LULINA - LULINA ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
LULINA 3 mg/0,03 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga tablett sisaldab 3 mg drospirenooni ja 0,03 mg etünüülöstradiooli.
INN. Ethinylestradiolum, drospirenonum.
Abiained:
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 48,17 mg laktoosmonohüdraati ja 0,07 mg sojaletsitiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge või peaaegu valge, ümar, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett. Ühele küljele on pressitud “G63”, teine külg on ilma märgistuseta.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Raseduse vältimine.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Manustamistee: suukaudne
Kuidas LULINAt võtta
Tablette tuleb võtta blisterpakendil näidatud järjekorras iga päev enam-vähem samal ajal, vajaduse korral koos vähese vedelikuga. Võtta tuleb üks tablett päevas 21. järjestikusel päeval. Enne iga järgneva pakendiga alustamist tuleb pidada 7-päevane tabletivaba periood, mille jooksul esineb tavaliselt menstruatsioonilaadne vereeritus. See algab tavaliselt 2...3 päeva pärast viimase tableti võtmist ega pruugi lõppeda enne järgmisest pakendist tablettide võtmise alustamist.
Kuidas alustada LULINA võtmist
Kui hormonaalseid rasestumisvastaseid preparaate ei ole varem (viimase kuu vältel) kasutatud:
LULINA võtmist peab alustama naise normaalse menstruaaltsükli esimesel päeval (st tema menstruaalverejooksu esimesel päeval).
Üleminekul kombineeritud hormonaalselt kontratseptiivilt (kombineeritud suukaudne kontratseptiiv /KSK, tuperõngas või transdermaalne plaaster):
Eelistatuna peaks naine LULINA võtmist alustama varem kasutatud KSK viimase toimeainet sisaldava tableti võtmisele järgneval päeval; sellisel juhul ei tohi LULINA võtmist alustada hiljem kui eelneva KSK tavapärase tabletivaba perioodi või platseebotablettide järgsel päeval. Üleminekul tuperõngalt või transdermaalselt plaastrilt tuleb LULINAga alustada eelistatuna selle eemaldamise päeval; sellisel juhul ei tohi LULINA võtmist alustada hiljem kui päeval, mil pidi toimuma järgmine paigaldamine.
Üleminekul ainult progestageeni sisaldavalt meetodilt (ainult progestageenne tablett, süst, implantaat) või progestageeni vabastavalt emakasiseselt vahendilt (ESV):
Naine võib ainult progestageenselt tabletilt üle minna suvalisel päeval (implantaadi või emakasisese süsteemi kasutamisel selle eemaldamise päeval; süstitava preparaadi kasutamisel päeval, mil peaks tehtama järgmine süst), kuid peab kõigil neil juhtudel kasutama esimesel 7-l tabletivõtmise päeval täiendavat barjäärimeetodit rasestumisest hoidumiseks.
Pärast raseduse esimesel trimestril tehtud aborti:
Naine võib alustada kohe. Sel juhul ei ole vajadust täiendavate rasestumisvastaste meetodite järele.
Pärast sünnitust või teisel trimestril tehtud aborti:
Naistel tuleb soovitada alustada LULINA võtmist 21. kuni 28. päeval pärast sünnitust või teisel trimestril tehtud aborti. Kui alustatakse hiljem, peab naisele soovitama täiendavat barjäärimeetodit esimesel 7-l tabletivõtmise päeval. Kui seksuaalvahekord on siiski toimunud, tuleb enne KSK-de kasutamise alustamist välistada rasedus või oodata ära esimene menstruatsioon.
Imetavate emade kohta vt lõik 4.6.
Mida teha, kui tablett jäi võtmata
Kui kasutaja on tableti võtmisega hilinenud vähem kui 12 tundi, ei ole rasestumisvastane toime nõrgenenud. Naine peab võtmata jäänud tableti võtma niipea, kui see talle meenub. Edasi tuleb tablette võtta tavapärastel aegadel.
Kui kasutaja on tableti võtmisega hilinenud rohkem kui 12 tundi, võib rasestumisvastane toime olla nõrgenenud. Unustatud tablettide korral on vaja järgida kahte põhireeglit.
1. Tablettide kasutamist ei tohi kunagi katkestada kauemaks kui 7 päevaks.
2. 7 päevane katkestamata tabletivõtmine on vajalik selleks, et saavutada hüpotaalamuse-hüpofüüsiovaariumide hormoonide piisav supressioon.
Selle järgi võib igapäevases praktikas anda järgnevat nõu.
1. nädal
Kasutaja peab võtma viimase võtmatajäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab, et samal ajal tuleb võtta kaks tabletti. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Järgneva 7 päeva jooksul tuleb kasutada täiendavat barjäärimeetodit (nt kondoom). Kui eelnenud 7 päeva jooksul leidis aset seksuaalvahekord, tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Mida rohkem tablette on võtmata jäänud ja mida lähemale jääb see regulaarsele tabletivabale perioodile, seda suurem on rasestumise risk.
2. nädal
Kasutaja peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea kui see talle meenub, isegi kui see tähendab, et samal ajal tuleb võtta kaks tabletti. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Eeldusel, et naine on enne esimest võtmata jäänud tabletti 7 päeva jooksul korralikult tablette võtnud, puudub vajadus täiendavate rasestumisvastaste meetodite järele. Kui aga võtmata on jäänud rohkem kui 1 tablett, tuleb naisele soovitada järgneva 7 päeva jooksul kasutada lisavahendeid raseduse vältimiseks.
3. nädal
Läheneva 7-päevase tabletivaba perioodi tõttu on rasestumisvastase toime nõrgenemise risk suur. Rasestumisvastase toime nõrgenemist võib aga vältida, kui reguleerida tablettide võtmise graafikut. Kui kasutada ühte kahest järgnevast nõuandest, ei teki vajadust rasestumisvastaste lisaabinõude järele, eeldades, et eelnevad 7 päeva enne tableti vahelejätmist on korralikult tablette võetud. Kui see aga nii ei ole, tuleb kasutada kahest järgnevast võimalusest esimest ja lisaks täiendavaid kaitsevahendeid järgmise 7 päeva jooksul.
1. Naine peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab, et samal ajal tuleb võtta kaks tabletti. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Järgmise blisterpakendiga tuleb algust teha kohe pärast eelmise lõpetamist, st kahe pakendi vahele ei tohi jätta tabletivaba perioodi. Tõenäoliselt ei ilmne kasutajal menstruatsioonilaadset vereeritust enne, kui teine pakend on lõpuni kasutatud, kuid tablettide võtmise ajal võib tal esineda määrivat vereeritust.
2. Naisele võib soovitada lõpetada tablettide võtmine käigusolevast blisterpakendist. Seejärel tuleb pidada kuni 7-päevane tabletivaba periood, mille sisse on arvestatud ka tableti võtmata jätmise päevad, ja edasi jätkata uue blisterpakendiga.
Kui naisel jäi tablett võtmata ja pärast seda ei esinenud esimesel tavapärasel tabletivabal perioodil menstruatsioonilaadset vereeritust, tuleb arvestada raseduse võimalusega.
Nõuanded seedetrakti häirete puhul
Raskete seedetrakti häirete (nt oksendamine või kõhulahtisus) esinemise korral ei pruugi imendumine olla täielik ja seetõttu tuleb võtta kasutusele täiendavad rasestumisvastased meetodid. Kui naine oksendab 3...4 tundi pärast tableti võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta uus (asendus-) tablett. Uus tablett tuleb võimaluse korral sisse võtta 12 tunni jooksul pärast tavapärast tabletivõtmise aega. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb kasutada sama skeemi nagu võtmata jäänud tableti puhul (vt lõik 4.2 „Mida teha, kui tablett jäi võtmata?“). Kui naine ei soovi oma senist tabletivõtmise graafikut muuta, tuleb võtta lisatablett/lisatabletid teisest blisterpakendist.
Kuidas menstruatsioonilaadset vereeritust edasi lükata Menstruatsiooni edasilükkamiseks peab naine jätkama teise blisterpakendiga ilma tabletivaba perioodita. Tsüklit võib pikendada vastavalt soovile kuni teise pakendi lõppemiseni. Tsükli pikendamise ajal võib naisel esineda läbimurde verejookse või määrivat veritsust. LULINA regulaarset võtmist jätkatakse seejärel pärast tavalist 7-päevast tabletivaba perioodi. Menstruatsiooni alguse nihutamiseks mõnele teisele nädalapäevale kui naine on harjunud oma senise skeemi puhul, võib naisele soovitada eelseisva tabletivaba perioodi lühendamist nii mitme päeva võrra kui ta soovib. Mida lühem on intervall, seda suurem on võimalus, et tal ei teki menstruatsioonilaadset verejooksu ja et tal esineb läbimurde verejooksu ning määrivat veritsust teise pakendi kasutamise ajal (täpselt nagu menstruatsiooni edasilükkamise puhul).
4.3 Vastunäidustused
Allpool loetletud seisundite esinemise korral ei tohi kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (KSK) kasutada. Kui mõni neist seisunditest ilmneb esimest korda KSK-de kasutamise ajal, tuleb ravimi kasutamine otsekohe lõpetada:
• Venoosne tromboos käesolevalt või anamneesis (süvaveenide tromboos, kopsuemboolia);
• Arteriaalne tromboos käesolevalt või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või prodromaalsed seisundid (nt rinnaangiin, transitoorne isheemiline atakk);
• Tserebrovaskulaarne atakk käesolevalt või anamneesis;
• Raske või arteriaalse tromboosi mitme riskiteguri esinemine:
o vaskulaarsete sümptomitega diabeet;
o raske hüpertensioon;
o raske düslipoproteineemia.
• Pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse või arteriaalse tromboosi tekkeks, nagu APC
resistentsus, antitrombiin-III puudulikkus, proteiin C puudulikkus, proteiin S puudulikkus,
hüperhomotsüsteineemia ja antifosfolipiid-antikehad (antikardiolipiin antikehad, lupus
antikoagulant);
• Pankreatiit või pankreatiit anamneesis, mis on seotud raske hüpertriglütserideemiaga;
• Tõsine maksahaigus käesolevalt või anamneesis, kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole
normaliseerunud;
• Tõsine neerupuudulikkus või äge neerfunktsiooni kahjustus;
• Maksakasvaja(d) (hea- või pahaloomuline) käesolevalt või anamneesis;
• Teadaolevad või kahtlustatavad suguhormoonsõltuvad (nt suguelundite või rinnanäärmete)
pahaloomulised protsessid;
• Diagnoosimata vaginaalne verejooks;
• Fokaalsete neuroloogiliste sümptomitega (auraga) migreen anamneesis;
• Ülitundlikkus LULINA toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoiatused
Allpool mainitud seisundite/riskitegurite esinemise korral tuleb KSK-de kasutamisest saadavat kasu iga naise puhul eraldi võrrelda võimaliku riskiga ja pidada naisega nõu, enne kui ta otsustab preparaadi kasutamist alustada. Naisele tuleb öelda, et ükskõik millise nimetatud seisundi või riskiteguri halvenemise, ägenemise või esmakordse ilmnemise korral peab ta pöörduma oma raviarsti poole. Arst peab seejärel otsustama, kas KSK-de kasutamine tuleb lõpetada.
Vereringehäired
Mistahes kombineeritud suukaudse kontratseptiivi kasutamine toob endaga kaasa suurenenud venoosse trombemboolia (VTE) riski võrreldes mittekasutamisega. VTE esinemise suurenenud risk on kõrgeim esimesel aastal, kui naine kombineeritud suukaudset kontratseptiivi kasutab.
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et naistel, kellel ei esine teadaolevaid VTE (venoosse trombemboolia) riskitegureid ja kes kasutavad väikese östrogeenisisaldusega (< 50 mikrogrammi etünüülöstradiooli) kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (nagu LULINA), ulatub VTE esinemissagedus ligikaudu 20 juhust 100 000 naiseaasta kohta (levonorgestreeli sisaldavate KSK-de puhul) kuni 40 juhuni 100 000 naiseaasta kohta (desogestreeli/ gestodeeni sisaldavate KSK-de puhul). Võrdluseks esineb mittekasutajatel 5…10 VTE juhtu 100 000 naiseaasta kohta ja rasedatel 60 VTE juhtu 100 000 raseduse kohta. VTE on fataalne 1…2% juhtudest.
Vastavalt kahe 2009. aastal avaldatud epidemioloogilise uuringu - üks retrospektiivne kohortuuring (Lidegaard jt) ja ühe juhtumi kontrollitud uuring (van Hylckama Vlieg jt) - andmetele oli 0,03 mg etünüülöstradiooli/3 mg drospirenooni kasutajatel venoosse trombemboolia esinemise risk levonorgestreeli sisaldavate KSK-de (nn „teise“ põlvkonna KSK-d) ja desogestreeli/gestodeeni sisaldavate KSK-de (nn „kolmanda“ põlvkonna KSK-de) vahel.
Üks prospektiivne kohortuuring (EURAS) näitas, et 0,03 mg etünüülöstradiooli/3 mg drospirenooni kasutajatel on venoosse trombemboolia risk võrreldav nn „teise“ põlvkonna preparaatidega. Edasine prospektiivne kohortuuring (Ingerix) näitas võrdset tromboosi riski 0,03 mg etünüülöstradiooli/3 mg drospirenooni kasutajate ja teiste KSK-de (sh levonorgestreel) kasutajate puhul.
Epidemioloogilistes uuringutes on KSK-de kasutamisega seostatud ka arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt, transitoorne isheemiline atakk) suurenenud riski. Erakordselt harva esineb kontratseptiivsete pillide kasutajatel tromboosi teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru, peaaju või reetina veenides ja arterites. Puudub ühine seisukoht, kas nende nähtude ilmnemine on seotud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamisega või mitte.
Venoosse või arteriaalse tromboosi/trombemboolsete seisundite või tserebrovaskulaarsete häirete sümptomid võivad olla:
• Ebaharilik ühepoolne jala valu ja/või turse;
• Äkiline tugev valu rinnus, kiirgumisega või ilma kiirgumiseta vasakusse kätte;
• Järsku tekkiv õhupuudus;
• Äkiline köhahoog;
• Iga ebaharilik, tõsine, pikaajaline peavalu;
• Järsku tekkiv osaline või täielik nägemise kadu;
• Diploopia;
• Segane kõne või afaasia;
• Peapööritus (vertigo);
• Kollaps koos fokaalsete krampidega või ilma;
• Nõrkus või märkimisväärne tuimus, mis ootamatult haarab ühte kehapoolt või ühte kehaosa;
• Motoorika häired;
• ”Äge” kõht.
Venoossete trombembooliliste tüsistuste risk suureneb KSK-de kasutajatel koos:
• Vanuse tõusuga;
• Positiivse pereanamneesiga (venoosse trombemboolia esinemine õel-vennal või vanemal suhteliselt noores eas). Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne KSK kasutamise osas otsustamist naine suunata spetsialisti juurde konsultatsioonile;
• Pikaajalise immobilisatsiooniga, ulatusliku operatsiooniga, mistahes jalgade operatsiooniga või ulatusliku traumaga. Neis olukordades on soovitatav pilli võtmine katkestada (plaanilise operatsiooni korral vähemalt neli nädalat enne) ja neid võib uuesti võtma hakata kaks nädalat pärast täielikku remobilisatsiooni. Kui pillide kasutamist ei ole varem lõpetatud, tuleb kaaluda antitrombootilist ravi;
• Rasvumisega (kehamassi indeks üle 30 kg/m2);
• Puudub ühtne seisukoht varikoossete veenide ja pindmise tromboflebiidi võimaliku osa kohta venoosse trombemboolia tekkes või progresseerumises.
Arteriaalsete trombemboolliliste tüsistuste või tserebrovaskulaarsete häirete tekkerisk suureneb KSK-de kasutajatel koos:
• Vanuse tõusuga;
• Suitsetamisega (üle 35-aastastele naistele tuleb tungivalt soovitada mitte suitsetada, kui nad soovivad KSK-sid kasutada);
• Rasvumisega (kehamassi indeks üle 30 kg/m2);
• Düslipoproteineemiaga;
• Hüpertensiooniga;
• Migreeniga;
• Südameklapi haigusega;
• Kodade fibrillatsiooniga;
• Positiivse pereanamneesiga (arteriaalse trombemboolia esinemine õel-vennal või vanemal suhteliselt noores eas). Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne KSK kasutamise osas otsustamist naine suunata spetsialisti juurde konsultatsioonile.
Ühe tõsise või mitme venoosse või arteriaalse haiguse riskifaktori esinemine võib samuti olla vastunäidustuseks. Arvestada tuleb ka antikoagulantravi võimalikkusega. KSK-de kasutajate tähelepanu tuleb juhtida sellele, et tromboosi võimalike sümptomite ilmnemise korral peavad nad võtma ühendust oma raviarstiga. Tromboosi kahtluse või selle diagnoosi kinnitamise korral tuleb KSK kasutamine lõpetada. Antikoagulantravi (kumariinid) teratogeensuse tõttu tuleb alustada adekvaatset alternatiivset kontratseptsiooni. Arvestada tuleb trombemboolia suurenenud ohuga puerpeeriumis (informatsiooniks teemal „Rasedus ja imetamine“ vt lõik 4.6). Muude meditsiiniliste seisundite hulka, mida on seostatud soovimatute vaskulaarsete häiretega, kuuluvad suhkurtõbi, süsteemne erütematoosne luupus, hemolüütilis-ureemiline sündroom ja krooniline põletikuline soolehaigus (Crohni tõbi või haavandiline koliit) ning sirprakuline aneemia. Migreenihoogude süvenemine või sagenemine (mis võib olla tserebrovaskulaarse sündmuse prodromaalseks sümptomiks) KSK kasutamise ajal võib olla näidustuseks KSK kasutamise koheseks katkestamiseks.
Kasvajad
Kõige olulisem emakakaelavähi riskitegur on inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioon. Mõnede epidemioloogiliste uuringute käigus on leitud, et KSK-de pikaajalisel kasutamisel (> 5 aastat) suureneb emakakaelavähi tekkerisk, kuid siiani säilivad lahkarvamused nende leidude seostamisel segavate teguritega, nagu emakakaelavähi uuringud või seksuaalkäitumine, kus kasutatakse barjäärimeetodit.
54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas diagnoositud rinnanäärmevähi esinemise suhtelise riski vähest suurenemist (RR = 1,24) KSK-de kasutajate hulgas. Lisarisk kaob järk-järgult 10 aasta jooksul pärast KSK kasutamise lõpetamist. Et rinnanäärmevähki esineb alla 40-aastaste naiste hulgas harva, on diagnoositud rinnanäärmevähijuhtude arv praegu ja hiljuti KSK-d kasutanud naiste hulgas väike võrreldes üldise rinnanäärmevähi riskiga. Uuringud ei anna teavet põhjusliku seose kohta. Leitud tulemus võib olla seotud rinnanäärmevähi varasema diagnoosimisega KSK kasutajate hulgas, preparaatide bioloogilise toimega või nende mõlema kombinatsiooniga. Naistel, kes on kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kunagi kasutanud, on diagnoositud rinnanäärmevähi juhud kliiniliselt varajasemad kui neil, kes ei ole neid preparaate kunagi kasutanud.
Harvadel juhtudel on KSK kasutajatel teatatud maksa healoomuliste kasvajate tekkest ja veelgi harvem pahaloomuliste kasvajate tekkest. Üksikjuhtudel on need kasvajad põhjustanud eluohtlikke intraabdominaalseid verejookse. Kui KSK-sid kasutaval naisel tekib ülakõhu valu, maksa suurenemine või intraabdominaalse verejooksu sümptomid, tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada ka maksakasvajaga.
Suurte annustega KSK-de (50 mikrogrammi etünüülöstradiooli) kasutamisel väheneb endomeetriumi ja munasarjavähi risk. Kas sama kehtib ka väikeste annustega KSK-de kohta, vajab veel kinnitamist.
Muud haigusseisundid
Progestiinikomponent on kaaliumi säästvate omadustega aldosterooni antagonist. Enamikel juhtudel ei ole kaaliumitaseme tõusu oodata. Siiski esines ühes kliinilises uuringus drospirenooni manustamisel mõnedel kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes samal ajal kasutasid kaaliumi säästvaid ravimeid, kerge, kuigi mitte märkimisväärne seerumi kaaliumitaseme tõus. Neerupuudulikkusega patsientidel, kelle seerumi kaaliumitase oli enne ravi alustamist normaaltasemest kõrgem, soovitatakse seetõttu esimese ravitsükli ajal kontrollida seerumi kaaliumitaset, eriti kui samal ajal kasutatakse kaaliumi säästvaid ravimeid. Vt ka lõik 4.5.
Naistel, kellel on hüpertriglütserideemia või kellel on see haigus olnud perekonnaanamneesis, võib KSK-de kasutamise ajal olla suurem pankreatiidi tekkeoht.
Kuigi paljudel KSK-sid kasutavatel naistel on täheldatud vähest vererõhu tõusu, on kliiniliselt märkimisväärset vererõhu tõusu esinenud harva. Ainult neil harvadel juhtudel on KSK-de kasutamise kohene lõpetamine põhjendatud. Kui KSK-de kasutamisel juba olemasoleva hüpertensiooni ajal ei allu pidevalt kõrge vererõhk või oluline vererõhu tõus piisavalt hüpertensioonivastasele ravile, tuleb KSK-de kasutamine lõpetada. Vajaduse korral võib KSK-de kasutamist jätkata, kui hüpertensioonivastase raviga on saavutatud normaalsed vererõhu väärtused.
Järgmised seisundid võivad ilmneda või ägeneda nii raseduse kui ka KSK-de kasutamise ajal, kuid tõendus seose kohta KSK-de kasutamisega ei ole lõplik: kolestaasiga seotud ikterus ja/või sügelemine; sapikivide teke; porfüüria; süsteemne erütematoosne luupus; hemolüütilis-ureemiline sündroom; Sydenhami korea; herpes gestationis; otoskleroosiga seotud kuulmise halvenemine.
Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid indutseerida või halvendada angioödeemi sümptomeid.
Ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete puhul võib ilmneda vajadus KSK-de võtmise peatamiseks, kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud. Kolestaatilise ikteruse ja/või kolestaasiga seotud sügeluse (mis on esinenud raseduse või varasema suguhormoonide kasutamise ajal) kordumise puhul tuleb KSK-de kasutamine peatada.
Kuigi KSK-d võivad mõjutada perifeerset insuliiniresistentsust ja glükoositaluvust, ei ole KSK-de väikseid annuseid (< 0,05 mg etünüülöstradiooli) kasutavatel diabeetikutel vajadust ravirežiimi muuta. Siiski on vajalik diabeetiku hoolikas jälgimine, eriti KSK-de kasutamise varases staadiumis.
KSK-de kasutamise ajal on esinenud endogeense depressiooni, epilepsia, Crohni tõve ja haavandilise koliidi ägenemist.
Ilmneda võivad kloasmid, iseäranis neil naistel, kellel on kloasme esinenud raseduse ajal. Naised, kellel on kalduvus kloasmide tekkeks, peavad KSK-de kasutamise ajal hoiduma otsese päikesevalguse ja ultraviolettkiirguse eest.
See ravim sisaldab 48,17 mg laktoosmonohüdraati tableti kohta. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta. See ravim sisaldab 0,070 mg sojaletsitiini tableti kohta. Patsiendid, kes on ülitundlikud maapähkli või soja suhtes, ei tohi seda ravimit võtta.
Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon
Enne kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamise alustamist või taasalustamist tuleb naiselt võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekonnaanamnees) ja teha meditsiiniline läbivaatus lähtuvalt vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8) ning hoiatustest (vt lõik 4.4). KSK-de kasutamise ajal tuleb käia regulaarsetel arstlikel läbivaatustel. Naisele tuleb öelda, et ta loeks hoolikalt läbi patsiendi infolehe ja järgiks seal toodud nõuandeid. Uuringute sagedust ja iseloomu tuleb planeerida väljatöötatud juhendite järgi ja iga naise puhul individuaalselt.
Naisi tuleb teavitada, et suukaudsed kontratseptiivid ei kaitse HIV-nakkuse (AIDS) ega teiste sugulisel teel levivate haiguste eest.
Vähenenud efektiivsus
KSK-de tõhusus võib väheneda nt seoses võtmata jäänud tablettide, seedetrakti häirete või samal ajal manustatavate ravimitega.
Vähenenud kontroll menstruaaltsükli üle
Kõigi KSK-de kasutamise ajal võivad ilmneda ebaregulaarsed veritsused (määrimine või läbimurdeveritsus), eriti esimeste kasutamiskuude jooksul. Seetõttu on veritsust võimalik hinnata alles pärast ravimiga kohanemist, mille kestus on ligikaudu kolm tsüklit. Kui veritsused jäävad ebaregulaarseks või muutuvad ebaregulaarseks pärast regulaarseid tsükleid, tuleb arvestada mittehormonaalse põhjusega ja võtta adekvaatseid diagnostilisi meetmeid pahaloomulise kasvaja või raseduse välistamiseks. Nende hulka võib kuuluda ka emakaõõne puhastus. Mõnel naisel ei pruugi tabletivabal perioodil menstruatsioonilaadset vereeritust esineda. Kui naine on võtnud KSK-sid juhendi järgi, mis on esitatud lõigus 4.2, on vähetõenäoline, et ta on rase. Kui aga enne esimest ärajäänud veritsust ei ole KSK-sid juhendi kohaselt võetud või on ära jäänud kaks veritsust, tuleb enne KSK-de võtmise jätkamist raseduse võimalus välistada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Märkus: Võimalike koostoimete kindlakstegemiseks tuleb lugeda ka samaaegselt kasutatavate ravimite ravimiinfot.
Teiste ravimite mõju LULINAle
Suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite vahelised koostoimed võivad põhjustada läbimurdeveritsust ja/või suukaudse kontratseptsiooni ebaõnnestumist. Kirjanduses on teatatud järgmistest koostoimetest.
Maksa metabolism
Mitmed ravimid võivad mikrosomaalsete ensüümide indutseerimise kaudu kiirendada
suguhormoonide kliirensit (fenütoiin, barbituraadid, primidoon, karbamasepiin ja rifampitsiin;
koostoimed on võimalikud ka okskarbasepiini, topiramaadi, felbamaadi, ritonaviiri, griseofulviini ja
naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega).
On esinenud teateid HIV proteaasi inhibiitorite (nt ritonaviir) ja mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi
inhibiitorite (nt nevirapiin) ning nende kombinatsiooni võimalikust mõjust maksa metabolismile.
Maksimaalne ensüümide induktsioon on reeglina nähtav 10 päeva jooksul, kuid see võib püsida
vähemalt 4 nädalat pärast ravikuuri lõppu.
Enterohepaatiline retsirkulatsioon
Kontratseptsiooni ebaõnnestumisest on teatatud ka antibiootikumide nagu penitsilliinide ja tetratsükliinide kasutamisega seoses. Nimetatud toimemehhanismi ei ole välja selgitatud.
Tegutsemine Naised, keda ravitakse lühiajaliselt ükskõik milliste ülalmainitud ravimklassidesse kuuluvate ravimitega või üksikute toimeainetega (maksaensüüme indutseerivad ravimid) va rifampitsiin, peaksid kasutama ajutiselt lisaks LULINAle barjäärimeetodit, st lisameetodit tuleb kasutada ravimite koosmanustamise ajal ja 7 päeva pärast ravimite koosmanustamise lõppu. Rifampitsiini kasutavad naised peavad kasutama lisaks KSK-le ka barjäärimeetodit kogu ravi ajal ja 28 päeva jooksul pärast rifampitsiini ravikuuri lõppemist. Kui naine saab pikaajalist ravi maksaensüüme indutseerivate toimeainetega, on soovitatav kasutada mõnda teist usaldusväärset, mittehormonaalset kontratseptsioonimeetodit. Naised, kes saavad antibiootikum-ravi (va rifampitsiin, vt eespool) peavad kasutama barjäärimeetodit kuni 7 päeva pärast ravi lõppu.
Kui koos manustatavaid ravimeid võetakse edasi pärast ühe LULINA blisterpakendi tühjaks saamist, tuleb uue pakendiga alustada kohe, tavapärase tabletivaba perioodita.
Peamised drospirenooni metaboliidid inimese vereplasmas moodustuvad tsütokroom P450 süsteemi osaluseta. Seetõttu on ebatõenäoline, et nimetatud ensüümsüsteemi inhibiitorid mõjutavad drospirenooni metabolismi.
LULINA mõju teistele ravimitele
Suukaudsed kontratseptiivid võivad mõjutada teatud teiste toimeainete metabolismi. Kontsentratsioonid vereplasmas ja kudedes võivad vastavalt suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).
In vitro inhibitsiooniuuringute ja in vivo koostoimeuuringute põhjal on vähetõenäoline et drospirenoon mõjutab annuses 3 mg teiste ravimite metabolismi. Uuringutes osalesid vabatahtlikud naispatsiendid, kes kasutasid markerainena omeprasooli, simvastatiini ja midasolaami.
Teised koostoimed
Neerupuudulikkuseta patsientidel ei ilmnenud drospirenooni ja AKE inhibiitorite või MSPVA-de samaaegsel kasutamisel märkimisväärset toimet seerumi kaaliumitasemele. Siiski ei ole selle preparaadi kasutamise kohta koos aldosterooni antagonistidega või kaaliumi säästvate diureetikumidega uuringuid läbi viidud. Sellisel juhul tuleb seerumi kaaliumitaset kontrollida esimese ravitsükli ajal. Vt ka lõik 4.4.
Laboratoorsed analüüsid
Rasestumisvastaste steroidhormoonide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-; kilpnäärme-, neerupealiste- ja neerufunktsiooni biokeemilisi näitajaid, (transport)valkude plasmataset, nt kortikosteroide siduva globuliini ja lipiidide/lipoproteiinide fraktsioone; süsivesikute metabolismi ning koagulatsiooni ja fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad üldiselt laboratoorsete analüüside normi piiridesse.
Kergest antimineralokortikoidsest toimest tingituna suurendab drospirenoon plasma reniini aktiivsust ja plasma aldosteroonitaset.
4.6 Rasedus ja imetamine
LULINA ei ole näidustatud raseduse ajal kasutamiseks.
Kui naine rasestub LULINA kasutamise ajal, tuleb ravimi manustamine kohe lõpetada. Siiski ei ole ulatuslikud epidemioloogilised uuringud näidanud ei sünnidefektide riski kasvu neil lastel, kelle emad kasutasid KSK-sid enne rasedust, ega teratogeenset toimet, kui KSK-sid kasutati raseduse varases staadiumis. LULINAga ei ole selliseid uuringuid läbi viidud.
Loomkatsetes on tiinuse ja imetamise ajal esinenud kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3). Nende loomkatsete põhjal ei saa välistada toimeainete hormonaalsest aktiivsusest tingitud kõrvaltoimete esinemist. Üldine kogemus KSK-de kasutamisest raseduse ajal ei ole siiski andnud tõendeid kahjulikust toimest inimesele.
Andmed selle ravimi kasutamise kohta raseduse ajal on väga piiratud ega võimalda teha järeldusi LULINA võimaliku negatiivse toime kohta rasedusele, lootele või vastsündinule. Praegu puuduvad asjakohased epidemioloogilised andmed.
KSK-d võivad imetamist mõjutada, sest nende toimel võib väheneda rinnapiima hulk ja muutuda selle koostis. Seega ei ole KSK-de kasutamine enne lapse täielikku rinnapiimast võõrutamist üldiselt soovitatav. Väike kogus kontratseptiivseid steroidhormoone ja/või nende metaboliite võib KSK-de kasutamise ajal jõuda rinnapiima. Need kogused võivad last mõjustada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. KSK-de kasutajatel ei ole täheldatud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
4.8 Kõrvaltoimed
KSK-de kasutamisega seostatud tõsised kõrvaltoimed on loetletud lõigus 4.4.
Drospirenooni ja etünüülöstradiooli kombineeritud kasutamise ajal on täheldatud järgmiste kõrvaltoimete esinemist:
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimete esinemissagedus
Sage > 1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni < 1/1000
Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus, astma
Endokriinsüsteemi häired menstruaaltsükli häired, vereeritus menstruatsioonitsüklite vahel, rinnavalu eritus rindadest
Närvisüsteemi häired peavalu, meeleolu langus libiido muutused
Kõrva ja labürindi kahjustused vaegkuulmine
Vaskulaarsed häired migreen hüpertensioon, hüpotensioon trombemboolia
Seedetrakti häired iiveldus oksendamine
Naha ja nahaaluskoe häired akne, ekseem, sügelus Erythema nodosum Erythema multiforme
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired valgevoolus, vaginaalne kandidoos vaginiit
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid vedelikupeetus, kehakaalu muutused
KSK-sid kasutavatel naistel on esinenud järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid, mida on käsitletud ülal:
• Venoossed trombemboolilised häired;
• Arteriaalsed trombemboolilised häired;
• Hüpertensioon;
• Maksatuumorid;
• Teatud seisundite ilmnemine või süvenemine, millede seost KSK-de kasutamisega ei ole tõestatud: Crohni tõbi, haavandiline koliit, epilepsia, migreen, emakamüoomid, porfüüria, süsteemne erütematoosne luupus, herpes gestationis, Sydenhami koorea, hemolüütilisureemiline sündroom, kolestaatiline ikterus;
• Kloasmid;
• Ägedate või krooniliste maksahaiguste puhul võib ilmneda vajadus KSK-de võtmise peatamiseks, kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud;
• Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid indutseerida või süvendada angioödeemi sümptomeid.
KSK-de kasutajate hulgas esineb rinnavähi diagnoose pisut rohkem. Kuivõrd rinnavähk on alla 40-aastaste naiste seas haruldane, on diagnoositud rinnavähi juhtumite arv väike võrreldes rinnavähi üldise esinemissagedusega. KSK-de kasutamise põhjuslik roll ei ole teada. Lisateabe saamiseks vt lõigud 4.3 ja 4.4.
4.9 Üleannustamine
Siiani puudub kogemus drospirenooni ja etünüülöstradiooli kombinatsiooni üleannustamise kohta. Kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamisega saadud üldise kogemuse põhjal võivad üleannustamisel ilmneda järgnevad sümptomid: iiveldus ja oksendamine ning noortel tüdrukutel kerge vaginaalne verejooks. Teadaolevad antidoodid puuduvad, ravi on sümptomaatiline.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Progestageenid ja östrogeenid, püsivad kombinatsioonid ATC-kood: G03AA12 Meetodi ebaõnnestumise Pearli indeks: 0,09 (ülemine kahepoolne 95% usalduspiir: 0,32). Üldine Pearli indeks (meetodipoolne ebaõnnestumine + patsiendipoolne ebaõnnestumine): 0,57 (ülemine kahepoolne 95% usalduspiir: 0,90).
LULINA kontratseptiivne toime põhineb erinevate tegurite koostoimel, milledest olulisimad on ovulatsiooni pärssimine ja endomeetriumi muutused. LULINA kombineeritud suukaudne kontratseptiiv, mis sisaldab etünüülöstradiooli ja progestageen drospirenooni. Terapeutilistes annustes on drospirenoonil ka antiandrogeensed ja kerged antimineralokortikoidsed omadused. Sellel puudub östrogeenne, glükokortikoidne ja antiglükokortikoidne aktiivsus. Sellest lähtuvalt sarnaneb drospirenooni farmakoloogiline profiil loodusliku hormooni progesterooni profiiliga. Kliinilised uuringud viitavad kergetest antimineralokortikoidsetest omadustest tingitud kergele antimineralokortikoidsele toimele.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Drospirenoon
Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub drospirenoon kiiresti ja peaaegu täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis, mis on ligikaudu 37 ng/ml, saavutatakse pärast preparaadi ühekordset manustamist 1...2 tunniga. Ühe ravitsükli ajal on drospirenooni maksimaalne tasakaaluseisundi kontsentratsioon vereseerumis ligikaudu 60 ng/ml, mis saavutatakse ligikaudu 7...14 tunniga.
Drospirenooni biosaadavus on vahemikus 76...85%. Toiduga koos manustamine ei mõjuta drospirenooni biosaadavust.
Jaotumine
Suukaudse manustamise järel langeb drospirenoonitase seerumis kahes järgus lõplike poolväärtusaegadega vastavalt 1,6 ±0,7 ja 27,0 ±7,5 tundi. Drospirenoon seondub seerumi albumiiniga ja mitte suguhormooni siduva globuliini (ingl sex hormone binding globulin, SHBG) ega kortikoidi siduva globuliiniga (ingl corticoid binding globulin, CBG). Vaid 3...5% kogu toimeaine plasmakontsentratsioonist esineb vaba steroidhormoonina. Etünüülöstradiooli indutseeritud SHBG kontsentratsiooni tõus ei mõjuta drospirenooni seondumist seerumi valkudega. Drospirenooni keskmine näiv jaotusruumala on 3,7 ±1,2 l/kg.
Metabolism
Pärast suukaudset manustamist metaboliseeritakse drospirenoon ulatuslikult. Põhilised metaboliidid plasmas on drospirenooni laktoonringi avanemisel tekkivad happelised vormid ja 4,5dihüdrodrospirenoon-3-sulfaat. Need mõlemad moodustuvad ilma tsütokroom P450 süsteemi osaluseta. Drospirenoon metaboliseerub vähesel määral tsütokroom P4503A4 osalusel ja on võimeline in vitro seda ensüümi ning tsütokroom P4501A1, tsütokroom P4502C9-t ja tsütokroom P4502C19-t pärssima.
Eliminatsioon
Drospirenooni seerumi metaboolne kliirens on 1,5 ±0,2 ml/min/kg. Drospirenoon eritub muutumatul kujul vaid väga väikeses koguses. Drospirenooni metaboliidid erituvad rooja ja uriiniga ligikaudu vahekorras 1,2 : 1,4. Metaboliitide eritumise poolväärtusaeg uriini ja roojaga on ligikaudu 40 tundi.
Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid
Ühe ravitsükli ajal on drospirenooni maksimaalne tasakaaluseisundi kontsentratsioon vereseerumis ligikaudu 70 ng/ml, mis saavutatakse ligikaudu 8 ravipäevaga. Lõpliku poolväärtusaja ning annustamisintervalli vahelisest suhtarvust tingituna tõuseb drospirenooni seerumitase ligikaudu kolmekordseks.
Etünüülöstradiool
Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub etinüülöstradiool kiiresti ja täielikult. Pärast 30 µg ühekordset suukaudset manustamist saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon seerumis (100 pg/ml) 1...2 tunniga. Etinüülöstradiool läbib ulatusliku esmase passaaži, mis on indiviiditi väga erinev. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 45%.
Jaotumine
Etinüülöstradiooli näiv jaotusruumala on 5 l/kg ja ta seondub plasmavalkudega ligikaudu 98% ulatuses.
Etinüülöstradiool indutseerib maksas SHBG ja CBG sünteesi. Ravi ajal 30 µg etinüülöstradiooliga
suureneb SHBG plasmakontsentratsioon 70 nmol/l-lt kuni ligikaudu 350 nmol/l-le.
Etinüülöstradiool eritub väikeses koguses ka rinnapiimaga (0,02% annusest).
Metabolism
Etinüülöstradiool metaboliseerub täielikult (metaboolne plasmakliirens on 5 ml/min/kg).
Eliminatsioon
Etinüülöstradiool ei eritu muutumatul kujul olulisel määral. Etinüülöstradiooli metaboliidid erituvad uriini ja sapiga vahekorras 4 : 6. Metaboliitide eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 päev. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20 tundi.
Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid
Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saavutatakse ravitsükli teises pooles ning etünüülöstradiooli seerumitase tõuseb ligikaudu 1,4…2,1 korda.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustuse mõju
Kergekujulise neerukahjustusega naistel (kreatiniini kliirens (CLcr), 50...80 ml/min) oli drospirenooni kontsentratsioon seerumis võrreldav normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsientide omaga. Normaalse neerufunktsiooniga naistega võrreldes oli mõõduka neerukahjustusega naistel (CLcr, 30...50 ml/min) drospirenooni kontsentratsioon seerumis keskmiselt 37% suurem. Ravi drospirenooniga oli kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele ka hästi talutav. Ravi drospirenooniga ei avaldanud seerumi kaaliumi kontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju.
Mõju maksakahjustusele
Mõõduka maksakahjustusega naistel (Child-Pugh B) vastasid keskmiste plasmakontsentratsioonide ja aja graafikute näitajad nendele, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga naiste puhul. Imendumisfaasis ja jaotumisfaasis täheldatud Cmax-i väärtused olid sarnased. Terminaalse jaotumisfaasi ajal oli drospirenooni kontsentratsiooni langus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega vabatahtlikel ligikaudu 1,8 korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga vabatahtlikel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega vähenes üksikannusega uuringus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega vabatahtlikel kliirens suukaudsel manustamisel (CL/f) ligikaudu 50%. Mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel täheldatud drospirenooni kliirensi vähenemine ei põhjustanud kahe vabatahtlike rühma vahel nähtavaid erinevusi seerumi kaaliumi kontsentratsioonides. Isegi diabeedi ja samaaegse spironolaktoonravi puhul (kaks tegurit, mis võivad soodustada hüperkaleemia teket) ei täheldatud seerumi kaaliumi kontsentratsiooni tõusu üle normaalse vahemiku ülemise piiri. Sellest võib järeldada, et mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh B) patsiendid taluvad drospirenooni/etinüülöstradiooli hästi.
Etnilised rühmad
Drospirenooni või etünüülöstradiooli ühekordse või mitmekordse annuse farmakokineetikat uuriti
noortel ning tervetel jaapanlannadel ja kaukaaslannadel.
Kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Loomkatsetes piirdusid drospirenooni ja etünüülöstradiooli toimed tuntud farmakoloogiliste toimetega. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel näitasid embrüotoksilist ja fetotoksilist toimet, mida loomadel peetakse liigispetsiifiliseks. LULINA kliinilistest annustest suuremate annuste manustamisel täheldati toimet seksuaalsele diferentseerumisele roti lootel, kuid ahvi lootel sellist toimet ei täheldatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat Eelželatiniseeritud maisitärklis Maisitärklis Povidoon K-25 Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool 3350 Letsitiin (soja)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
LULINA 3 mg/0,03 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud PVC/PVDC//Al
blisterpakendisse.
Blistrid on pakendatud pappkarpi ja igasse karpi on lisatud „etüi“ hoiukott.
Pakendi suurused:
21 õhukese polümeerikattega tabletti
3×21 õhukese polümeerikattega tabletti
6×21 õhukese polümeerikattega tabletti
13×21 õhukese polümeerikattega tabletti
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Ivowen Limited 3, Anglesea Street, Clonmel, Co. Tipperary Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
746011
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
10.06.2011
10. TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud juunis 2011.