vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide,

suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud

platseebokontrollitud uuringute metaanalüüs näitab suitsidaalsete mõtete ja käitumise tekke vähest

tõusu. Mehhanism pole teada.

Suitsiid

Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning

kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid

igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise

nõustamise saamiseks.

Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata

ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile,

puberteedile ja võimele rasestuda.

Lapsed

Antud ravimpreparaadi iga viaal sisaldab 2,5 mmol (57 mg) naatriumi maksimaalse

üksikannuse kohta (0,8 mmol (ehk 19 mg) viaali kohta), mida peavad arvestama kontrollitud

soolasisaldusega dieeti vajavad patsiendid.

Abiained

4.5  Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed6

Antiepileptilised ravimid

Täiskasvanutega läbiviidud turustamiseelsete kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et

levetiratsetaam ei mõjuta kasutatava antiepileptilise ravimi (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape,

fenobarbitaal, lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsiooni ja et need

antiepileptilised ravimid ei mõjuta levetiratsetaami farmakokineetikat.

Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid ravimi kliiniliselt oluliste ravimi

koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta.

Farmakokineetiliste interaktsioonide retrospektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel (4...17-

aastased) kinnitas, et täiendav ravi suukaudselt manustatava levetiratsetaamiga ei mõjutanud

samaegselt manustatavate karbamasepiini ja valproaadi tasakaalukontsentratsiooni. Kuigi andmed

viitavad sellele, et levetiratsetaami kliirens on ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid

kasutavatel lastel 20% suurem. Annuse kohaldamine ei ole vajalik.

Probenetsiid (500 mg neli korda päevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib

põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle

metaboliidi kontsentratsioon madalaks. Võiks arvata, et teised, aktiivse tubulaarsekretsiooni

kaudu erituvad ravimid, võivad samuti vähendada selle metaboliidi renaalset kliirensit.

Levetiratsetaami toimet probenetsiidile ei ole uuritud, nagu ka ei ole teada levetiratsetaami toime

teistele aktiivselt sekreteeruvatele ravimitele, nt MSPVA-d, sulfoonamiidid ja metotreksaat.

Probenetsiid

Levetiratsetaam 1000 mg päevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etinüülöstradiool ja

levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon)

ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg päevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini

farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja

varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed

Alkohol

Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.

4.6  Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levetiratsetaami kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid.Loomkatsetes on

täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada. Ravimit

Levetiracetam ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta

rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud äärmisel vajadusel. 

Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile

(samuti ka teistele antiepileptilistele ravimitele). Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami

plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60%

kontsentratsiooni tasemest enne rasedust). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga,

tuleb tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse

ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui ka lootele.

Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaamravi

on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravi kasu/riski suhet.

Imetamine

Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik

risk inimesele on teadmata.

Fertiilsus7

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud.

Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu võivad mõned patsiendid eriti ravi alguses või

pärast annuse suurendamist kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu

peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja

masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne,

kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud platseebo-kontrollitud kliinilistes

uuringutes osalenud patsientide (kokku oli 3416 levetiratsetaamiga ravitud patsienti) koguandmetel.

Nimetatud andmeid on täiendatud levetiratsetaami avatud jätku-uuringutest saadud andmetega ning ka

turuletulekujärgsete andmetega. Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit,

somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane

kõigil vanusegruppidel (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral. Kuna

levetiratsetaami intravenoosse manustamise kohta ei ole veel piisavalt andmeid ja kuna suukaudse

ning intravenoosse ravimvormi biosaadavused on võrdsed, põhinevad intravenoosse levetiratsetaami

ohutusandmed levetiratsetaami suukaudse ravimvormi omadel.

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes kirjeldatud ning turuletoomise järgsete kogemuste põhjal on

kõrvaltoimed (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja imikud alla 1 kuu) loetletud järgnevas tabelis

organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedust defineeritakse järgmiselt:

väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni

<1/1000) ja väga harv.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anoreksia risk on kõrgem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel

täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist.

Pantsütopeenia mõnedel juhtudel täheldati luuüdi supressiooni. 

Lapsed

Platseebo-kontrollitud ja avatud jätku-uuringus raviti levetiratsetaamiga 190 last, vanuses 1 kuu…4-

aastat; neist 60 patsiendile anti levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Levetiratsetaami anti

platseebo-kontrollitud ja jätku-uuringus 645-le 4...16-aastasele patsiendile; neist 233 patsienti said

levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Mõlemale vanusegrupile on lisatud ka

levetiratsetaami kasutamise turustusjärgne kogemus.

Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud

epilepsianäidustuste korral. Pediaatriliste patseebo-kontrollitud uuringute ohutusandmed vastasid

täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini

lastel kui täiskasvanutel. Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes

sagedamini 4...16-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine (väga sage, 11,2%),

agitatsioon (sage, 3,4%), meeleolu kõikumine (sage, 2,1%), labiilsus (sage, 1,7%), agressioon (sage,

8,2%), ebatavaline käitumine (sage, 5,6%) ja letargia (sage, 3,9%). Võrreldes teiste vanusegruppidega

teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 1-kuulistel...4-aastastel lastel järgmistest

kõrvaltoimetest: ärrituvus (väga sage, 11,7%) ja koordinatsioonihäire (sage, 3,3%).

Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami 9

kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastele (4…16-aastased).

Järeldati, et levetiratsetaam ei olnud erinev (mitte halvem) platseebost Leiter-R Attention and

Memory, Memory Screen Composite skooris võrreldes protokollijärgse populatsiooni algandmetega.

Tulemused käitumuslikes ja tundmuslikes funktsioonides, mis osutavad levetiratsetaamravi saanud

patsientide tervise halvenemisele, on agressiivne käitumine, mida mõõdetakse standardiseeritult ja

süstematiseeritult, kasutades valideeritud vahendit (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).

Patsientidel, kes said levetiratsetaamravi avatud jätku-uuringus, ei täheldatud käitumuslike ja

tundmuslike funktsioonide halvenemist; ülalmainitud kriteeriumide järgi ei olnud agressiivne

käitumine halvenenud võrreldes algandmetega.

4.9  Üleannustamine

Sümptomid

Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid,

hingamise depressiooni ja koomat.

Üleannustamise ravi

Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise

teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja

võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74%

põhimetaboliidist.

5.  FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1  Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid, ATC-kood:

N03AX14.

Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi

S-enantiomeer), mis ei ole keemiliselt sarnane olemasolevate epilepsiavastaste toimeainetega.

Toimemehhanism

Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole ikka veel täielikult välja selgitatud, kuid see tundub olema

teistsugune kui teistel teadaolevatel antiepileptilistel ravimpreparaatidel. In vitro ja in vivo uuringud

kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.

In vitro uuringud näitavad , et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca

ioonide sisaldust

pärssides osaliselt N-tüüpi Ca-kanaleid ja vähendades Ca

 

vabanemist rakusisestest depoodest. Lisaks

sellele pöörab ta ka osaliselt tagasi tsingi ja β-karboliinide poolt põhjustatud GABA- ja glütsiini-

tundlike voolude vähenemise. Peale selle on näidatud in vitro uuringutes, et levetiratsetaam seondub

näriliste ajukoe teatud spetsiifiliste sidumiskohtadega. See sidumiskoht on sünaptilise vesiikli valk 2A,

mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja mediaatorite eksotsütoosiga. Levetiratsetaamil ja

selle analoogidel on näidatud rida afiinseid sidumiskohti vesiiklite valguga 2A, mis korreleerub nende

krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab, et interaktsioon

levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi antiepileptilises

toimemehhanismis.

Farmakodünaamilised toimed

Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud

haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata pro-konvulsandi toimet. Põhimetaboliit on

inaktiivne. Inimesel on ravimi toime nii partsiaalsete kui generaliseerunud epilepsiahoogude 10

korral (epileptiformne hoog/fotoparoksüsmaalne reaktsioon) kinnitanud prekliinilise

farmakoloogilise profiili laia spektrit.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiendravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga

täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4. eluaastast.

Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud

topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg päevas, manustatuna

2 annusena, ravi kestusega kuni 18 nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse

juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või

suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 ja 3000 mg annuse grupis

vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.

Lapsed

Pediaatrilistel patsientidel (4...16-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud

topeltpimeuuringus, mis hõlmas 198 patsienti ravi kestusega 14 nädalat. Selles uuringus said

patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg/päevas (manustati kaks korda päevas).

44,6% levetiratsetaamiga ravitud patsientidel ning 19,6% platseebogrupi patsientidel täheldati

partsiaalsete krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva

pikaajalise ravi foonil olid 11,4% patsientidest krambivabad 6 kuud ning 7,2% patsientidest

vähemalt 1 aasta.

Monoteraapia partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, äsja

diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega

mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas

576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16-aastased või vanemad. Patsientide

kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud

toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti karbamasepiin CR (400...1200 mg päevas)

või levetiratsetaami (1000...3000 mg päevas) gruppi. Ravi kestus oli sõltuvalt vastusest kuni

121 nädalat.

Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8%

karbamasepiin CR-iga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravigruppide vahel oli

0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks

(levetiratsetaami ja karbamasepiin CR grupist vastavalt 56,6% ja 58,5%).

Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus

levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegsed antiepileptikumid.

Täiendravi müokloonsete krampidega täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga

noorukitel alates 12. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus

osalesid üle 12-aastased patsiendid idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga ja müoklooniliste

krampidega erinevate sündroomide korral. Enamikul patsientidest oli juveniilne müoklooniline

epilepsia.

Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks. 58,3%

levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli müoklooniliste

krampidega päevi nädala kohta 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6%

patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.

Täiendravi idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste 11

krampidega täiskasvanutel ja üle 12-aastastel lastel.

Levetiratsetaami efektiivsus tõestati 24-nädalase platseebokontrollitud

topeltpimeuuringuga, mis kaasas idiopaatilist generaliseerunud epilepsiat põdevaid

täiskasvanuid, noorukeid ja piiratud arvu lapsi, kellel erinevate sündroomidena (juveniilne

müoklooniline epilepsia, juveniilne absanss-tüüpi epilepsia, lapsea absanss-tüüpi epilepsia,

epilepsia grand mal hoogudega ärkveloleku ajal) esinesid primaarselt generaliseerunud

toonilis-kloonilised krambid (PGTC). Selles uuringus oli täiskasvanute ja noorukite

annuseks 3000 mg päevas ning laste annuseks 60 mg/kg/päevas, jagatuna kaheks annuseks.

72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi

PGTC-krampide enam kui 50%-line vähenemine nädalas. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud

47,4% patsientidest toonilis-kloonilisi krampe vähemalt 6 kuud ning 31,5%-l vähemalt 1 aasta

jooksul.

5.2  Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilist profiili on iseloomustatud suukaudse manustamise järgselt. Levetiratsetaami

ühekordne 1500 mg annus lahjendatuna 100 ml sobivas lahjendis ja manustatud 15-minutilise

intravenoosse infusioonina on bioekvivalentne suukaudselt manustatud 1500 mg levetiratsetaami

annusega, võetud kolme 500 mg tabletina.

Määramised on tehtud kuni 4000 mg annusega lahjendatud 100 ml 0,9% naatriumikloriidi lahusega ja

annusega kuni 2500 mg lahjendatud 100 ml 0,9% naatriumikloriidi lahusega infundeerituna

5-minutilise infusioonina. Farmakokineetilises ja ohutuse profiilis ei täheldatud ohutuse alaseid

muutusi.

Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on

lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi

kliirens ei muutu. Määratud on ka levetiratsetaami ajast sõltumatu farmakokineetiline profiil 1500 mg

intravenoosse manustamise järgselt 4 päeva jooksul kaks korda päevas.

Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil

on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.

Täiskasvanud ja noorukid

Jaotumine

17 isikul täheldati plasmakontsentratsiooni maksimumi (Cmax) 51±19 µg/ml (aritmeetiline keskmine ±

standardhälve), mis tekkis ühekordse intravenoosse annuse 1500 mg 15-minutilise infusiooni järgselt.

Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.

Ei levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud

(< 10%). Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu

organismi veemahule.

Biotransformatsioon

Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on

atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa

tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa

arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel

(1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata

komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.

Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka 12

põhimetaboliidi puhul.

In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450

isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja

UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe

glükuronidatsiooni.

Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või

UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja CYP3A4

induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste

vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist

ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole levetiratsetaami koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja

vastupidi.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või

korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.

Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest

eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.

Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli

vastavalt 66% ja 24% annusest.

Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et

levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega

neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse

tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.

Eakad

Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud umbes 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud

neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nii levetiratsetaami kui ka põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu

on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami

ööpäevast säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).

Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi

vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.

Tüüpilise 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati organismist 51% levetiratsetaamist.

Maksakahjustus

Kerge ja keskmise raskusega maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud.

Enamikel raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse

neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lapsed (4...12-aastased)

Pediaatrilistel patsientidel farmakokineetikat intravenoosse manustamise järgselt ei ole uuritud.

Toetudes levetiratsetaami farmakokineetika parameetritele, mis on saadud intravenoosse manustamise

järgselt täiskasvanutel ning suukaudse manustamise järgselt lastel, võib siiski oodata, et ravimi

kontsentratsioon (AUC) lastel vanuses 4...12 aastat intravenoosse ja suukaudse manustamise järgselt

on sarnane. 13

Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele (6…12-aastased) oli

levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Ilmne kehakaaluga täpsustuv kliirens oli ligikaudu 30%

kõrgem kui täiskasvanud epileptikutel.

Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg/päevas) manustamist epilepsiaga lastele

(4…12-aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Kontsentratsiooni maksimum plasmas tekkis

0,5…1,0 tund pärast annustamist. Plasma kontsentratsiooni maksimum ja kõvera alune pindala

suurenesid lineaarselt ja annusest sõltuvalt. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi.

Totaalne kliirens oli 1,1 ml/min/kg.

5.3  Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes

raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinisel kasutamisel

olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine

ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

plasmas.

Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute

ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg/päevas (mis vastab 6-kordsele soovituslikule

maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m

kohta).

Kahes embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg päevas. Ainult

ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg päevas) esines kerge langus loote kehakaalus, mida seostati

skeleti väärarengute/väiksemate anomaaliate marginaalse tõusuga. Toimet loote suremusele ja

malformatsioonide esinemissageduse tõusule ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)

oli tiinetel emasrottidel 3600 mg/kg päevas (mis vastab 12-kordsele soovituslikule maksimaalsele

päevasele annusele inimesel mg/m

kohta) ja loodetel 1200 mg/kg päevas.

Neljas embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg

päevas. 1800 mg/kg päevas annus põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote

kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeletimuutuste esinemise tõusuga. NOAEL (No

Observed Adverse Effect Level) oli emasloomadel < 200 mg/kg päevas ja loodetel 200 mg/kg päevas

(mis vastab soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m

kohta).

Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg päevas

levetiratsetaami. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli ≥ 1800 mg/kg päevas F0

emasloomadel ja elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene (6-kordne soovituslik maksimaalne

päevane annus inimesel mg/m

 kohta).

Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni

1800 mg/kg/päevas (mis on 6…17-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel mg/m

kohta) näitasid, et kõrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.

Keskkonnariski hindamine

Levetiracetam SUN kasutamine vastavalt tooteinfole ei põhjusta ilmselt vastuvõetamatuid

keskkonnamõjusid (vt lõik 6.6).

6.  FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1  Abiainete loetelu

Naatriumatsetaadi trihüdraat14

Jää-äädikhape

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2  Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on

loetletud lõigus 6.6.

6.3  Kõlblikkusaeg

2 aastat

Lähtuvalt mikrobioloogilistest nõuetest tuleb lahus kasutada otsekohe pärast lahjendamist. Kui seda

otsekohe ei kasutata, vastutab ravimi säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks

tavaliselt olla enam kui 24 tundi hoituna temperatuuril 2 °C…8 °C, juhul kui lahjendatud lahus on

hoitud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4  Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas.

Lahjendatud ravimlahuse säilitamise tingimusi vt lõik 6.3.

6.5  Pakendi iseloomustus ja sisu

Levetiracetam SUN on pakendatud värvitusse torujasse 5 ml klaasviaali (tüüp I), millel on 20 mm hall

broombutüülkummist kork, mida hoiab kinni alumiiniumist/polüpropleenist valge flip off sulgur.

Üks karp sisaldab 10 viaali.

6.6  Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tabelis 1 on toodud Levetiracetam SUN-i kontsentraadi ettevalmistamise ja manustamise

juhised, et saada ööpäevaseks koguannuseks 500 mg, 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg

jagatuna kaheks manustamiskorraks.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Levetiracetam SUN-i kontsentraat on leitud olevat vähemalt 24 tunni jooksul füüsikaliselt sobiv ja

keemiliselt stabiilne, kui seda segada järgmiste lahjendajate ja antiepileptiliste preparaatidega ja hoida

PVC kottides kontrollitud temperatuuril 15…25 °C.

Lahjendid:15

- Naatriumkloriidi (0,9%) süstelahus 

- Ringeri laktaadi süstelahus 

- Dekstroosi 5% süstelahus 

Osakeste või värvuse muutuse olemasolul lahust mitte kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.  MÜÜGILOA HOIDJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe BV

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 

EU/1/11/741/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 14. detsember 2011

10.  TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel