Kivexa

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kivexa 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 300 mg lamivudiini.

Abiaine: päikeseloojangukollane (E110) 1,7 mg tableti kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Oranžid õhukese polümeerikattega modifitseeritud kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on pressitud GS FC2.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kivexa on kahe nukleosiidi analoogi (abakaviiri ja lamivudiini) fikseeritud annuste kombinatsioon. Seda kasutatakse retroviirusevastaseks kombineeritud raviks inimese immuunpuudulikkuse viirusest (HIV) tingitud infektsiooni korral täiskasvanutel ja üle 12-aastastel noorukitel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Enne abakaviiriga ravi alustamist tuleks igal HIV-infektsiooniga patsiendil sõltumata rassilisest päritolust määrata HLA-B*5701 alleeli kandlus. See on soovitatav ka enne abakaviirravi uuesti alustamist patsientidel, kelle HLA-B*5701 alleeli kandlus ei ole teada ja kes on eelnevalt abakaviiri talunud (vt „Ravitaktika pärast Kivexa-ravi katkestamist“). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kes teadaolevalt kannavad HLA-B*5701 alleeli, välja arvatud juhul, kui nende patsientide jaoks puuduvad eelneva ravi ja resistentsustestide põhjal muud ravivõimalused (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi peab määrama arst, kes on spetsialiseerunud HIV-infektsiooni ravimisele.

Kivexa soovitatav annus täiskasvanutele ja noorukitele on üks tablett üks kord ööpäevas.

Kivexa’t ei tohi manustada alla 40 kg kehakaaluga täiskasvanutele või noorukitele, kuna fikseeritud annustes toimeaineid sisaldav tablett ei võimalda annuse vähendamist.

Kivexa’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Kivexa on fikseeritud annustega tablett ja seda ei tohi määrata patsientidele, kes vajavad annuse kohandamist. Ainult abakaviiri või lamivudiini sisaldavad preparaadid on saadaval juhtudeks, kui on näidustatud ühe toimeaine kasutamise lõpetamine või annuse korrigeerimine. Neil juhtudel peab arst tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Neerukahjustus: Kivexa’t ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus: Puuduvad andmed mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta, mistõttu ei soovitata Kivexa kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning võimalusel soovitatakse kontrollida abakaviiri plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kivexa on vastunäidustatud raske maksakahjustuse korral (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid: Praegu puuduvad andmed ravimi farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel. Selle vanusegrupi ravimisel on vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Lapsed: Kivexa’t ei soovitata kasutada alla 12-aastaste laste raviks, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Vt KASTIGA ÜMBRITSETUD INFORMATSIOONI ABAKAVIIRI ÜLITUNDLIKKUSREAKTSIOONIDE KOHTA (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Raske maksakahjustusega patsiendid.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See lõik sisaldab hoiatusi ja ettevaatusabinõusid abakaviiri ja lamivudiini kasutamisel. Kivexa puhul täiendavad ettevaatusabinõud ja hoiatused puuduvad.

Ülitundlikkusreaktsioon (vt ka lõik 4.8):

Kliinilises uuringus tekkis ülitundlikkusreaktsioon 3,4% abakaviiri saanud patsientidest, kellel HLA-B*5701 ei esinenud.

Uuringud on näidanud, et HLA-B*5701 alleeli kandlus on seotud oluliselt suurema riskiga ülitundlikkusreaktsiooni tekkeks abakaviiri suhtes. Prospektiivse uuringu CNA106030 (PREDICT-1) põhjal vähenes ravieelse HLA-B*5701 alleeli määramise ja selle alleeliga patsientidel järgnevast abakaviirravist hoidumise tulemusena oluliselt abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus. PREDICT-1 uuringus osalenutega sarnaste patsientide seas tekib abakaviirravi käigus ülitundlikkusreaktsioon hinnanguliselt 48...61% HLA-B*5701 alleeli kandjatest võrreldes 0...4%-ga patsientide seas, kellel HLA-B*5701 alleeli ei esine.

Need tulemused on kooskõlas eelnevate retrospektiivsete uuringute tulemustega.

Seetõttu tuleks enne abakaviirravi alustamist igale HIV-infektsiooniga patsientidele rassilisest päritolust sõltumata teha HLA-B*5701 alleeli kandluse määramine. See on soovitatav ka enne abakaviirravi uuesti alustamist patsientidel, kelle HLA-B*5701 alleeli kandlus ei ole teada ja kes on eelnevalt abakaviiri talunud (vt „Ravitaktika pärast Kivexa-ravi katkestamist“). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kes teadaolevalt kannavad HLA-B*5701 alleeli, välja arvatud juhul, kui nende patsientide jaoks puuduvad eelneva ravi ja resistentsustestide põhjal muud ravivõimalused (vt lõik 4.1).

Igal abakaviirravi saaval patsiendil peab kliiniliste otsuste aluseks jääma kahtlustatava ülitundlikkusreaktsiooni kliiniline diagnoos. On märkimisväärne, et osa kliiniliselt kahtlustatava ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest ei olnud HLA-B*5701 kandjad. Seetõttu, isegi kui HLA-B*5701 alleel puudub, on tähtis püsivalt lõpetada abakaviiri kasutamine ning mitte alustada uuesti ravi abakaviiriga, kui ülitundlikkusreaktsiooni ei saa kliiniliselt välistada, sest esineb võimalus tõsise või isegi surmaga lõppeva reaktsiooni tekkeks.

PREDICT-1 uuringus kasutati uurimismeetodina naha plaastriteste, ent kuna neist ei ole kasu patsientide ravimisel, ei peaks neid kliiniliselt kasutama.

•Kliiniline kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioone iseloomustab sümptomite ilmnemine, mis viitavad paljude organsüsteemide haaratusele. Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul moodustavad palavik ja/või lööve sündroomi osa.

Muudeks nähtudeks ja sümptomiteks võivad olla respiratoorsed nähud ja sümptomid nagu hingeldus, kurguvalu, köha ja muutused rindkere röntgenülesvõttel (peamiselt infiltraadid, mis võivad olla piirdunud), seedetrakti sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu, mis võivad viia ülitundlikkuse valediagnoosimiseni respiratoorse haigusena (pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gastroenteriidina. Muudeks sageli esinevateks ülitundlikkusreaktsiooni nähtudeks või sümptomiteks võivad olla letargia või halb enesetunne ja skeletilihassüsteemi sümptomid (lihasvalu, harva müolüüs, liigesvalu).

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ja võivad olla eluohtlikud. Need sümptomid taanduvad enamasti pärast abakaviiri ärajätmist.

•Kliiniline ravi

Ülitundlikkusreaktsiooni sümptomid ilmnevad tavaliselt esimese kuue nädala jooksul pärast abakaviirravi alustamist, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida igal ajal kogu ravi vältel. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimese kahe ravikuu jooksul, arstliku kontrolliga iga kahe nädala järel.

Hoolimata HLA-B*5701 alleeli kandlusest PEAVAD patsiendid, kellel diagnoositakse ravi ajal ülitundlikkusreaktsiooni, Kivexa kasutamise otsekohe lõpetama.

Kivexa’t või ükskõik millist teist abakaviiri sisaldavat preparaati (nt Ziagen või Trizivir) EI TOHI KUNAGI uuesti kasutusele võtta patsientidel, kes on ravi lõpetanud ülitundlikkusreaktsiooni tõttu. Abakaviiri uuesti kasutuselevõtmine pärast ülitundlikkusreaktsiooni viib sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul. Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu langust ja surma.

Hilinenud diagnoosi vältimiseks ja eluohtliku ülitundlikkusreaktsiooni ohu vähendamiseks tuleb Kivexa alatiseks ära jätta juhul, kui ei saa välja lülitada ülitundlikkust, isegi kui võimalikud on muud diagnoosid (respiratoorsed haigused, gripilaadne haigus, gastroenteriit või reaktsioonid teistele ravimitele).

Eriline ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel alustatakse samaaegselt ravi Kivexa ja mõne teise teadaolevalt nahamuutusi põhjustava preparaadiga (nt mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid). See on tingitud sellest, et sel juhul on raske diferentseerida nende preparaatide poolt põhjustatud ja abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonidest tingitud lööbeid.

•Ravitaktika pärast Kivexa-ravi katkestamist

Hoolimata patsiendi HLA-B*5701 alleeli kandlusest, kui ravi Kivexa’ga on mingil põhjusel katkestatud ja kaalutakse ravi taasalustamist, tuleb kindlaks teha ravi katkestamise põhjus, et hinnata, kas patsiendil esines ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid. Kui ülitundlikkusreaktsiooni võimalust ei saa välja lülitada, ei tohi ravi Kivexa või mõne teise abakaviiri sisaldava preparaadiga (nt Ziagen või Trizivir) uuesti alustada.

Abakaviirravi taasalustamisel on esinenud kiire algusega ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas eluohtlikke, isegi patsientidel, kel enne ravi katkestamist esines vaid üks ülitundlikkuse põhisümptomitest (nahalööve, palavik, seedetrakti, hingamissüsteemi või üldised sümptomid nagu letargia ja halb enesetunne). Ülitundlikkusreaktsiooni kõige sagedasem isoleeritud sümptom oli nahalööve. Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioonide teket pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele üldse ei eelnenud ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid (st eelnevalt abakaviiri talunud patsientidel). Kui abakaviirravi otsustatakse taasalustada, tohib seda teha vaid tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav.

HLA-B*5701 alleeli kandlus soovitatakse määrata enne abakaviirravi taasalustamist patsientidel, kelle HLA-B*5701 alleeli kandlus ei ole teada ja kes on eelnevalt abakaviiri talunud. Abakaviirravi taasalustamist ei soovitata patsientidel, kellel leiab kinnitust HLA-B*5701 alleeli kandlus, ning seda tuleks kaaluda ainult erandjuhtudel, kus võimalik kasu ületab riskid, ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

•Patsiendile vajalik informatsioon

Ravimit välja kirjutav arst peab tagama, et patsient on täielikult teadlik alljärgnevast ülitundlikkusreaktsiooni puudutavast informatsioonist:

- Patsiente tuleb informeerida ülitundlikkusreaktsiooni võimalikust tekkest abakaviiri suhtes, mille tagajärjeks võib olla eluohtlik reaktsioon või surm, ning ülitundlikkusreaktsiooni suurenenud tekkeriskist HLA-B*5701 alleeli kandluse korral.

- Samuti tuleb patsiente informeerida sellest, et ka HLA-B*5701 alleeli kandluseta patsiendil võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon abakaviiri suhtes. Seetõttu PEAB IGA patsient, kellel tekivad võimaliku ülitundlikkusreaktsiooniga seotud nähud või sümptomid, OTSEKOHE KONTAKTEERUMA OMA ARSTIGA.

- Abakaviiri suhtes ülitundlikke patsiente tuleb teavitada sellest, et nad ei tohi enam kunagi kasutada Kivexa’t ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat preparaati (nt Ziagen või Trizivir), hoolimata nende HLA-B*5701 alleeli kandlusest.

- Et patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsioon, ei alustaks uuesti abakaviiri kasutamist, peavad nad allesjäänud Kivexa tabletid hävitama vastavalt kohalikele nõuetele ja küsima nõu arstilt või apteekrilt.

- Patsiendid, kes on Kivexa kasutamise lõpetanud muul põhjusel (eriti võimalike kõrvaltoimete või haiguse tõttu), peavad enne ravi taasalustamist konsulteerima oma arstiga.

- Patsientidele tuleb rõhutada Kivexa regulaarse tarvitamise tähtsust.

- Patsientidele tuleb meenutada vajadust lugeda Kivexa pakendis olevat infolehte.

- Samuti tuleb neile meenutada, et pakendis olev infokaart tuleb sealt välja võtta ja endaga kogu aeg kaasas kanda.

Laktatsidoos: nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi teket, millega tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia. Varajasteks sümptomiteks (sümptomaatiline hüperlakteemia) on healoomulised seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb enesetunne, isutus, kaalulangus, respiratoorsed sümptomid (kiire ja/või sügav hingamine) või neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus).

Laktatsidoos põhjustab suurt suremust ja võib olla seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või neerupuudulikkusega.

Laktatsidoos tekkis üldjuhul pärast mõned kuud või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlakteemia ja metaboolne/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaasi aktiivsuse kiire suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Spetsiaalse riskigrupi moodustavad patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiidi infektsioon ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Lipodüstroofia: HIV-infektsiooniga patsientidel on kombineeritud retroviirusevastast ravi seostatud organismi rasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia). Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega nagu kõrgem eluiga ja ravimiga seotud teguritega nagu retroviirusevastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasva ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhu seerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Pankreatiit: kirjeldatud on pankreatiidi teket, kuid selle põhjuslik seos lamivudiini ja abakaviiriga ei ole teada.

Viroloogilise ravivastuse puudumise risk:

- Kolmikravi nukleosiididega: Kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise suurt esinemissagedust ja resistentsuse teket varajases staadiumis, kui abakaviiri ja lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord päevas manustatava raviskeemina.

- Kivexa kasutamisel võib viroloogilise ravivastuse puudumise risk olla suurem kui teiste ravivõimaluste puhul (vt lõik 5.1).

Maksahaigus:

Väljendunud maksahaigustega patsientidel ei ole Kivexa ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Kivexa on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusevastase kombinatsioonravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid patsiente tuleb jälgida tavapraktika kohaselt. Kui nimetatud patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise ilmingud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsiendid: Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviirusevastast kombinatsioonravi, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate

maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad B- või C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusevastast ravi, juhinduge ühtlasi nende ravimpreparaatide kohta käivast informatsioonist.

Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV- ja HBV-infektsiooni raviks, võib täiendavat informatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi raviks leida Zeffix’i ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui Kivexa jäetakse ära patsientidel, kellel esineb samaaegselt B-hepatiidi infektsioon, on soovitatav nii maksafunktsiooni näitajate kui HBV replikatsiooni markerite regulaarne kontroll, kuna lamivudiinravi lõpetamise tagajärjel võib tekkida hepatiidi ägenemine (vt Zeffix’i ravimi omaduste kokkuvõte).

Kuna abakaviiril ja ribaviriinil on samad fosforüülimise rajad, on võimalik intratsellulaarne koostoime nende ravimite vahel, mis võib viia ribaviriini intratsellulaarsete fosforüülitud metaboliitide vähenemiseni ning mille võimalikuks tagajärjeks on väiksem võimalus püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamiseks C-hepatiidi (HCV) suhtes HCV koinfektsiooniga patsientidel, kes saavad ravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Kirjanduses on toodud vastuolulisi kliinilisi andmeid abakaviiri ja ribaviriini koosmanustamise kohta. Mõned andmed näitavad, et abakaviiri sisaldavat retroviirusevastast ravi saavatel HIV/HCV koinfektsiooniga patsientidel võib olla risk väiksema ravivastuse määra saavutamiseks pegüleeritud interferooni/ribaviriini suhtes. Nende ravimite kooskasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Mitokondriaalne düsfunktsioon: in vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired (hüperlakteemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleks teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta rahvuslikke retroviirusevastase ravi kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud mõnel esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Oportunistlikud infektsioonid: patsiente tuleb hoiatada, et Kivexa või muu retroviirusevastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika järelevalve all.

HIV ülekanne: patsiente tuleb hoiatada, et käimasolev retroviirusevastane ravi (sh Kivexa) ei vähenda HIV levikut sugulisel teel või vereülekande kaudu. Selle vältimiseks peab tarvitama vastavaid

ettevaatusabinõusid.

Müokardiinfarkt: Vaatlusuuringud on näidanud seost müokardiinfarkti ja abakaviiri kasutamise vahel. Põhiliselt uuriti varem retroviirusevastast ravi saanud patsiente. Kliinilistest uuringutest saadud andmete põhjal on müokardiinfarkti juhtude arv olnud piiratud ning need ei välistanud riski vähest suurenemist. Üldiselt esineb vaatlusuuringutest ja randomiseeritud uuringutest saadud andmetes teatav vastuolulisus, seega ei saa kinnitada ega ümber lükata põhjuslikku seost abakaviirravi ja müokardiinfarkti riski vahel. Seniajani ei ole kindlaks tehtud bioloogilist mehhanismi, mis selgitaks riski võimalikku suurenemist. Kivexa määramisel tuleb rakendada meetmeid, et püüda viia miinimumini kõik modifitseeritavad riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Kivexa’t ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini või emtritsitabiini sisaldava ravimpreparaadiga.

Abiained: Kivexa sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollane, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kivexa sisaldab abakaviiri ja lamivudiini, mistõttu võivad kummagi nimetatud ravimiga seotud koostoimed ilmneda ka Kivexa kasutamisel. Kliiniliste uuringute andmetel ei esine abakaviiri ja lamivudiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Abakaviir metaboliseerub UDP-glükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ja alkoholdehüdrogenaasi vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või inhibiitoritega või alkoholdehüdrogenaasi kaudu elimineeruvate ühenditega koosmanustamisel võib muutuda abakaviiri ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised katioontransportsüsteemid (OCTd); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitoritega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Abakaviir ja lamivudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nt CYP3A4, CYP2C9 või CYP2D6) kaudu, samuti ei inhibeeri ega indutseeri nad seda ensüümsüsteemi. Seetõttu võimalus koostoimete tekkeks retroviirusevastaste proteaasi inhibiitorite, mitte-nukleosiidide ja teiste põhiliste P450 ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimitega on väike.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid iseloomustab uuritud ravimrühmi.

Toimeained ravimrühmade järgi

Koostoime Geomeetriline keskmine muutus (%)

(võimalik mehhanism)

Soovitus seoses koosmanustamisega

RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID

Didanosiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse muutmine ei ole vajalik.

Didanosiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Zidovudiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Zidovudiin/lamivudiin

Zidovudiini 300 mg ühekordne annus

Lamivudiini 150 mg ühekordne annus

Lamivudiin: AUC ↔

Zidovudiin: AUC ↔

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Trimetoprim/sulfametoksasool

(kotrimoksasool)/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kivexa annust ei ole vaja muuta, välja arvatud juhul, kui patsiendil on neerukahjustus (vt lõik 4.2).

Kui vajalik on samaaegne manustamine koos kotrimoksasooliga, tuleb patsiente kliiniliselt jälgida. Trimetoprimi/sulfametoksasooli suurte annuste kasutamist Pneumocystis jirovecii pneumoonia ja toksoplasmoosi raviks ei ole uuritud ja sellest tuleb hoiduda.

Trimetoprim/sulfametoksasool

(kotrimoksasool)/lamivudiin

(160 mg/800 mg üks kord päevas 5 päeva jooksul/300 mg ühekordse annusena)

Lamivudiin: AUC ↑40%

Trimetoprim: AUC ↔

Sulfametoksasool: AUC ↔

(orgaanilise katioontransportsüsteemi inhibeerimine)

ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID

Rifampitsiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

UGT indutseerimise tõttu võib vähesel määral väheneda abakaviiri plasmakontsentratsioon.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et soovitada annuse kohandamist.

Rifampitsiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

ANTIKONVULSANDID

Fenobarbitaal/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

UGT indutseerimise tõttu võib vähesel määral väheneda abakaviiri plasmakontsentratsioon.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et soovitada annuse kohandamist.

Fenobarbitaal/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Fenütoiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

UGT indutseerimise tõttu võib vähesel määral väheneda abakaviiri plasmakontsentratsioon.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et soovitada annuse kohandamist.

Jälgida fenütoiinisisaldust.

Fenütoiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Lühendid: ↑ = tõus; ↓=langus; ↔= olulise muutuseta; AUC=kontsentratsioonikõvera alune pindala; Cmax=maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F=oraalne kliirens

Toimeained ravimrühmade järgi

Koostoime Geomeetriline keskmine muutus (%)

(võimalik mehhanism)

Soovitus seoses koosmanustamisega

ANTIHISTAMIINIKUMID (HISTAMIINI H2-RETSEPTORITE BLOKAATORID)

Ranitidiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse muutmine ei ole vajalik.

Ranitidiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulised koostoimed ei ole tõenäolised. Ranitidiin eritub ainult osaliselt renaalse orgaanilise katioontransportsüsteemi kaudu.

Tsimetidiin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse muutmine ei ole vajalik.

Tsimetidiin/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulised koostoimed ei ole tõenäolised. Tsimetidiin eritub ainult osaliselt renaalse orgaanilise katioontransportsüsteemi kaudu.

OPIOIDID

Metadoon/abakaviir

(40...90 mg üks kord päevas 14 päeva jooksul/600 mg ühekordse annusena, seejärel 600 mg kaks korda päevas 14 päeva jooksul)

Abakaviir: AUC ↔

Cmax ↓35%

Metadoon: CL/F ↑22%

Kivexa annust ei ole vaja muuta.

Enamikel patsientidel ei ole tõenäoliselt vaja metadooni annust kohandada; vahetevahel võib olla vajalik metadooni annuse uuesti tiitrimine.

Metadoon/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

RETINOIDID

Retinoidid (nt isotretinoiin)/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

Võimalikud koostoimed ühise alkoholdehüdrogenaasi kaudu toimuva eliminatsioonitee tõttu.

Andmeid ei ole piisaval hulgal, et soovitada annuse kohandamist.

Retinoidid (nt isotretinoiin)/lamivudiin

Koostoimete uuringud puuduvad

Koostoimeid ei ole uuritud.

VIIRUSEVASTASED RAVIMID

Ribaviriin/abakaviir

Koostoimeid ei ole uuritud. Esineb teoreetiline võimalus intratsellulaarsete fosforüülitud metaboliitide vähenemiseks.

Nende ravimite koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

MUUD

Etanool/abakaviir

(0,7 g/kg ühekordne annus/600 mg ühekordne annus)

Abakaviir: AUC ↑41%

Etanool: AUC ↔

(alkoholdehüdrogenaasi inhibeerimine)

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Etanool/lamivudiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusevastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Kivexa kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et abakaviiri ja lamivudiini kombineeritud kasutamine ei põhjusta väärarenguid (enam kui 400 raseda andmed ravimite kasutamise kohta esimesel trimestril). Lamivudiini puhul näitab suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (enam kui 3000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril), et lamivudiin ei põhjusta väärarenguid. Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (enam kui 600 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril) näitab, et abakaviir ei põhjusta väärarenguid. Mainitud keskmise hulga andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Kivexa toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning loomkatsetes on näidatud, et abakaviir on kartsinogeenne (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid nagu Kivexa ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: in vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Rinnaga toitmine

Lamivudiin eritub rinnapiima sarnastes kontsentratsioonides nagu seda leidub seerumis. Arvatakse, et abakaviir eritub samuti rinnapiima, kuigi see ei ole kinnitust leidnud. On üldine reegel, et HIV ülekande vältimiseks ei soovitata HIV-nakkusega naistel mingil juhul lapsi rinnaga toita.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et abakaviir ja lamivudiin ei avalda mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võime hindamisel tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja Kivexa kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Kivexa kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses abakaviiri ja lamivudiini teadaoleva ohutusprofiiliga nende ravimite eraldi manustamisel. Paljude loetletud kõrvaltoimete puhul on ebaselge, kas need on seotud toimeaine, mitmesuguste teiste HIV-infektsiooni raviks kasutatavate preparaatidega või tekkinud haigusprotsessi tulemusena.

Abakaviiri ülitundlikkus (vt ka lõik 4.4)

Kliinilises uuringus tekkis ülitundlikkusreaktsioon 3,4% abakaviiri saanud patsientidest, kellel HLA-B*5701 ei esinenud. Kliinilistes uuringutes, kus abakaviiri manustati 600 mg üks kord päevas, jäi ülitundlikkuse kirjeldatud esinemissagedus samasse vahemikku nagu 300 mg abakaviiri kaks korda päevas manustamisel.

Mõned ülitundlikkusreaktsioonidest olid eluohtlikud ja lõppesid surmaga vaatamata ettevaatusabinõude rakendamisele. Seda reaktsiooni iseloomustab sümptomite ilmnemine, mis viitavad paljude organsüsteemide haaratusele.

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve (tavaliselt makulopapuloosne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta reaktsioone.

Järgnevalt on toodud ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid. Neid on täheldatud kliinilistes uuringutes või müügiletuleku järgsel perioodil. Tumedas kirjas on kõrvaltoimed, mida kirjeldati vähemalt 10% ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest.

Nahk Lööve (tavaliselt makulopapuloosne või urtikaarne)

Seedetrakt Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid

Hingamisteed Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom, hingamispuudulikkus

Muud Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfisõlmede suurenemine, vererõhu langus, konjunktiviit, anafülaksia

Närvisüsteem/psüühika Peavalu, paresteesia

Verepilt Lümfopeenia

Maks/pankreas Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit, maksapuudulikkus

Skeletilihassüsteem Lihasvalu, harva müolüüs, liigesvalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine

Urotrakt Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus

Mõnel ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendil diagnoositi esialgu gastroenteriiti, hingamisteede haigust (pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gripilaadset haigust. Ülitundlikkuse diagnoosi hilinemise tagajärjeks on olnud abakaviirravi jätkamine või taasalustamine, mis on viinud raskemate ülitundlikkusreaktsioonide tekke või surmani. Seetõttu tuleb nende haiguste sümptomitega patsientide puhul kindlasti mõelda ülitundlikkusreaktsiooni diagnoosile.

Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (keskmine aeg sümptomite avaldumiseni 11 päeva) pärast abakaviirravi alustamist, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida mistahes ajal kogu ravi vältel. Esimese kahe kuu jooksul on vajalik hoolikas arstlik järelevalve kontrolliga iga kahe nädala järel.

On tõenäoline, et katkendlik ravi võib suurendada ülitundlikkuse kujunemise riski ja seeläbi kliiniliselt oluliste ülitundlikkusreaktsioonide esinemist. Seega tuleb patsientidele rõhutada Kivexa regulaarse tarvitamise tähtsust.

Abakaviirravi taasalustamine pärast ülitundlikkusreaktsiooni esinemist viib sümptomite kiire taastekkeni tundide jooksul. Korduv ülitundlikkusreaktsioon on tavaliselt raskem kui esialgne ning selle näol võib tegemist olla eluohtliku vererõhu languse ja surmaga. Hoolimata HLA-B*5701 alleeli kandlusest peavad patsiendid, kellel tekib ülitundlikkusreaktsioon, Kivexa-ravi katkestama ning ei tohi enam kunagi kasutada Kivexa’t ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat preparaati (Ziagen või Trizivir).

Hilinenud diagnoosi vältimiseks ja eluohtliku ülitundlikkusreaktsiooni ohu vähendamiseks tuleb abakaviir püsivalt ära jätta juhul, kui ei saa välja lülitada ülitundlikkust, isegi kui on võimalikud muud diagnoosid (respiratoorsed haigused, gripilaadne haigus, gastroenteriit või reaktsioonid teistele ravimitele).

Abakaviirravi taasalustamisel on esinenud kiire algusega ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas eluohtlikke isegi patsientidel, kel enne ravi katkestamist esines vaid üks ülitundlikkuse põhisümptomitest (nahalööve, palavik, seedetrakti, hingamissüsteemi või üldised sümptomid nagu letargia ja halb enesetunne). Ülitundlikkusreaktsiooni kõige sagedasem isoleeritud sümptom oli nahalööve. Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioonide teket pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele üldse ei eelnenud ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid,. Kui abakaviirravi otsustatakse taasalustada, tohib seda teha vaid tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav.

Patsiente tuleb hoiatada abakaviiri suhtes ülitundlikkusreaktsiooni võimaliku tekke suhtes.

Paljud järgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed esinevad abakaviiri suhtes ülitundlikel patsientidel sageli (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, letargia, lööve). Seetõttu tuleb ükskõik millise nimetatud sümptomiga patsiente hoolikalt uurida ülitundlikkusreaktsiooni esinemise suhtes. Kui Kivexa-ravi on katkestatud mõne nimetatud sümptomi esinemise tõttu ja ravi abakaviiri sisaldava ravimiga otsustatakse taasalustada, tuleb seda teha tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav (vt lõik 4.4). Väga harva on täheldatud multiformset erüteemi, Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermolüüsi, kusjuures ei olnud võimalik välistada ülitundlikkust abakaviirile. Taolistel juhtudel tuleb alatiseks lõpetada ravi abakaviiri sisaldavate ravimpreparaatidega.

Järgnevalt on organsüsteemi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mille seos abakaviiri või lamivudiiniga on hinnatud vähemalt võimalikuks. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000).

Organsüsteem

Abakaviir

Lamivudiin

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia (mõlemad mõnikord raskekujulised), trombotsütopeenia

Väga harv: isoleeritud punalibleaplaasia

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: isutus

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Sage: peavalu, unetus.

Väga harv: on registreeritud perifeerse neuropaatia (või paresteesia) juhte

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: köha, nasaalsümptomid

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Harv: on registreeritud pankreatiidi teket, kuid selle põhjuslik seos abakaviirraviga ei ole kindel

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus

Harv: seerumi amülaasisisalduse suurenemine. Teatatud on pankreatiidi juhtudest

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (AST, ALT) aktiivsuse mööduv suurenemine

Harv: hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve (ilma süsteemsete sümptomiteta)

Väga harv: multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermolüüs

Sage: lööve, alopeetsia

Skeletilihassüsteemi ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesvalu, lihassümptomid

Harv: rabdomüolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik, letargia, väsimus.

Sage: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on registreeritud laktatsidoosi juhte (mõnikord letaalse lõppega), millega tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV-infektsiooniga patsientidel seostatud keha rasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia), sh perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasva vähenemise, kõhuõõnesisese ja vistseraalse rasva hulga suurenemise, rindade hüpertroofia ja rasva kogunemisega dorsotservikaalpiirkonda (härja turi).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud ainevahetushäirete nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia tekkega (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Abakaviiri või lamivudiini ägeda üleannustamise järgselt ei ole täheldatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on loetletud kõrvaltoimetena.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada üldtoetavat ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise raviks kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole uuritud. Ei ole teada, kas abakaviir on peritoneaal- või hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusevastased ained HIV-infektsiooni raviks, kombinatsioonid, ATC-kood: J05AR02

Toimemehhanism: Abakaviir ja lamivudiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, millel on suur selektiivsus HIV-1 ja HIV-2 (LAV2 ja EHO) suhtes. Nii abakaviir kui lamivudiin metaboliseeruvad intratsellulaarsete kinaaside toimel järjestikuliselt vastavateks aktiivseteks 5’-trifosfaatideks (TP). Lamivudiin-TP ja karboviir-TP (abakaviiri aktiivne trifosfaatvorm) on HIV pöördtranskriptaasi (RT) substraadid ja konkureerivad inhibiitorid. Põhiline viirusevastase toime mehhanism seisneb siiski nende inkorporeerimises monofosfaatidena viiruse DNA ahelasse, mille tulemuseks on ahela katkemine. Abakaviir- ja lamivudiintrifosfaadi afiinsus peremeesorganismi DNA-polümeraasi suhtes on oluliselt väiksem.

Lamivudiin omab tugevat sünergistlikku toimet zidovudiiniga, inhibeerides rakukultuuris HIV replikatsiooni. In vitro esineb ka abakaviiril amprenaviiri, nevirapiini ja zidovudiiniga sünergistlik toime. Kombinatsioonis didanosiini, stavudiini ja lamivudiiniga on tal aditiivne toime.

Viirusevastane aktiivsus in vitro

Nii abakaviiril kui lamivudiinil on näidatud replikatsiooni inhibeeriv toime HIV laboritüvedel ja kliinilistel isolaatidel mitmel rakutüübil, sealhulgas transformeerunud T-raku rakuliinidel, monotsüütidest/makrofaagidest lähtuvatel rakuliinidel ja perifeerse vere aktiveeritud lümfotsüütide (PBL, peripheral blood lymphocytes) ja monotsüütide/makrofaagide primaarkultuuridel. Ravimikontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni inhibeerimiseks 50% võrra (EC50) või 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC50) varieerus sõltuvalt viirusest ja peremeesraku tüübist.

Abakaviiri keskmine EC50 HIV-1IIIB ja HIV-1HXB2 laboritüvede korral oli vahemikus 1,4 kuni 5,8 μM. Lamivudiini EC50 mediaanväärtus või keskmine väärtus HIV-1 laboritüvede korral oli vahemikus 0,007 kuni 2,3 μM. Abakaviiri keskmine EC50 HIV-2 (LAV2 ja EHO) laboritüvede korral oli vahemikus 1,57 kuni 7,5 μM ja lamivudiini korral vahemikus 0,16 kuni 0,51 μM.

Abakaviiri EC50 väärtused HIV-1 rühma M-alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,002 kuni 1,179 μM, rühma O korral vahemikus 0,022 kuni 1,21 μM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,024 kuni 0,49 μM. Lamivudiini EC50 väärtused HIV-1 alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,001 kuni 0,170 μM, rühma O korral vahemikus 0,030 kuni 0,160 μM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,002 kuni 0,120 μM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes.

Uuringu alguse HIV-1 proove ravi mittesaanud uuritavatel ilma resistentsusega seostavate aminohappeasendusteta hinnati kas multitsüklilise Virco Antivirogram™ analüüsi abil (n=92 uuringust COL40263) või ühetsüklilise Monogram Biosciences PhenoSense™ analüüsi abil (n=138 uuringust ESS30009). Nende abil saadi tulemuseks keskmised EC50 väärtused 0,912 μM (vahemik: 0,493 kuni 5,017 μM) ja 1,26 μM (vahemik: 0,72 kuni 1,91 μM) vastavalt abakaviiri korral ja EC50 mediaanväärtused 0,429 μM (vahemik: 0,200 kuni 2,007 μM) ja 2,38 μM (1,37 kuni 3,68 μM) vastavalt lamivudiini korral.

Antiretroviirusravi mittesaanud patsientide HIV-1 rühma M mitte-B alatüüpide kliiniliste isolaatide fenotüübilised tundlikkusanalüüsid näitasid kolmes uuringus, et kõik viirused olid täiesti tundlikud nii abakaviiri kui ka lamivudiini suhtes. Üks 104 isolaadiga uuring sisaldas alatüüpe A ja A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) ja tsirkuleerivaid rekombinantseid vorme (CRF, circulating recombinant form) AD (n=9), CD (n=1) ja keerukat subtüüpidevahelist rekombinanti cpx (n=1); teine 18 isolaadiga uuring

16

Nigeerias sisaldas alatüüpe G (n=14) ja CRF_AG (n=4) ja kolmas 6 isolaadiga uuring (n=4 CRF_AG, n=1 A ja n=1 määramata tüvi) toimus Abidjan’is (Côte d'Ivoire’is).

37 ravimata patsiendilt Aafrikas ja Aasias isoleeritud HIV-1 tüved (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 ja alatüüp C või CRF_AC, n=13) olid tundlikud abakaviiri (IC50 kordsed muutused <2,5) ja lamivudiini (IC50 kordsed muutused <3,0) suhtes, välja arvatud kaks CRF02_AG isolaati, millele abakaviiri suhtes esinesid kordsed muutused 2,9 ja 3,4. Rühma O isolaadid viirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt olid lamivudiini suhtes äärmiselt tundlikud.

Tõestatud on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni samaväärne viirusevastane toime nii mitte-B alatüübi isolaatid ja HIV-2 isolaatid rakukultuuris kui alatüübi B isolaatide rakukultuuris.

Resistentsus

In vivo resistentsus

In vitro on selekteeritud abakaviirile resistentseid HIV-1 isolaate metsikut tüüpi HIV-1 (HXB2) tüvede hulgast ja see on seotud spetsiifiliste genotüübimuutustega RT-koodoni piirkonnas (koodonid M184V, K65R, L74V ja Y115). Selektsioon M184V mutatsiooni suhtes tekkis esimesena ja see põhjustas IC50 kahekordse suurenemise. Ravimikontsentratsioonide suurenemise jätkuv surve põhjustas topelt-RT-mutantide 65R/184V ja 74V/184V või kolmik-RT-mutantide 74V/115Y/184V selektsiooni. Kaks mutatsiooni tekitasid abakaviiri tundlikkuse 7- kuni 8-kordse muutuse ja kolme mutatsiooni kombinatsioon oli vajalik rohkem kui 8-kordse tundlikkuse muutuse saavutamiseks. Zidovudiinresistentse kliinilise isolaadi RTMC kasvatamisel selekteeriti 184V mutatsioon.

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184I või sagedamini M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. HIV-1 (HXB2) kasvatamine 3TC suurenevate kontsentratsioonide juures annab tulemuseks tugevalt (>100 kuni >500 korda) lamivudiinresistentsed viirused; kiiresti selekteeritakse välja RT M184I või V mutatsioonid. IC50 metsikut tüüpi HXB2 korral on 0,24 kuni 0,6 μM, ja IC50 M184V sisaldava HXB2 tüve korral >100 kuni 500 μM.

Viirusevastane ravi vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele

In vivo resistentsus (varem ravi mittesaanud patsiendid): M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusevastast ravi.

Isolaatides, mis saadi enamikelt patsientidelt, kellel puudus viroloogiline ravivastus abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel kesksetes kliinilistes uuringutes, täheldati NRTIga seotud muutuste puudumist algväärtusest (45%) või ainult M184V või M184I selektsiooni (45%). M184V või M184I selektsiooni üldine esinemissagedus oli suur (54%), harvem esines L74V (5%), K65R (1%) ja Y115F (1%) selektsiooni (vt allpool olevat tabelit). On leitud, et zidovudiini lisamisel raviskeemi väheneb L74V and K65R selektsiooni sagedus abakaviiri juuresolekul (koos zidovudiiniga: 0/40, ilma zidovudiinita: 15/192, 8%)

1. Combivir on lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud annuste kombinatsioon.

2. Hõlmab kolme mitteviroloogilist ebaõnnestumist ja nelja kinnitamata viroloogilist ebaõnnestumist.

3. ≥1 tümidiini analoogmutatsiooniga (TAM) uuritavate arv.

TAMid võivad selekteeruda juhul, kui tümidiini analooge kasutatakse koos abakaviiriga. Kuue kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal ei selekteerunud TAMe abakaviiri ilma zidovudiinita sisaldavate raviskeemide puhul (0/127), kuid need selekteerusid abakaviiri ja tümidiini analoogi zidovudiini sisaldavate raviskeemide puhul (22/86, 26%).

In vivo resistentsus (ravikogemusega patsiendid): M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusevastast ravi ja kellel esineb kõrge resistentsus lamivudiini suhtes. In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

Abakaviiri suhtes tundlikkuse kliiniliselt olulist vähenemist on demonstreeritud kliinilistes isolaatides, mis on saadud kontrollimatu viiruse replikatsiooniga patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud teiste nukleosiidi inhibiitoritega ja kes on nende suhtes resistentsed. Viie kliinilise uuringu (kus abakaviir lisati ravitoime tugevdamiseks) metaanalüüsi põhjal esines 166 patsiendist 123-l (74%) M184V/I, 50-l (30%) T215Y/F, 45-l (27%) M41L, 30-l (18%) K70R ja 25 (15%) D67N. K65R ei esinenud ning L74V ja Y115F esines harva (≤3%). Genotüübi prognostilise väärtuse logistilise regressiooni mudel (kohandatud ravieelse plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ rakkude arvu, eelnevate retroviirusevastaste ravikuuride arvu ja kestuse järgi) näitas 3 või enama NRTI resistentsusega seotud mutatsiooni olemasolu, mida seostati vähenenud ravivastusega 4. nädalal (p=0,015) või 4 või enamat mutatsiooni 24. nädalal (p≤0,012). Suurt resistentsust abakaviiri suhtes põhjustavad lisaks 69 insertsiooni kompleks või Q151M mutatsioon, mis tavaliselt esineb kombinatsioonis mutatsioonidega A62V, V75I, F77L ja Y116F.

Ravieelne pöördtranskriptaasi mutatsioon

Nädal 4 (n = 166) n

Keskmine muutus vRNA (log10 c/ml)

Protsent, kellel on <400 koopiat/ml vRNA

Puudub

15

-0,96

40%

Ainult M184V

75

-0,74

64%

Ükskõik milline üks NRTI mutatsioon

82

-0,72

65%

Ükskõik millised kaks NRTIga seotud mutatsiooni

22

-0,82

32%

Ükskõik millised kolm NRTIga seotud mutatsiooni

19

-0,30

5%

Neli või enam

28

-0,07

11%

18

NRTIga seotud mutatsiooni

Fenotüübiline resistentsus ja ristresistentsus: Fenotüübiline resistentsus abakaviiri suhtes vajab M184V mutatsiooni koos vähemalt ühe teise abakaviirile selekteerunud mutatsiooniga või M184V koos mitme TAMiga. Fenotüübiline ristresistentsus teiste NRTIde suhtes on ainult M184V või M184I mutatsiooni puhul piiratud. Säilib zidovudiini, didanosiini, stavudiini ja tenofoviiri retroviirusevastane aktiivsus selliste HIV-1 variantide vastu. M184V olemasolu koos K65R mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, tenofoviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel ning M184V koos L74V mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel. M184V olemasolu koos Y115F mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri ja lamivudiini vahel. Kergelt kättesaadavad genotüübilised ravimiresistentsuse tõlgendamise algoritmid ja kommertsiaalselt kättesaadavad tundlikkuseanalüüsid on määranud kliinilised läviväärtused eraldi abakaviiri ja lamivudiini vähenenud aktiivsuse kohta, mis ennustavad tundlikkust, osalist tundlikkust või resistentsust vastavalt kas tundlikkuse vahetu mõõtmise põhjal või HIV-1 resistentsuse fenotüübi kalkuleerimise põhjal viiruse genotüübi järgi. Abakaviiri ja lamivudiini õigel kasutamisel võib juhinduda praegu soovitatavatest resistentsuse algoritmidest.

Ristuv resistentsus abakaviiri või lamivudiini ja teiste retroviirusevastaste ainete, nagu proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel on ebatõenäoline.

Kliiniline kogemus

Kliiniline kogemus abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga, manustatuna üks kord ööpäevas, põhineb peamiselt neljal ravi-naiivsetel isikutel tehtud uuringul: CNA30021, EPZ104057 (HEAT uuring), ACTG5202 ja CNA109586 (ASSERT uuring) ja kahel ravikogemusega isikutel tehtud uuringul: CAL30001 ja ESS30008.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonravi üks kord päevas manustatav raviskeem toetub 48-nädalasele multitsentrilisele topeltpimedale kontrollitud uuringule (CNA30021), kus osales 770 HIV-infektsiooniga varem ravi mittesaanud täiskasvanut. Tegemist oli peamiselt asümptomaatiliste HIV-infektsiooniga patsientidega (CDC staadium A). Nad randomiseeriti saama kas abakaviiri (ABC) annuses 600 mg üks kord päevas või 300 mg kaks korda päevas kombinatsioonis lamivudiini (300 mg üks kord päevas) ja efavirensiga (600 mg üks kord päevas). Tulemuste kokkuvõte on alarühmiti esitatud alljärgnevas tabelis.

Tõhususe tulemused 48. nädalal uuringus CNA30021 uuringu alguse HIV-1 RNA ja CD4 kategooriate järgi (ITTe TLOVR antiretroviirusravi naiivsetel isikutel).

ABC QD +3TC+EFV

(n=384)

ABC BID +3TC+EFV

(n=386)

ITT-E populatsioon

TLOVR analüüs

Isikute osakaal, kellel oli HIV-1 RNA <50 koopiat/ml-s

Kõik isikud

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Uuringu alguse RNA kategooria <100 000 koopiat/ml

141/217 (65%)

145/217 (67%)

Uuringu alguse RNA kategooria ≥100 000 koopiat/ml

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Uuringu alguse CD4 kategooria <50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 50–100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 101–200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

Uuringu alguse CD4 kategooria 201–350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

Uuringu alguse CD4 kategooria >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

>1 logaritmiline HIV RNA vähenemine või <50 koopiat/ml

Kõik patsiendid

372/384 (97%)

373/386 (97%)

Mõlema raviskeemi puhul täheldati sarnast kliinilist efektiivsust (ravierinevuse punkthinnang: -1,7; 95% usaldusintervall -8,4, 4,9). Nende tulemuste põhjal võib 95% usaldusväärsusega järeldada, et tõeline erinevus ei ole üle 8,4% kaks korda päevas manustatava raviskeemi kasuks. See potentsiaalne erinevus on piisavalt väike järeldamaks, et abakaviiri üks kord päevas manustamine ei ole vähem efektiivne abakaviiri kaks korda päevas manustamisest.

Viroloogilise ravivastuse puudumise (viiruse hulk >50 koopia/ml) madal üldine esinemissagedus oli sarnane nii üks kui kaks korda päevas manustatava ravi grupis (vastavalt 10% ja 8%). Väikesemahulises genotüübilise analüüsi valimis esines nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone sagedamini üks kord päevas kui kaks korda päevas manustatava abakaviiri raviskeemi puhul. Sellest uuringust saadud väheste andmete tõttu ei saa teha kindlaid järeldusi.

Mõnedes Kivexa võrdlusuuringutes, nt . HEAT, ACTG5202 ja ASSERT, on saadud vastuolulisi andmeid.

EPZ104057 (uuring HEAT) oli randomiseeritud, topeltpime, platseeboga sobitatud, 96-nädalane mitmekeskuseline uuring, kus esmane eesmärk oli hinnata abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) suhtelist efektiivsust, kui kumbagi manustati üks kord ööpäevas kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga (LPV/r, 800 mg/200 mg) HIV-infektsiooniga, varem ravi mittesaanud täiskasvanutele. Esmane efektiivsuse analüüs viidi läbi 48. nädalal ning uuring jätkus 96. nädalani ja demonstreeris samaväärsust. Järgnevalt on toodud tulemuste kokkuvõte:

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel

ITT-populatsioon M=N üleminek kaasa arvatud

Viroloogiline ravivastus

ABC/3TC +LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

Üldine ravivastus (stratifitseeritud HIV-1 RNA algtaseme järgi)

231/343 (68%)

205/343 (60%)

232/345 (67%)

200/345 (58%)

Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme <100 000 k/ml järgi

134/188 (71%)

118/188 (63%)

141/205 (69%)

119/205 (58%)

Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme ≥100 000 k/ml järgi

97/155 (63%)

87/155 (56%)

91/140 (65%)

81/140 (58%)

Sarnast viroloogilist ravivastust täheldati mõlema raviskeemi puhul (punkthinnang ravierinevusele 48. nädalal: 0,39%, 95% CI: -6,63, 7,40).

Uuring ACTG 5202 oli mitmekeskuseline, randomiseeritud võrdlusuuring, kus topeltpimedat abakaviiri/lamivudiini või emtritsitabiini/tenofoviiri kasutati kombinatsioonis avatud sildiga efavirensi või atazanaviiri/ritonaviiriga varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid stratifitseeriti skriiningu ajal plasma HIV-1 RNA taseme < 100 000 ja ≥ 100 000 koopiat/ml alusel.

Uuringu ACTG 5202 vaheanalüüs näitas, et ravi abakaviiri/lamivudiiniga oli emtritsitabiini/tenofoviiriga võrreldes seotud statistiliselt oluliselt suurema viroloogilise ravivastuse puudumise riskiga (mida määratleti kui viiruse hulka >1000 koopiat/ml 16. nädalal või pärast seda ja enne 24. nädalat või HIV-RNA taset >200 koopiat/ml 24. nädalal või pärast seda) uuritavatel, kellel oli skriiningu ajal viiruse hulk ≥ 100 000 koopiat/ml (hinnanguline riskisuhe: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). Täheldatud efektiivsuse erinevuste tõttu soovitas andmete ohutuse jälgimiskomisjon (Data Safety Monitoring Board, DSMB) kaaluda kõikide kõrge viiruse hulga alagruppi kuuluvate uuritavate ravi muutmist. Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvad uuritavad jätkasid uuringu raames pimeravi.

Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvatelt uuritavatelt saadud andmete analüüs ei näidanud tõestatavat erinevust nukleosiidi analoogide vahel patsientide osas, kellel ei puudunud 96. nädalal viroloogiline ravivastus. Tulemused on toodud järgnevalt:

• 88,3% ABC/3TC vs 90,3% TDF/FTC puhul, kui atazanaviiri/ritonaviiri kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),

• 87,4% ABC/3TC vs 89,2% TDF/FTC, puhul, kui efavirensi kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus -1,8% (95% CI -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (uuring ASSERT) oli mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud uuring, kus abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), mida kumbagi manustati üks kord päevas koos efavirensiga (EFV, 600 mg), kasutati retroviirusevastast ravi mittesaanud, HLA-B*5701 negatiivsetel, HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Viroloogiliste tulemuste kokkuvõte on esitatud järgnevas tabelis:

Viroloogiline ravivastus 48. nädalal ITT-populatsioon < 50 koopiat/ml TLOVR

48. nädalal täheldati väiksemat viroloogilise ravivastuse määra ABC/3TC puhul TDF/FTC-ga võrreldes (punkthinnang ravierinevusele: 11,6%, 95% CI: 2,2, 21,1).

Varem ravi saanud patsiendid

Kahe uuringu, CAL30001 ja ESS30008, andmed näitasid, et Kivexa manustamisel üks kord ööpäevas on ravikogemusega patsientidel samasugune viroloogiline tõhusus kui abakaviiril annuses 300 mg kaks korda ööpäevas pluss lamivudiinil 300 mg üks kord ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas.

Uuringus CAL30001 randomiseeriti 182 varem ravi saanud patsienti, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ja nad said raviks kas Kivexa’t üks kord päevas või abakaviiri 300 mg kaks korda päevas pluss lamivudiini 300 mg üks kord päevas, mõlemat kombinatsioonis tenofoviiri ja proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga 48 nädala jooksul. Täheldati HIV-1 RNA taseme sarnast langust, mõõdetuna keskmine kõveraalune pindala miinus algväärtus, näidates, et Kivexa rühm ei olnud halvem abakaviir pluss lamivudiin kaks korda ööpäevas rühmast (AAUCMB, vastavalt -1,65 log10 koopiat/ml versus -1,83 log10 koopiat/ml, 95% usaldusintervall -0,13, 0,38). Patsientide arv, kellel HIV-1 RNA tase oli 48. nädalal <50 koopiat/ml (50% versus 47%) ja <400 koopiat/ml (54% versus 57%), oli samuti mõlemas grupis sarnane (ITT populatsioon). Ent kuna selles uuringus osalesid ainult mõõdukat ravi saanud patsiendid ning puudus gruppidevaheline tasakaal esialgse viiruse hulga osas, tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Uuringus ESS30008 randomiseeriti 260 viroloogilise supressiooniga patsienti, kes said esmavaliku raviks 300 mg abakaviiri pluss 150 mg lamivudiini kaks korda päevas ja proteaasi inhibiitorit või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit, jätkama seda raviskeemi või üle minema Kivexa pluss proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori kasutamisele 48 nädala jooksul. 48. nädala tulemused näitasid, et Kivexa grupis saavutati sarnane viroloogiline ravivastus kui abakaviiri pluss lamivudiini grupis: see baseerus patsientide arvul, kellel HIV-1 RNA tase oli <50 koopia/ml (vastavalt 90% ja 85%, 95% usaldusintervall -2,7, 13,5).

Müügiloa hoidja ei ole abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni jaoks välja selgitanud genotüübilise tundlikkuse skoori (GSS, genotypic sensitivity score). Tabelis on esitatud CAL30001 uuringus ravikogemusega patsientidel, kellel 48. nädalal oli HIV-RNA <50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi määratud optimeeritud baasravi (OBT, optimized background therapy). Hinnati ka peamiste IAS-USA määratletud mutatsioonide mõju abakaviiri või lamivudiini ravivastusele ja mitme mitte-pöördtranskriptaasiinhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonide arvule uuringu alguses olemasolevatest mutatsioonidest. GSS saadi Monogrami aruannetest, milles tundlikele viirustele määrati väärtused 1–4, tuginedes raviskeemi ravimite arvule, ja vähenenud tundlikkusega viirustele määrati väärtus 0. Genotüübilise tundlikkuse skoore ei saadud uuringu alguses kõigi patsientide kohta. CAL30001 uuringus saadi üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas abakaviiri kasutatavate ravimite rühmades samasugusel hulgal patsientidel GSS skoorid <2 või ≥2, mis 48. nädalaks vähendasid viiruskoopiate arvu edukalt <50 koopiale/ml.

Patsientide osakaal CAL30001 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid <50 koopiat/mlgenotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi.

ABC/3TC FDC QD

(n=94)

Uuringu alguse mutatsioonide arv1

ABC BID +3TC QD

(n=88)

Genotüübiline tundlikkuse skoor OBT korral

Kõik

0–1

2–5

6+

Kõik

≤2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

0

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

0

27/56 (48%)

Teadmata

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

0

2/6 (33%)

Kõik

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

0

41/88 (47%)

1 Peamised IAS-USA määratletud abakaviiri või lamivudiini mutatsioonid ja mitme mitte-pöördtranskriptaasi inhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonid

CNA109586 (ASSERT) ja CNA30021 uuringutes saadi ravi –naiivsete patsientide genotüübiandmed patsientide alarühma skriinimisel või uuringu alguses ja nende patsientide kohta, kes vastasid ravi ebaõnnestumise viroloogilistele kriteeriumitele. CNA30021 uuringu patsiendi alarühma osalised andmed on esitatud alltoodud tabelis, kuid neid tuleb tõlgendada ettevaatusega. Ravimitundlikkuse skoorid määrati iga patsiendi viiruse genotüübi kohta, kasutades ANRS 2009 HIV-1 genotüübilise ravimiresistentsus algoritmi. Igale skeemis olevale tundlikule ravimile määrati skoor 1 ja ravimitele, mille kohta ANRS-i algoritm ennustas resistentsust, määrati väärtus 0.

Patsientide osakaal CNA30021 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid <50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi.

ABC QD + 3TC QD + EFV QD

(N=384)

Uuringu alguse mutatsioonide arv1

ABC BID+ 3TC QD + EFV QD

(N=386)

Genotüübiline tundlikkuse skoor OBT korral

Kõik

0–1

2–5

6+

Kõik

≤2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

0

0

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

0

57/114 (50%)

Kõik

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

1 Peamised IAS-USA (detsember 2009) määratud mutatsioonid abakaviiri või lamivudiini jaoks

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annustes abakaviiri ja lamivudiini sisaldav kombineeritud tablett on bioekvivalentne eraldi manustatud lamuvudiini ja abakaviiriga. Seda on demonstreeritud ühekordse annuse 3-grupilises ristuva ülesehitusega bioekvivalentsusuuringus, kus hinnati tervetele täiskasvanutele (n=30) manustatud kombineeritud tablette (tühja kõhuga) versus 2 x 300 mg abakaviiri tablette pluss 2 x 150 mg lamivudiini tablette (tühja kõhuga) versus koos suure rasvasisaldusega einega manustatud kombineeritud tablette. Tühja kõhuga manustamise puhul ei täheldatud olulist erinevust imendumise ulatuse osas, mida mõõdeti iga komponendi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) järgi. Kombineeritud tablettide tühja ja täiskõhuga manustamise võrdlemisel ei ilmnenud toidu kliiniliselt olulist mõju. Need tulemused näitavad, et

kombineeritud tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Järgnevalt on kirjeldatud lamivudiini ja abakaviiri farmakokineetilisi omadusi.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imenduvad abakaviir ja lamivudiin seedetraktist kiiresti ja hästi. Suu kaudu manustatud abakaviiri ja lamivudiini absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on vastavalt umbes 83% ja 80...85%. Keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (tmax) on umbes 1,5 tundi ja 1 tund vastavalt abakaviiri ja lamivudiini puhul. Pärast abakaviiri ühekordse 600 mg annuse manustamist on keskmine (CV) Cmax 4,26 μg/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC∞ 11,95 μg.h/ml (21%). Pärast lamivudiini korduvat suukaudset manustamist annuses 300 mg üks kord päevas seitsme päeva jooksul on keskmine (CV) tasakaalukontsentratsiooni faasi Cmax 2,04 μg/ml (26%) ja keskmine (CV) AUC24 8,87 μg.h/ml (21%).

Jaotumine

Abakaviiri ja lamivudiini intravenoosse manustamise uuringutest on ilmnenud, et keskmine jaotusruumala on vastavalt 0,8 ja 1,3 l/kg. In vitro plasmavalkudega seonduvuse uuringud näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul seondub abakaviir inimese plasmavalkudega vaid vähesel või mõõdukal määral (∼49%). Lamivudiinil on terapeutilise annusevahemiku piirides lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus plasmavalkudega in vitro (<36%). See näitab vähest tõenäosust teiste ravimitega koostoimete tekkeks väljatõrjumise teel seosest plasmavalkudega.

Andmed näitavad, et abakaviir ja lamivudiin tungivad kesknärvisüsteemi (KNS) ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku (TSV). Abakaviiriga läbi viidud uuringutest on ilmnenud TSV/plasma AUC suhe vahemikus 30...44%. Kui abakaviiri manustatakse annuses 600 mg 2 korda päevas, on maksimaalse kontsentratsiooni väärtused 9 korda suuremad kui abakaviiri IC50 (0,08 μg/ml või 0,26 μM). Lamivudiini keskmine TSV/plasmakontsentratsiooni suhe oli 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist ligikaudu 12%. Lamivudiini tegelik kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ja selle seos kliinilise toimega on teadmata.

Metabolism

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, umbes 2% manustatud annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Inimesel toimub metabolism põhiliselt alkoholdehüdrogenaasi abil ja glükuronisatsiooni kaudu 5’-karboksüülhappeks ja 5’-glükuroniidiks, mis moodustavad umbes 66% manustatud annusest. Need metaboliidid erituvad uriiniga.

Lamivudiini üldises eliminatsioonis on metabolismil minimaalne tähtsus. Valdavalt eritub lamivudiin muutumatul kujul neerude kaudu. Metaboolsete koostoimete tekkimise tõenäosus lamivudiiniga on väike tema vähese metabolismi tõttu maksas (5...10%).

Eliminatsioon

Abakaviiri keskmine poolväärtusaeg on umbes 1,5 tundi. Pärast 300 mg abakaviiri kaks korda päevas korduvat suukaudset manustamist ei teki abakaviiri olulist kuhjumist. Abakaviiri eliminatsioon toimub metabolismi teel maksas, millele järgneb metaboliitide eritumine peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub metaboliitidena või muutumatul kujul umbes 83% abakaviiri manustatud annusest, ülejäänud osa eritub roojaga.

Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...7 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on umbes 0,32 l/t/kg, millest valdava osa moodustab renaalne kliirens (>70%), mis toimub läbi orgaanilise katioonse transportsüsteemi. Neerukahjustusega patsientidega läbi viidud uuringutest ilmnes, et neerufunktsiooni häire mõjutab lamivudiini eliminatsiooni. Annuseid tuleb vähendada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min (vt lõik 4.2).

Rakusisene farmakokineetika

Uuringus, kus 20 HIV-infektsiooniga patsienti said 300 mg abakaviiri kaks korda päevas (enne 24-tunnist proovivõtmise perioodi manustati ainult üks 300 mg annus), oli geomeetriline keskmine terminaalne karboviir-TP intratsellulaarne poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsiooni faasis 20,6 tundi, samas uuringus oli abakaviiri geomeetriline keskmine plasma poolväärtusaeg 2,6 tundi. 27 HIV-infektsiooniga patsiendi osalusega ristuva ülesehitusega uuringus oli karboviir-TP intratsellulaarne ekspositsioon suurem 600 mg abakaviiri üks kord päevas (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99% ja Cmin + 18 %) kui 300 mg kaks korda päevas manustamisel. Lamivudiini annuses 300 mg üks kord päevas saanud patsientidel pikenes lamivudiin-TP terminaalne intratsellulaarne poolväärtusaeg 16...19 tunnini, võrreldes lamivudiini plasma poolväärtusajaga 5...7 tundi. 60 terve vabatahtlikuga läbiviidud ristuva ülesehitusega uuringus olid intratsellulaarse lamivudiin-TP farmakokineetilised näitajad sarnased (AUC24,ss ja Cmax24,ss) või väiksemad (Cmin – 24 %) 300 mg lamivudiini üks kord päevas kui 150 mg lamivudiini kaks korda päevas manustamisel. Üldiselt need andmed toetavad 300 mg lamivudiini ja 600 mg abakaviiri üks kord päevas kasutamist HIV-infektsiooniga patsientide raviks. Lisaks on selle üks kord päevas manustatava kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust demonstreeritud keskses kliinilises uuringus (CNA30021 – vt Kliiniline kogemus).

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus: Puuduvad andmed Kivexa kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi abakaviiri ja lamivudiini kohta.

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Abakaviiri farmakokineetikat on uuritud kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5...6), kellele manustati ühekordne 600 mg annus. Tulemused näitasid, et abakaviiri AUC suurenes keskmiselt 1,89 korda [1,32; 2,70] ja eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,58 korda [1,22; 2,04]. Abakaviiri plasmakontsentratsiooni olulise varieeruvuse tõttu kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole võimalik anda annuse vähendamise soovitust.

Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat.

Neerukahjustus: Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi lamivudiini ja abakaviiri kohta. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, umbes 2% abakaviirist eritub muutumatul kujul uriiniga. Abakaviiri farmakokineetika lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel on sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Uuringutest lamivudiiniga on ilmnenud, et neerufunktsiooni häirega patsientidel suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) kliirensi aeglustumise tõttu. Annuseid tuleb vähendada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min.

Eakad patsiendid: Puuduvad farmakokineetilised andmed üle 65-aastaste patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Välja arvatud negatiivne in vivo roti mikrotuumade test, ei ole andmeid abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonpreparaadi kasutamise kohta katseloomadel.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Bakteriaalsetes testides ei olnud abakaviir ega lamivudiin mutageense toimega, kuid sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni imetajarakkudel teostatud in vitro testides, näiteks hiire lümfoomirakkude testis. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga teostatud in vivo roti mikrotuumade testi tulemused olid negatiivsed.

In vivo uuringutes ei ole lamivudiini kliinilistest plasmakontsentratsioonidest 40...50 korda kõrgemate puhul genotoksilist toimet leitud. Abakaviiril on suurte kontsentratsioonide puhul nii in vitro kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav toime.

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kartsinogeensust ei ole uuritud. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei ole lamivudiinil kartsinogeenset toimet täheldatud. Kartsinogeensusuuringutes, kus abakaviiri manustati suu kaudu hiirtele ja rottidele, täheldati nii pahaloomuliste kui mitte-pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemist. Pahaloomulisi kasvajaid leiti mõlema liigi isasloomade eesnahanäärmetest ja emasloomade kliitorinäärmetest, samuti isaste rottide kilpnäärmest ja emaste rottide maksast, kusepõiest, lümfisõlmedest ja nahaaluskoest lähtununa.

Enamik neist kasvajatest tekkis abakaviiri suurima annuse kasutamisel, mis hiirtel oli 330 mg/kg/päevas ja rottidel 600 mg/kg/päevas. Erandiks oli eesnahanäärmetest lähtunud kasvaja, mis tekkis hiirtel annuse 110 mg/kg kasutamisel. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid hiirtel ja rottidel, mis ei avaldanud ebasoodsat mõju, on 3...7 korda suuremad ravi ajal inimesel saavutatavast süsteemsest plasmakontsentratsioonist. Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski.

Korduva manustamise toksilisus

Toksikoloogilistes uuringutes suurenes abakaviirravi toimel rottide ja ahvide maksa kaal. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed abakaviiri hepatotoksilise toime kohta. Lisaks ei ole inimesel täheldatud abakaviiri metabolismi autoinduktsiooni ega teiste maksas metaboliseeruvate ravimite metabolismi indutseerimist.

Pärast abakaviiri manustamist kahe aasta jooksul täheldati hiirte ja rottide südames kerget müokardi degeneratsiooni. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid olid 7...24 korda suuremad inimesel saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsioonitoksikoloogia

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbisid lamivudiin ja abakaviir platsentat.

Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne, kuid on põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Abakaviiri puhul on toksilist toimet embrüole ja lootele täheldatud rottidel, kuid mitte küülikutel. Need leiud hõlmasid loote kehakaalu vähenemist, loote turseid ning skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemist, varajast emakasisest surma ja surnultsünde. Nende leidude põhjal ei ole võimalik teha järeldusi abakaviiri teratogeense toime kohta.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et abakaviiril ja lamivudiinil puudub mõju isas- ja emasloomade viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

magneesiumstearaat

mikrokristalne tselluloos

naatriumtärklisglükollaat.

Tableti kate:

Opadry Orange YS-1-13065-A, mis sisaldab:

hüpromelloos

titaandioksiid (E171)

makrogool 400, polüsorbaat 80

päikeseloojangukollane (E110).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 tabletti läbipaistmatutes valgetes (PVC/PVDC/alumiinium) blisterpakendites ja lastekindla korgiga valgetes (suure tihedusega polüetüleenist) pudelites.

Multipakendid sisaldavad 90 tabletti (kolme 30 tabletiga pakendit) läbipaistmatutes valgetes (PVC/PVDC/alumiinium) blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/298/001-002

EU/1/04/298/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 17. detsember 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev: 11. detsember 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel