Lucentis

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lucentis 10 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 10 mg ranibizumabi*. Üks viaal sisaldab 2,3 mg ranibizumabi 0,23 ml lahuses.

*Ranibizumab on inimesele omaseks muudetud monoklonaalse antikeha fragment, mis on toodetud Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge, värvitu kuni kahvatukollane vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lucentis on näidustatud täiskasvanutele:

· maakula neovaskulaarse (märja) seniildegeneratsiooni (age-related macular degeneration, AMD) raviks (vt lõik 5.1).

· diabeetilisest maakula ödeemist (diabetic macular oedema DME) tingitud nägemiskahjustuse raviks (vt lõik 5.1).

· võrkkesta veeni oklusioonist (RVO) tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemise ravi [haruveeni RVO (BRVO) või tsentraalveeni RVO (CRVO)] (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Lucentis’t peab manustama vastava väljaõppe saanud silmaarst, kellel on klaaskehasisese süstimise kogemus.

Annustamine

Märja AMD ravi

Lucentis’e soovituslik annus on 0,5 mg, mida manustatakse üks kord kuus intravitreaalse süstena. Sellele vastab 0,05 ml süstelahust.

Ravi toimub üks kord kuus ning manustamist jätkatakse kuni maksimaalse nägemisteravuse saavutamiseni, st patsiendi nägemisteravus on stabiilne kolmel järjestikusel kord kuus teostataval hindamisel käimasoleva ranibizumabravi ajal.

Seejärel tuleb patsientide nägemisteravust iga kuu jälgida.

Ravi alustatakse uuesti, kui jälgimine näitab märjast AMD-st tingitud nägemisteravuse langust. Süst tehakse kord kuus, kuni kolmel järjestikusel igakuisel hindamisel on uuesti saavutatud stabiilne nägemisteravus (mis tähendab minimaalselt kahte süsti). Intervall kahe annuse vahel ei tohi olla lühem kui 1 kuu.

Nägemiskahjustuse ravi, mis on tekkinud kas diabeetilise maakula ödeemi (DME) või maakula ödeemi tõttu pärast RVO-d (vt ka lõik 5.1)

Lucentis’e soovituslik annus on 0,5 mg, mida manustatakse üks kord kuus intravitreaalse süstena. Sellele vastab 0,05 ml süstelahust.

Ravi toimub üks kord kuus ning manustamist jätkatakse kuni maksimaalse nägemisteravuse saavutamiseni, st patsiendi nägemisteravus on stabiilne kolmel järjestikusel kord kuus teostataval hindamisel käimasoleva ranibizumabravi ajal. Kui kolmest esimesest süstist koosneva kuuri jooksul nägemisteravus ei parane, ei ole ravi jätkamine soovitatav.

Seejärel tuleb patsientide nägemisteravust iga kuu jälgida.

Ravi alustatakse uuesti, kui jälgimine näitab diabeetilisest maakula ödeemistt (DME) või maakula ödeemist pärast RVO-d tingitud nägemisteravuse langust. Süst tehakse kord kuus, kuni kolmel järjestikusel igakuisel hindamisel on uuesti saavutatud stabiilne nägemisteravus (mis tähendab minimaalselt kahte süsti). Intervall kahe annuse vahel ei tohi olla lühem kui 1 kuu.

Lucentis ja laserfotokoagulatsioon DME ja maakula turse korral pärast BRVO-d

Lucentis’e manustamise kohta koos laserfotokoagulatsiooniga on teatud määral kogemusi (vt lõik 5.1). Kui ravi teostatakse samal päeval, tuleb Lucentis manustada vähemalt 30 minutit pärast laserfotokoagulatsiooni. Lucentis’t tohib manustada patsientidele, kes eelnevalt on saanud laserfotokoagulatsiooni.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e kasutamist uuritud. Siiski ei ole nendel patsientidel vaja kasutada erilisi meetmeid.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Eakad

Eakatel ei ole vaja annust muuta. Üle 75-aastastel DME-ga patsientidel on ravimi kasutamiskogemus piiratud.

Etniline kuuluvus

Muudel kui valge nahavärviga patsientidel on ravikogemus piiratud.

Lapsed

Lucentis’e ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaal ainult intravitreaalseks manustamiseks.

Lucentis’t tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Enne ravi alustamist tuleb patsiendile õpetada, kuidas manustada ise antibakteriaalseid silmatilku (neli korda päevas 3 päeva jooksul enne ja pärast iga süsti).

Süstimisprotseduur tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, mis hõlmab kirurgilist käte desinfitseerimist, steriilsete kinnaste, steriilse lina ja steriilse silmalaupeegli (või samaväärse) kasutamist ja steriilse paratsenteesi kättesaadavust (vajadusel). Enne ravimi klaaskehasse süstimist tuleb hoolikalt hinnata patsiendi meditsiinilist anamneesi ülitundlikkusreaktsioonide suhtes (vt lõik

4.4). Enne süstimist tuleb desinfitseerida silmaümbruse nahk, silmalaug ja silma pind ning teha piisav anesteesia ja manustada paikselt laia toimespektriga mikrobitsiidi.

Informatsioon Lucentis’e ettevalmistamise kohta vt lõik 6.6.

Süstenõel tuleb viia klaaskeha sisse 3,5...4,0 mm tagapool limbust, eemal horisontaalsest meridiaanist ja hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse 0,05 ml lahust; järgnevate süstide puhul tuleb kasutada erinevat süstekohta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Aktiivne või kahtlustatav silma- või silmaümbruse infektsioon.

Aktiivne raske silmasisene põletik.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravitreaalse süstimisega seotud reaktsioonid

Klaaskehasiseseid süsteid (sh Lucentis’ega) on seostatud endoftalmiidi, silmasisese põletiku, võrkkesta regmatogeense irdumise, võrkkestarebendi ja iatrogeense traumaatilise katarakti tekkega (vt lõik 4.8). Lucentis’e manustamisel peab alati kasutama kohast aseptilist süstetehnikat. Lisaks tuleb patsiente jälgida süstimisele järgneva nädala jooksul, et infektsiooni korral oleks võimalik rakendada varajast ravi. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid otsekohe endoftalmiidile või ükskõik millisele ülaltoodud tüsistusele viitavast sümptomist.

Silmasisese rõhu tõus

Mööduvat silmasisese rõhu (IOP) tõusu on täheldatud 60 minuti jooksul pärast Lucentis’e süstimist. Samuti on tuvastatud püsivat IOP tõusu (vt lõik 4.8). Jälgida tuleb nii silmasisest rõhku kui nägemisnärvi pea verevarustust ning vajadusel alustada sobivat ravi.

Mõlema silma üheaegne ravi

Üheaegselt mõlemasse silma manustatud Lucentis’e ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Mõlema silma üheaegne ravi võib viia ravimi süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib suureneda süsteemsete kõrvaltoimete risk.

Immunogeensus

Esineb immunogeensuse võimalus. Kuna DME-ga patsientidel esineb võimalus suurenenud süsteemseks ekspositsiooniks, ei saa välistada suuremat ülitundlikkuse tekkeriski antud patsientide populatsioonis. Patsiente tuleb ka juhendada, et nad teataksid silmasisese põletiku süvenemisest, mis võib olla silmasisese antikehade moodustumise kliiniline tunnus.

Samaaegne ravi teiste VEGF (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) ravimitega

Lucentis’t ei tohi manustada koos teiste VEGF vastaste (süsteemselt või okulaarselt manustatavate) ravimitega.

Lucentis’e manustamata jätmine

Annus tuleb jätta manustamata ning ravi ei tohi uuesti alustada enne järgmist plaanilist ravikorda järgmistel juhtudel:

§ parima korrigeeritud nägemisteravuse langus ≥30 tähte võrreldes viimase nägemisteravuse mõõtmisega;

§ silmasisene rõhk ≥30 mmHg;

§ võrkkesta rebend;

§ subretinaalne hemorraagia, mis haarab võrkkesta-tsentraallohu, või kui verevalumi suurus on ≥50% kogu kahjustusalast;

§ eelneva 28 päeva jooksul tehtud või järgneva 28 päeva jooksul planeeritud silmaoperatsioon.

Võrkkesta pigmentepiteeli rebend

Riskifaktorite hulka, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega peale VEGF vastast ravi, kuuluvad ulatuslik ja/või kõrge võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Ravi alustamisel Lucentis’ega tuleb nende võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskifaktoritega patsientide puhul olla ettevaatlik.

Regmatogeenne võrkkesta irdumine või kollatähni defektid

Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel on regmatogeenne võrkkesta irdumine või 3. või 4. astme kollastähni defektid.

Piiratud andmetega patsientide rühmad

I tüüpi diabeedist tingitud DME-ga patsientide ravi kohta on kogemused piiratud. Lucentis’t ei ole uuritud patsientidel, kes on eelnevalt saanud klaaskehasiseseid süsteid, aktiivsete süsteemsete infektsioonidega või proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga patsientidel või patsientidel, kellel on kaasuvalt silmakahjustused nagu võrkkesta irdumine või auk kollastähnis (macular hole). Kogemused puuduvad Lucentis-ravi kasutamise kohta ka diabeediga patsientidel, kellel on HbA1c rohkem kui 12% ja kontrollimata hüpertensioon. Selliste patsientide ravimisel peab arst seda teabe puudumist arvestama.

Varasem insult või transitoorsed isheemilised atakid

Ohutusandmete hulk on piiratud selliste DME-ga ja RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemiga patsientide ravi kohta, kellel on anamneesis insult või transitoorsed isheemilised atakid. Kuna pärast vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (ingl vascular endothelial growth factor, VEGF) inhibiitorite intravitreaalset kasutamist võib ilmneda oht arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste tekkeks, tuleb olla ettevaatlik selliste patsientide ravimisel, kellel on esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk (vt lõik 4.8).

Varasemad võrkkesta veeni oklusiooni episoodid, isheemilise võrkkestaveeni haru oklusiooni episoodid ja tsentraalse võrkkestaveeni oklusiooni episoodid

Eelnevate võrkkesta veeni oklusiooni episoodidega patsientide ja isheemilise võrkkestaveeni haru oklusiooni ning tsentraalse võrkkestaveeni oklusiooniga (CRVO) patsientide ravi osas on vähe kogemusi. RVO-ga patsientidel, kellel esinevad pöördumatu isheemilise nägemisfunktsiooni kaotuse nähud, ei ole ravi soovitatav.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole ametlikult uuritud.

Märja AMD raviks Lucentis’e manustamise kohta koos fotodünaamilise raviga (PDT) verteporfiiniga vt lõik 5.1.

Laserfotokoagulatsiooni ja Lucentis’e kasutamise kohta täiendava ravina DME ja BRVO korral, vt lõigud 4.2 ja 5.1.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ranibizumabi kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Cynomolgus-ahvidel läbi viidud loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüonaalsele/loote arengule (vt lõik 5.3). Pärast silmasisest manustamist on ranibizumabi süsteemne ekspositsioon madal, kuid toimemehhanismi tõttu tuleb ranibizumab lugeda potentsiaalse teratogeense ja embrüo-/fetotoksilise toimega ravimiks. Seetõttu tohib ranibizumabi raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist loodetav kasu ületab võimalikud ohud lootele. Naistel, kes soovivad rasestuda ja kes on saanud ravi ranibizumabiga, soovitatakse pärast viimast ranibizumabi annust ja enne rasestumist oodata vähemalt 3 kuud.

Imetamine

Ei ole teada, kas Lucentis eritub rinnapiima. Lucentis-ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lucentis’e raviprotseduur võib põhjustada mööduvaid nägemishäireid, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel need nähud tekivad, ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega kuni nägemishäirete möödumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamik Lucentis’e manustamise järgselt teatatud kõrvaltoimetest on seotud intravitreaalse süstimise protseduuriga.

Kõige sagedamini teatatud Lucentis’e süsti järgsed silma kõrvaltoimed on: silmavalu, silma hüpereemia, silmasisese rõhu tõus, vitreiit, klaaskeha irdumine, võrkkesta hemorraagia, nägemishäired, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi hemorraagia, silmaärritus, võõrkeha tunne silmas, suurenenud pisaravool, blefariit, kuiv silm ja silma sügelus.

Kõige sagedamini teatatud mitte silma kõrvaltoimed on peavalu, nasofarüngiit ja artralgia.

Harvem teatatud, kuid tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad endoftalmiit, pimedus, võrkkesta irdumine, võrkkestarebend ja iatrogeenne traumaatiline katarakt (vt lõik 4.4).

Patsiente tuleb informeerida nendest potentsiaalsetest kõrvaltoimetest ja juhendada, et nad teavitaksid oma arsti kui neil tekivad sümptomid nagu silmavalu või suurenenud ebamugavus, silmade punetuse süvenemine, hägune või halvenenud nägemine, suurenenud väikeste osakeste hulk nägemisväljas või suurenenud valgustundlikkus.

Kliinilistes uuringustes Lucentis’e manustamise järgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud tabeli kujul allpool.

Kõrvaltoimete tabel#

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Nasofarüngiit

Sage

Kuseteede infektsioon*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired

Sage

Ärevus

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Silma kahjustused

Väga sage

Vitreiit, klaaskeha irdumine, võrkkesta hemorraagia, nägemishäired, silmavalu, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi hemorraagia, silmaärritus, võõrkeha tunne silmas, suurenenud pisaravool, blefariit, kuiv silm, silma hüpereemia, silma sügelus.

Sage

Võrkkesta degeneratsioon, võrkkesta kahjustus, võrkkesta irdumine, võrkkestarebend, võrkkesta pigmentepiteeli irdumine, võrkkesta pigmentepiteeli rebend, nägemisteravuse langus, klaaskeha hemorraagia, klaaskeha kahjustus, uveiit, iriit, iridotsükliit, katarakt, läätse tagumise kapsli katarakt, läätse tagumise kapsli läbipaistmatus, punktkeratiit, sarvkesta abrasioon, eeskambri põletik, ähmane nägemine, verevalum süstekohal, silma verevalum, konjunktiviit, allergiline konjunktiviit, silmarähm, fotopsia, fotofoobia, ebamugavustunne silmas, silmalau turse, silmalau valu, konjunktiivi hüpereemia.

Aeg-ajalt

Pimedus, endoftalmiit, hüpopüon, hüfeem, keratopaatia, vikerkesta adhesioon, sarvkesta sade, sarvkesta turse, sarvkesta striiad, valu süstekohal, ärritus süstekohal, ebanormaalne silmade tundlikkus, silmalau ärritus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kõrvaltoimeid defineeriti kui kõrvalnähtusid (vähemalt 0,5 protsendipunktil patsientidest), mis esinesid suuremal määral (vähemalt 2 protsendipunkti) patsientidel, kes said ravi Lucentis’ega 0,5 mg kui neil, kes said võrdlusravi (platseebo või verteporfiini fotodünaamiline ravi).

* täheldatud üksnes DME-ga patsientidel

Ravimrühmale iseloomulikud kõrvaltoimed

Ranibizumabi-ravi saanud patsientidel oli märja AMD-ga kolmanda faasi uuringutes mitteokulaarse hemorraagia üldine sagedus vähesel määral suurenenud, kõrvaltoime on potentsiaalselt seotud süsteemse VEGF (vaskulaarse endoteeli kasvufaktor) inhibitsiooniga. Siiski ei leitud kindlat seost erinevate hemorraagiate vahel. Pärast VEGF inhibiitorite klaaskehasisest manustamist esineb teoreetiline oht arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste tekkeks. Lucentis’e kliinilistes uuringutes AMD, DME ja RVO-ga patsientidel täheldati arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste väikest esinemissagedust ning puudusid suured erinevused ranibizumabravi saanud ja kontrollrühmade vahel.

4.9 Üleannustamine

Märja AMD-ga kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetes andmetes on kirjeldatud tahtmatu üleannustamise juhte. Kõrvalnähud, seoses kirjeldatud juhtudega, on silmasisese rõhu tõus ja hetkeline pimedus, nägemisteravuse langus, sarvkesta ödeem, sarvkesta valu, silmavalu. Üleannustamise korral tuleb kontrollida silmasisest rõhku ning alustada ravi juhul, kui raviarst seda vajalikuks peab.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained, ATC-kood: S01LA04

Ranibizumab on inimesele omaseks muudetud rekombinantse monoklonaalse antikeha fragment, mis on suunatud inimese vaskulaarse endoteeli kasvufaktori A (VEGF-A) vastu. See seondub suure afiinsusega VEGF-A isovormidega (nt VEGF110, VEGF121 ja VEGF165), takistades seeläbi VEGF-A seondumist retseptoritega VEGFR-1 ja VEGFR-2. VEGF-A seondumine nimetatud retseptoritega viib endoteelirakkude proliferatsiooni ja neovaskularisatsiooni tekkeni, samuti veresoonte permeaabluse suurenemiseni, mis kõik arvatakse soodustavat maakula seniildegeneratsiooni neovaskulaarse vormi progresseerumist, diabeetilist maakula ödeemi, mis põhjustab nägemiskahjustust või diabeetilise maakula ödeemi või RVO tõttu tekkinud maakula ödeemi põhjustatud nägemiskahjustust.

Märja AMD ravi

Märja AMD korral on Lucentise’e kliinilist ohutust ja efektiivsust hinnatud kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- või aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus neovaskulaarse AMD-ga patsientidel kestvusega 24 kuud. Nendesse uuringutesse kaasati kokku 1323 patsienti (879 aktiivse ravi grupis ja 444 kontrollgrupis).

Uuringus FVF2598g (MARINA) süstiti minimaalselt klassikalise või varjatud, mitte-klassikalise soonkesta neovaskularisatsiooni (CNV) kahjustusega 716 patsiendile igakuiselt klaaskehasse Lucentis’t annuses 0,3 mg (n=238) või 0,5 mg (n=240) või platseebot (n=238).

Uuringus FVF2587g (ANCHOR) said valdavalt klassikalise CNV kahjustusega 423 patsienti kas: 1) igakuiselt klaaskehasse Lucentis 0,3 mg süsti ja fotodünaamilist ravi (PDT) platseeboga (n=140); 2) igakuiselt klaaskeha sisse Lucentis 0,5 mg süsti ja fotodünaamilist ravi platseeboga (n=140); või 3) klaaskeha sisse platseebosüsti ja fotodünaamilist ravi verteporfiiniga (n=143). Fotodünaamilist ravi platseebo või verteporfiiniga manustati koos esimese Lucentis’e süstiga ja seejärel iga kolme kuu tagant, kui fluorestseiinangiograafia näitas veresoonte kõrgenenud permeaabluse püsimist või taasteket.

Olulised lõpptulemused on summeeritud tabelites 1 ja 2 ja joonisel 1

Joonis 1 Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest 24. kuuni uuringus FVF2598g (MARINA) ja uuringus FVF2587g (ANCHOR)

Mõlema katse tulemused näitavad, et pidev ranibizumabi-ravi võib samuti olla kasulik patsientidele, kellel on parim kontrollitud nägemisteravus (BCVA) langenud esimesel raviaastal 15 tähe võrra.

Ei ole uuritud Lucentis’e kasutamist rohkem kui 36 kuu jooksul.

Uuring FVF3192g (PIER) oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, mille eesmärk oli hinnata Lucentis’e ohutust ja efektiivsust kõikide vormidega neovaskulaarse AMD-ga 184 patsiendil. Patsiendid said intravitreaalse süstena 0,3 mg (n=60) või 0,5 mg (n=61) Lucentis’t või platseebot (n=63) üks kord kuus kolmel järjestikusel kuul, millele järgnes annuse manustamine iga 3 kuu järel. Alates uuringu 14. kuust oli platseebot saanud patsientidel lubatud üle minna ranibizumabile ning alates 19. kuust oli võimalik sagedasem ravi. PIER uuringus said Lucentis’ega ravitud patsiendid kokku 10 ravikuuri.

Uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest 12. kuul. Pärast esialgset nägemisteravuse paranemist (pärast igakuist annustamist) langes kord kvartalis manustamisel patsentide nägemisteravus, 12. kuuks nägemisteravuse algväärtus taastus ja see toime püsis enamikul ranibizumabravi saanud patsientidest (82%) 24. kuul. Andmed piiratud arvult isikutelt, kes läksid üle ranibizumabile pärast rohkem kui aasta kestnud platseebo kasutamist, näitasid, et ravi varajane alustamine võib olla seotud nägemisteravuse parema säilimisega.

Uuringutes MARINA ja ANCHOR kaasnes 0,5 mg Lucentis’e kasutamisel täheldatud nägemisteravuse paranemisega 12.-l kuul paranemine ka eelnevalt määratletud teisese efektiivsuse tulemusnäitajas, Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) skooride järgi. Erinevusi Lucentis 0,5 mg ja kahe kontrollgrupi vahel hinnati p-väärtustega vahemikus 0,009 kuni <0,0001.

Lucentis’e ravi efektiivsust märja AMD korral on veelgi kinnitanud turustamisjärgsed AMD uuringud. Kahe uuringu andmed (MONT BLANC, BPD952A2308 and DENALI, BPD952A2309) ei näidanud lisaefekti verteporfiini (Visudyne PDT) ja Lucentis’e kombineeritud manustamisel võrrelduna Lucentis’e monoteraapiaga.

DME-st tingitud nägemiskahjustuse ravi

Lucentis’e efektiivsust ja ohutust on hinnatud kahes 12 kuud kestnud randomiseeritud topeltmaskeeritud platseebo või aktiivse võrdlusravimiga uuringus diabeetilisest kollastähni tursest tingitud nägemishäirega patsientidel. Nendesse uuringutesse värvati kokku 496 patsienti (336 aktiivse ravimi ja 160 kontrollrühma), kusjuures enamikul oli II tüüpi diabeet; 28-l ranibizumabravi saanud patsiendil oli I tüüpi diabeet.

II faasi uuringus D2201 (RESOLVE) sai 151 patsienti ravi ranibizumabiga (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) või platseeboga (n=49) üks kord kuus klaaskehasiseste süstetena kuni eelnevalt määratletud ravi lõpetamise kriteeriumide saavutamiseni. Mis tahes ajal uuringu vältel pärast esimest süstet lubati algset ranibizumabi annust (0,3 mg või 0,5 mg) kahekordistada. Mõlemas raviõlas lubati pärast 3. kuud päästeravina kasutada laserfotokoagulatsiooni. Uuringul oli kaks osa: uurimuslik osa (esimesed 42 patsienti, keda analüüsiti 6.-l kuul) ja kinnitav osa (ülejäänud 109 patsienti, keda analüüsiti 12.-l kuul).

Uuringu kinnitavas osas (2/3 patsientidest) olulised lõpptulemused on toodud tabelis 3.

III faasi uuringusse D2301 (RESTORE) kaasati maakula ödeemist tingitud nägemiskahjustusega randomiseeritud 345 patsienti, kes said, kas 0,5 mg ranibizumabi intravitreaalse süste monoteraapiana ja plaatsebo laserfotokoagulatsiooni (n=116), 0,5 mg ranibizumabi ja laserfotokoagulatsiooni kombinatsiooni (n=118) või platseebosüsteid ja laserfotokoagulatsiooni (n=111). Ravi ranibizumabiga algas kord kuus tehtavate intravitreaalsete süstetega ja jätkus, kuni vähemalt kolmel järjestikusel igakuisel mõõtmisel oli nägemisteravus stabiilne. Kui täheldati DME süvenemisest tingitud PKNT langust, alustati ravi uuesti. Laserfotokoagulatsioon tehti uuringu alguses ranibizumabi süstega samal päeval, kuid vähemalt 30 minutit enne seda, seejärel ETDRS-i kriteeriumite alusel vajaduse järgi.

Olulised lõpptulemused on summeeritud tabelis 4 ja joonisel 2.

Tabel 4 12. kuu tulemused uuringus D2301 (RESTORE)

Tulemusnäitaja, võrreldes algväärtusega Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Laser n=110 BCVA keskmiste muutuste keskmine 1.-st kuust 12a. kuuni (±SD) 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6) Paranemine ≥10 tähe võrra või BCVA ≥84a (%) 37,4 43,2 15,5 Paranemine ≥15 tähe võrra või BCVA ≥84 (%) 22,6 22,9 8,2 p-väärtus 0,0032 0,0021

ap<0,0001

Joonis 2 Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest aja jooksul uuringus D2301 (RESTORE)

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

* Vähimruutkeskmiste erinevus, p<0,0001/0,0004, kahepoolse stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszeli testi järgi

Nägemisteravuse keskmine muutus BL +/- SE (tähed)

Toime oli sarnane enamiku alarühmade lõikes. Samas näis, et uuritavad, kellel oli suhteliselt hea BCVA algväärtus (>73 tähte) koos kollastähni turse ja tsentraalse võrkkesta paksusega <300 μm, ei saanud ranibizumabravist kasu, võrreldes laserfotokoagulatsiooniga.

0,5 mg Lucentis’ega saavutatud nägemisteravuse paranemisega 12.-l kuul kaasnes ka patsientide positiivne hinnang enamikele nägemisega seotud funktsioonidele, mida mõõdeti Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) punktisummade alusel. Selle küsimustiku teiste alaskaalade puhul ravierinevusi kindlaks ei tehtud. Erinevust 0,5 mg Lucentis’e ja kontrollrühma vahel hinnati VFQ-25 kombineeritud punktisumma p-väärtustega 0,0137 (ranibizumab mono) ja 0,0041 (ranibizumab+laser).

Mõlemas uuringus kaasnes nägemise paranemisega kollastähni turse pidev vähenemine, mida mõõdeti võrkkesta keskosa paksusena (central retinal thickness, CRT).

RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemise ravi

Lucentis’e kliinilist ohutust ja efektiivsust RVO-st tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemisega patsientidel on hinnatud randomiseeritud, topeltpimedates, kontrollitud uuringutes BRAVO ja CRUISE, kuhu kaasati vastavalt BRVO-ga (n=397) ja CRVO-ga (n=392) patsiendid. Mõlemas uuringus said osalejad kas 0,3 mg või 0,5 mg ranibizumabi või platseebo silmasiseseid süste. 6 kuu pärast viidi platseebokontrolli rühmade patsiendid üle 0,5 mg ranibizumabile. Uuringus BRAVO oli laserfotokoagulatsioon päästemeetodina lubatud kõigis rühmades alates 3. kuust.

BRAVO ja CRUISE uuringute olulised lõpptulemused on summeeritud tabelites 5 ja 6 ning joonisel 3.

Joonis 4 BCVA keskmine muutus algväärtusest aja jooksul 6 kuni 12. kuuni (CRUISE)

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

Mõlemas uuringus kaasnes nägemise paranemisega jätkuv ja märkimisväärne maakula ödeemi taandumine, mida mõõdeti tsentraalse võrkkesta paksuse järgi.

BRVO-ga patsientidel (uuring BRAVO ja jätkuuuring HORIZON): 2 aasta pärast olid osalejad, keda esimese 6 kuu jooksul raviti platseeboga ja seejärel viidi üle ravile ranibizumabiga, saavutanud olulise nägemisteravuse paranemise (umbes 15 tähte) võrreldes osalejatega, keda raviti ranibizumabiga uuringu algusest peale (umbes 16 tähte). Siiski oli 2-aastase uuringu lõpetanud patsientide arv piiratud ja uuringus HORIZON plaaniti jälgimisvisiidid ainult kord kvartalis. Seetõttu ei ole praegu piisavalt andmeid, et soovitada, millal peaks algama BRVO-ga patsientide ravi.

CRVO-ga patsientidel (uuring CRUISE ja jätkuuuring HORIZON): 2 aasta pärast ei saavutanud osalejad, keda esimese 6 kuu jooksul raviti platseeboga ja seejärel viidi üle ravile ranibizumabiga, olulist nägemisteravuse paranemist (umbes 6 tähte) võrreldes osalejatega, keda raviti ranibizumabiga uuringu algusest peale (umbes 12 tähte).

Ranibizumabravi puhul 6. ja 12. kuul täheldatud nägemisteravuse paranemisega kaasnesid patsientide poolt kirjeldatud kasud, mida hinnati VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) alamskaalade põhjal, mis olid seotud lähi- ja kaugaktiivsusega. Erinevust Lucentis 0,5 mg ja kontrollgrupi vahel hinnati 6. kuul p-väärtustega 0,02-0,0002.

Lapsed

Lastel ei ole ranibizumabi ohutust ja efektiivsust veel uuritud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Lucentis’ega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neovaskulaarse AMD-ga, diabeetilisest maakula tursest tingitud nägemiskahjustuse ja võrkkesta veeni oklusiooni tagajärjel tekkinud maakula ödeemist tingitud nägemise halvenemise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Keskmine NT muutus algväärtusest +- SE (tähed)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast Lucentis’e igakuist klaaskehasisest manustamist neovaskulaarse AMD-ga patsientidele oli ranibizumabi kontsentratsioon seerumis üldiselt madal, maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) oli üldjuhul madalam VEGF bioloogilise aktiivsuse 50% pärssimiseks vajalikust ranibizumabi kontsentratsioonist (11...27 ng/ml, mida hinnati in vitro rakkude proliferatsiooni testis). Cmax oli annusevahemikus 0,05...1,0 mg/silm annusega proportsionaalne. Piiratud arvul DME-ga patsientidel saadud ravimi kontsentratsioonid seerumis näitavad, et ei saa välistada veidi suuremat süsteemset ekspositsiooni võrreldes neovaskulaarse AMD-ga patsientidel täheldatud väärtustega. Ranibizumabi kontsentratsioonid seerumis olid võrkkesta veeni oklusiooniga patsientidel sarnased või veidi kõrgemad võrreldes neovaskulaarse AMD patsientidega.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi ja ranibizumabi seerumist kadumise põhjal on 0,5 mg annust saanud neovaskulaarse AMD-ga patsientidel ranibizumabi keskmine klaaskehast eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 9 päeva. Lucentis'e 0,5 mg igakuisel klaaskehasisesel manustamisel saabus ranibizumabi Cmax seerumis umbes 1 päev pärast manustamist; prognoositakse, et Cmax jääb üldjuhul vahemikku 0,79...2,90 ng/ml ja Cmin vahemikku 0,07...0,49 ng/ml. Ranibizumabi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 90000 korda madalam kui ranibizumabi kontsentratsioon klaaskehas.

Neerukahjustusega patsiendid: Neerukahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e farmakokineetika hindamiseks vajalikke uuringuid läbi viidud. Neovaskulaarse vanusega seotud AMD-ga patsientide populatsioonifarmakokineetilises analüüsis esines 68%-l (136/200) patsientidest neerukahjustus (46,5% kerge [50...80 ml/min], 20% mõõdukas [30...50 ml/min] ja 1,5% raske [<30 ml/min]). RVO-ga patsientidest 48,2%-l (253/525) esines neerukahjustus (36,4% kerge, 9,5% keskmine, 2,3% raske). Süsteemne kliirens oli veidi madalam, kuid see ei olnud kliiniliselt oluline.

Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e farmakokineetika hindamiseks vajalikke uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ranibizumabi kahepoolsel klaaskehasisesel manustamisel makaakidele annustes 0,25...2,0 mg silma kohta üks kord iga kahe nädala järel kuni 26 nädala jooksul viis annusest sõltuvate toimete tekkeni silmades.

Silmas täheldati annusest sõltuvat eeskambri põletiku ja rakulise infiltratsiooni suurenemist maksimumiga 2 päeva pärast süstimist. Põletikulise reaktsiooni raskus vähenes üldjuhul järgnevate süstide puhul või paranemise ajal. Tagumises segmendis täheldati klaaskeha rakulist infiltratsiooni ja hõljumeid, mis tundusid samuti olevat annusest sõltuvad ja üldjuhul püsisid raviperioodi lõpuni. 26-nädalases uuringus suurenes klaaskehapõletiku raskus süstete arvu suurenedes. Samas täheldati paranemise järgselt pöörduvuse tunnuseid. Tagumise segmendi põletiku iseloom ja aeg viitab immuunvahendatud antikehavastusele, mis võib olla kliiniliselt ebaoluline. Mõnedel loomadel täheldati pärast suhteliselt pikka intensiivse põletiku perioodi katarakti teket, mis viitab sellele, et läätse muutused tekkisid sekundaarselt raskekujulisele põletikule. Manustamisjärgset silmasisese rõhu mööduvat tõusu täheldati klaaskehasiseste süstide järgselt annusest sõltumata.

Mikroskoopilised muutused silmas olid seotud põletikuga ega viidanud degeneratiivsele protsessile. Mõnel juhul täheldati silma nägemisnärvi diskis granulomatoosseid põletikulisi muutusi. Need tagumise segmendi muutused vähenesid ja mõnedel juhtudel taandusid paranemisperioodi jooksul.

Pärast klaaskehasisest manustamist ei leitud süsteemse toksilisuse ilminguid. Mõnedel ravitud loomadel leiti seerumist ja klaaskehast ranibizumabi antikehi.

Kartsinogeensuse või mutageensuse andmed puuduvad.

Intravitreaalne ranibizumab-ravi, mille tulemusena saavutatud maksimaalsed süsteemse ekspositsiooni väärtused olid 0,9...7 korda kõrgemad kõige suuremast kliinilisel kasutamisel saavutatud ekspositsioonist, ei kutsunud tiinetel ahvidel esile arengutoksilisust ega teratogeensust.

Ranibizumabi vahendatud toime puudumine embrüofetaalsele arengule võib olla seotud peamiselt Fab fragmendi võimetusega platsentat läbida. Ometi kirjeldati juhtu, kus emaslooma seerumis täheldati suurt ranibizumabisisaldust ja ranibizumabi tuvastati ka loote seerumis, mis viitab, et ranibizumabivastased antikehad toimisid ranibizumabile kui (Fc regiooni sisaldavad) kandjavalgud, vähendades seega seerumi kliirensit emal ja võimaldades platsenta läbimist. Et embrüofetaalset arengut uuriti tervetel tiinetel loomadel ja haigused (näiteks suhkurtõbi) võivad mõjutada Fab fragmendi läbimisvõimet platsentast, tuleb, lähtuvalt uuringust olla ettevaatlik.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

a,a-trehaloosdihüdraat

Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat

Histidiin

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,23 ml steriilset lahust (klorobutüülkummist) korgiga viaalis (I tüüpi klaas) koos 1 filternõela, 1 süstenõela ja 1 süstlaga (polüpropüleen). Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lucentis’e ettevalmistamisel klaaskehasiseseks manustamiseks pidage palun kinni järgnevalt toodud juhistest:

1. Enne ravimi viaalist eemaldamist tuleb kummikorgi välispind desinfitseerida.

2. Kinnitage 5 μm filternõel (komplektis) 1 ml süstla (komplektis) külge, järgides aseptika nõudeid. Suruge tömbi otsaga filternõel läbi viaali korgi keskosa, kuni nõel puutub vastu viaali põhja.

3. Eemaldage kogu vedelik viaalist, hoides viaali veidi kaldu püstises asendis, et kergendada selle täielikku tühjendamist.

4. Kontrollige, et kolb saaks viaali tühjendamisel piisavalt tagasi tõmmatud ja filternõel tühjeneks täielikult.

5. Jätke tömbi otsaga filternõel viaali ja ühendage süstal selle küljest lahti. Filternõel tuleb pärast viaali sisu eemaldamist minema visata ja seda ei tohi kasutada klaaskehasiseseks süstimiseks.

6. Kinnitage süstenõel (komplektis) kindlalt ja aseptiliselt süstla külge.

7. Eemaldage ettevaatlikult süstenõela kate ilma süstenõela süstla küljest lahti ühendamata.

Märkus: Katte eemaldamisel võtke kinni süstenõela kollasest osast.

8. Väljutage ettevaatlikult õhk süstlast ja korrigeerige annust 0,05 ml tähiseni süstlal. Süstal on valmis ravimi manustamiseks.

Märkus: Ärge pühkige üle süstenõela. Ärge tõmmake kolbi tagasi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/374/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22 jaanuar 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel