Kliane - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Kliane, 1 mg/2 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 1,0 mg noretisteroonatsetaati ja 2,0 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina).
INN. Norethisteronum, estradiolum

Abiained vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.
Tabletid on roosat värvi.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) naistel, kellel on
menopausist möödunud rohkem kui üks aasta.
Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktika naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks,
kuid kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud
osteoporoosi profülaktika.
(Vt ka lõik 4.4)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

· Kuidas Kliane`ga alustada

Naised, kes ei kasuta östrogeene või on eelnevalt kasutanud pidevat kombineeritud ravi, võivad
alustada igal ajal.

Naised, kes on eelnevalt kasutanud pidevat järjestikulist või tsüklilist hormoonasendusravi, peaksid
enne Kliane"ga alustamist poolelioleva ravitsükli lõpule viima.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada väikseimat efektiivset
annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

· Annustamine

Iga päev tuleb võtta üks Kliane tablett.

· Manustamisviis

Iga pakend sisaldab ravimit 28 päevaks. Ravi on pidev, st ühe pakendi lõppemisel tuleb kohe
kasutusele võtta uus. Tablett neelatakse alla tervelt koos vedelikuga.
Soovitatav on võtta tablett igal päeval samal kellaajal.

· Vahelejäänud tabletid
Kui unustati tabletti võtta, tuleb see võtta niipea kui võimalik. Kui möödunud on rohkem kui 24 tundi,
ei ole vaja lisatabletti võtta. Kui võtta on unustatud mitu tabletti, võib tekkida veritsus.

· Veritsused
Kliane on sobilik vaid neile naistele, kellel on menopausist (st viimasest loomulikust
menstruaalverejooksust) möödunud vähemalt 1 aasta. Kui ravi alustada perimenopausis, on
ebaregulaarsete läbimurdeveritsuste esinemise risk suur, kuna munasarjad võivad olla tsükliliselt
aktiivsed. Ravi on välja töötatud nii, et tsüklilisi vereeritusi ei teki, kuid esimeste kasutamistsüklite
jooksul võib vereeritusi siiski esineda. Veritsus võib tekkida suvalisel ajal, kuid tõenäoliselt on see
vähene. Patsiente tuleb vereerituse esinemise võimalusest eelnevalt informeerida ning selgitada, et aja
jooksul vereeritus väheneb märkimisväärselt ning tavaliselt lakkab.

4.3 Vastunäidustused

Hormoonasendusravi ei tohi alustada allpool loetletud seisundite esinemise korral. Kui mõni neist
seisundeist ilmneb ravi käigus, tuleb ravi viivitamatult lõpetada.

- Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
- Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad või nende kahtlus (nt endomeetriumivähk).
- Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Esinev või varem esinenud idiopaatiline venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos,
kopsuarteri trombemboolia).
- Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
- Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
- Porfüüria.
- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi mõne abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Postmenopausaalsete sümptomite ravimiseks tuleb hormoonasendusravi alustada vaid siis, kui
sümptomid mõjutavad ebasoodsalt elukvaliteeti. Kõikidel juhtudel tuleb vähemalt kord aastas
hoolikalt hinnata kasu ja riski suhet ning jätkata hormoonasendusravi ainult juhul, kui sellest saadav
kasu kaalub üles riski.

Arstlik läbivaatus/jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või selle jätkamist tuleb naiselt võtta täielik isiklik ja
perekondlik meditsiiniline anamnees. Juhindudes meditsiinilisest anamneesist, vastunäidustustest ja
hoiatustest, tuleb teostada üldarstlik läbivaatus (kaasa arvatud vaagna ja rindade uuring). Ravi käigus
on soovitatav perioodiline kontroll, mille sagedus ja uuringute olemus määratakse igale naisele
individuaalselt. Naisi tuleb teavitada, millistest muutustest rindades tuleb arsti või õde informeerida.
Uuringud, kaasa arvatud mammograafia, tuleb läbi viia kaasaegsete nõuete kohaselt, arvestades
konkreetset ravivajadust.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui tal esineb, on varem esinenud ja/või on raseduse ajal või varasema
hormoonravi ajal ägestunud ükskõik milline alljärgnevatest seisunditest. Tuleb arvestada, et need
seisundid võivad Kliane-ravi ajal korduda või ägeneda, eriti:

· leiomüoom (emaka fibromüoom) või endometrioos,
· trombemboolsed haigused anamneesis või riskifaktorite esinemine (vt allpool),
· riskifaktorid östrogeensõltuvate kasvajate tekkimiseks, nt rinnanäärmevähk lähisugulastel,
· hüpertensioon,
· maksahaigused (nt maksaadenoom),
· suhkurtõbi vaskulaarse haaratusega või ilma,
· sapikivitõbi,
· migreen või (tugev) peavalu,
· dissemineerunud erütematoosluupus,
· endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool),
· epilepsia,
· astma,
· otoskleroos.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks

Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ning järgnevate seisundite korral:

· ikterus või maksafunktsiooni näitajate halvenemine,
· märkimisväärne vererõhu tõus,
· migreenitaolise peavalu esmakordne tekkimine,
· rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia

Pikaajaline monoteraapia östrogeenidega tõstab endomeetriumi hüperplaasia või kartsinoomi
tekkeriski (vt lõik 4.8). Naistel, kellel emakas ei ole eemaldatud, vähendab seda riski oluliselt
progestageeni lisamine raviskeemi vähemalt 12 päevaks tsükli kohta.

Ravi esimestel kuudel võib esineda läbimurdeveritsust ja määrimist. Kui läbimurdeveritsus või
määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi lõpetamist, tuleb selle
põhjuseid uurida, näiteks endomeetriumi biopsiaga, et välistada endomeetriumi pahaloomuliste
kasvajate olemasolu.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud Women"s Health Initiative uuring (WHI) ning
epidemioloogilised uuringud, kaasa arvatud Million Women Study (MWS), on näidanud
rinnanäärmevähi suurenenud riski naistel, kes kasutavad mitmeid aastaid hormoonasendusraviks
östrogeene, östrogeeni-progestageeni kombinatsioone või tibolooni (vt lõik 4.8). Igasuguse
hormoonasendusravi korral ilmneb kõrgenenud risk rinnanäärmevähi tekkeks juba mõneaastase
kasutamise järel ning suureneb ravi kestuse pikenedes, kuid väheneb eakohasele tasemele mõne
(maksimaalselt viie) aasta jooksul pärast ravi lõpetamist.

MWS uuringus täheldati suuremat rinnanäärmevähi suhtelist riski konjugeeritud hobuse östrogeenide
(CEE) või östradiooli (E2) kasutamisel koos progestageeniga, nii sekventsiaalse kui pideva
ravireziimi puhul, ning sõltumata progestageeni tüübist. Erinevate manustamisviiside puhul ei
täheldatud riski erinevust.

WHI uuringus seostati pideva ravireziimiga konjugeeritud hobuse östrogeeni ja
medroksüprogesteroonatsetaadi (CEE + MPA) kombinatsiooni rinnanäärmevähkidega, mis olid
võrreldes platseeboga veidi suuremad ning tihti lokaalsete metastaasidega lümfisõlmedes.

HAR, eriti kombineeritud ravi östrogeeni-progestageeniga, suurendab mammograafiliste kujutiste
tihedust, mis võib halvendada rinnanäärmevähi radioloogilist tuvastamist.

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenide tromboosi või
kopsuemboolia tekke kõrgema suhtelise riskiga. Ühes randomiseeritud kontrollitud uuringus ja
epidemioloogilistes uuringutes leiti hormoonasendusravi saavatel naistel 2...3 korda kõrgem venoosse
trombemboolia risk võrreldes ravi mittesaajatega. Hinnanguliselt esineb hormoonasendusravi
mittesaavatel naistel viie aasta jooksul VTE juhtumeid 50­59-aastaste naiste seas umbes kolm juhtu
1000 naise kohta ning 60­69-aastaste naiste seas kaheksa juhtu 1000 naise kohta. Viis aastat
hormoonasendusravil olnud tervetel naistel suureneb VTE juhtude arv selle viieaastase perioodi
jooksul 50­59-aastaste naiste puhul hinnanguliselt veel 2...6 (parim hinnang 4) võrra 1000 naise kohta
ja 60-69-aastaste naiste puhul veel 5...15 (parim hinnang 9) võrra 1000 naise kohta. Venoosse
trombemboolia esinemine on tõenäolisem hormoonasendusravi esimesel aastal kui hiljem.

VTE üldtunnustatud riskifaktoriteks on venoosne trombemboolia anamneesis (nii isiklik kui
perekondlik anamnees), tõsine ülekaalulisus (BMI > 30 kg/m2) ja dissemineerunud erütematoosluupus
(SLE). Puudub kindel seisukoht varikoossete veenide võimalikust seosest VTE tekkes.

Patsientidel, kellel on esinenud venoosset trombembooliat või kellel on teadaolev eelsoodumus
trombembooliale, on suurem VTE tekkimise risk. Hormoonasendusravi võib seda riski veelgi
suurendada. Selleks, et kindlaks teha eelsoodumust trombemboolia tekkeks tuleb uurida, kas
individuaalses või perekondlikus anamneesis on esinenud trombembooliat või korduvaid spontaanseid
aborte. Kuni pole põhjalikult hinnatud eelsoodumuslikke tegureid trombemboolia tekkeks või
alustatud antikoagulantravi, tuleb hormoonasendusravi kasutamist sellistel patsientidel vaadelda
vastunäidustatuna. Antikoagulantravi saavatel naistel tuleb enne hormoonasendusravi alustamist
hoolikalt kaaluda kasu/riski suhet.

VTE risk võib ajutiselt suureneda pikaajalise immobilisatsiooni tingimustes, suure trauma või
operatsiooni järgselt. Nagu kõigi operatsioonijärgsete patsientide puhul, tuleb suurt tähelepanu pöörata
profülaktilistele meetmetele, et vältida VTE tekkimist operatsioonijärgselt. Kui pikaajaline liikumatus
on tingitud plaanilisest operatsioonist, eriti alakõhu või alajäsemete ortopeedilisest lõikusest, tuleb 4­6
nädalat enne operatsiooni hormoonasendusravi võimalusel ajutiselt katkestada. Ravi ei tohi jätkata
enne, kui naine on täielikult liikumisvõimeline.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi võtmine lõpetada. Patsientidele tuleb öelda, et nad
peavad pöörduma arsti poole kohe, kui ilmnevad potentsiaalse trombemboolia sümptomid (nt jala
valulik paistetus, äkiline valu rinnakorvis, düspnoe).

Südamepärgarteritõbi (CAD)

Randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei ole täheldatud konjugeeritud östrogeenide ja
medroksüprogesteroonatsetaadi (MPA) kombinatsiooni pideva kasutamise kasulikkust
kardiovaskulaarsüsteemile. Kahes suures kliinilises uuringus (WHI ja HERS, st Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study) täheldati võimalikku kardiovaskulaarse haigestumuse riski
suurenemist HAR-i kasutamise esimesel aastal ja üldise kasu puudumist. Teiste hormoonasendusravis
kasutatavate ravimite kohta on saadaval vaid piiratud andmed randomiseeritud kontrollitud
uuringutest, mis uurivad toimeid kardiovaskulaarsele haigestumusele või suremusele. Seetõttu ei ole
kindel, kas need uurimistulemused laienevad ka teistele hormoonasendusravis kasutatavatele
ravimitele.

Insult

Ühes ulatuslikus randomiseeritud kliinilises uuringus (WHI-uuring) leiti tervetel naistel, kes kasutavad
pidevalt konjugeeritud östrogeenide ja MPA kombinatsiooni, teisese tulemusena isheemilise insuldi
suurenenud risk. Hinnanguliselt esineb hormoonasendusravi mittesaavatel naistel viie aasta jooksul
insuldijuhte 50­59-aastaste naiste hulgas umbes kolm juhtu 1000 naise kohta ja 60­69-aastaste naiste
hulgas 11 juhtu 1000 naise kohta. Viis aastat konjugeeritud östrogeene ja MPA kasutanud naistel
suureneb insuldijuhtude arv selle viieaastase perioodi jooksul 50­59-aastaste naiste puhul
hinnanguliselt veel 0...3 (parim hinnang 1) võrra 1000 naise kohta ja 60­69-aastaste naiste puhul veel
1...9 (parim hinnang 4) võrra 1000 naise kohta. Ei ole teada, kas suurenenud risk laieneb ka teistele
hormoonasendusravis kasutatavatele ravimitele.

Munasarjavähk

Mõnedes epidemioloogilistes uuringutes on ainult östrogeeni sisaldavate hormoonasendusravi
preparaatide pikaajalist kasutamist (vähemalt 5­10 aastat) hüsterektomeeritud naistel seostatud
munasarjavähi tekkimise suurenenud riskiga. Ei ole teada, kas kombineeritud hormoonasendusravi
pikaajaline kasutamine põhjustab teistsugust riski kui östrogeeni monoteraapia.

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedeliku retentsiooni ja seetõttu tuleb südame- või
neerupuudulikkusega patsiente hoolikalt jälgida. Hoolikalt tuleb jälgida ka terminaalstaadiumis
neerupuudulikkusega patsiente, kuna neil on oodata Kliane toimeainete sisalduse tõusu vereseerumis.

Olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenasendus- või hormoonasendusravi ajal
hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel võib östrogeenraviga kaasneda triglütseriidide
plasmakontsentratsiooni suur tõus, mis võib põhjustada pankreatiiti.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) kontsentratsiooni, mis tõstab üldist veres
ringlevate kilpnäärmehormoonide kontsentratsiooni, mõõdetuna valguga seotud joodi (PBI), T4
kontsentratsiooni (kolonn- või radioimmuunanalüüsiga) või T3 kontsentratsiooni
(radioimmuunanalüüs) järgi. T3 resiiniga seondumine väheneb, mis näitab TBG kontsentratsiooni
suurenemist. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioon ei muutu. Seerumis võivad suureneda ka teiste siduvate
valkude, st kortikoide siduva globuliini (CBG), suguhormoone siduva globuliini (SHBG)
kontsentratsioonid, mis põhjustab vastavalt veres ringlevate kortikosteroidide ja suguhormoonide
kontsentratsiooni suurenemist. Vaba või bioloogiliselt aktiivse hormooni kontsentratsioon ei muutu.
Suureneda võivad ka teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-I-antitrüpsiin,
tseruloplasmiin) kontsentratsioonid.

Kognitiivsete funktsioonide paranemise kohta ei ole kindlaid andmeid. WHI uuringust on mõningaid
tõendeid dementsuse võimaliku tekkeriski suurenemise kohta naistel, kes hakkavad CEE ja MPA
kombinatsiooni pidevalt kasutama pärast 65. eluaastat. Ei ole teada, kas need andmed kehtivad ka
nooremate postmenopausaalsete naiste või teiste hormoonasendusravis kasutatavate ravimite kohta.

Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid mõjutada või ägendada angioödeemi
sümptomeid.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

·
Koostoime teiste ravimitega

Hormoonasendusravi alustamisel tuleb hormonaalsete kontratseptiivide kasutamine lõpetada.
Vajadusel tuleb patsienti teavitada mittehormonaalsete kontratseptiivide kasutamise võimalustest.
Östrogeenide (ja progestageenide) metabolism võib suureneda ravimeid metaboliseerivaid ensüüme
(eriti tsütokroom P450 ensüüme) indutseerivate ainete samaaegsel kasutamisel, nagu seda on
antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ained (nt
rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Ritonaviir ja nelfinaviir, kuigi tuntud tugevate inhibiitoritena, on kasutamisel koos
steroidhormoonidega hoopis indutseerivate omadustega. Naistepuna (Hypericum perforatum)
sisaldavad taimsed preparaadid võivad indutseerida östrogeenide (ja progestageenide) metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide metabolismi suurenemine põhjustada nende toime
nõrgenemist ja muutusi emaka verejooksu profiilis.

Harva langeb mõnede antibiootikumide (nt penitsilliinid ja tetratsükliin) samaaegsel kasutamisel
plasmas östradiooli tase.
Tugevalt konjugeeritavad ravimid (nt paratsetamool) võivad suurendada östradiooli biosaadavust,
kuna konjugatsioon on imendumise ajal konkureeriva süsteemi poolt inhibeeritud.

Glükoositaluvusele avaldatava mõju tulemusena võib individuaalselt muutuda ka suukaudsete
suhkurtõveravimite või insuliini vajadus.

· Koostoime
alkoholiga

Liigne alkoholi tarvitamine hormoonasendusravi ajal võib viia tsirkuleeriva östradiooli taseme tõusuni
veres.

·
Muutused laboratoorsetes näitajates

Suguhormoonide kasutamine võib muuta biokeemilisi näitajaid: nt maksa-, kilpnäärme-, neerupealise-
ja neerufunktsiooni testide tulemusi; "kandja-valkude" (nt kortikosteroide siduva globuliini ja
lipiid/lipoproteiinfraktsiooni) plasma taset, süsivesikute metabolismi ning koagulatsiooni ja
fibrinolüüsi parameetreid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Hormoonasendusravi kasutamine raseduse ja imetamise ajal on vastunäidustatud. Kui Kliane"ga ravi
ajal ilmneb rasedus, tuleb ravi koheselt lõpetada.

Ulatuslikud epidemioloogilised uuringud steroidhormoonide kasutamise kohta kontratseptsioonis ja
hormoonasendusravis ei ole näidanud laste sünnidefektide riski tõusu sellistel naistel, kes on
kasutanud neid enne rasedust. Samuti ei ole täheldatud teratogeenseid toimeid, kui suguhormoone on
ebateadlikult kasutatud raseduse varases staadiumis.

Rinnaga toitmine

Kliane ei ole rinnaga toitmise ajal näidustatud.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Kliane ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mida seostatakse hormoonasendusraviga on loetletud lõigus 4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel.

Teised hormoonasendusravi preparaatide kasutajatel (turustamisjärgsetel andmetel) esinenud
kõrvaltoimed, mille seotust Kliane"ga ei ole kinnitatud ega ümberlükatud, on järgnevad:

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv

1/100, <1/10
1/1000, <1/100
1/10 000, <1/1000
Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv

1/100, <1/10
1/1000, <1/100
1/10 000, <1/1000
Immuunsüsteemi
ülitundlikkusreaktsioon

häired

Ainevahetus- ja
kehakaalu tõus või


toitumishäired
langus

Psühhiaatrilised
depressiivne
meeleolu
rahutus,
häired
libiido langus või tõus

Närvisüsteemi
peavalu peapööritustunne
migreen
häired
Silma kahjustused
nägemishäired
kontaktläätsede
talumatus

Südame häired

palpitatsioonid


Seedetrakti häired kõhuvalu, iiveldus
düspepsia
kõhupuhitus,


oksendamine
Naha ja
lööve, pruritus
nodoosne erüteem,
hirsutism, akne
nahaaluskoe
urtikaaria

kahjustused
Lihas-skeleti ja

lihaskrambid
sidekoe
kahjustused
Reproduktiivse
emaka/vaginaalne
rindade valulikkus, rindade düsmenorröa,
süsteemi ja
vereeritus, k.a.
tundlikkus
tupeeritise muutused,
rinnanäärme häired määrimine (ravi
premenstruaalsele
käigus need nähud
sündroomile sarnased
tavaliselt kaovad
vaevused, rindade
suurenemine
Üldised haired ja
ödeem väsimus
manustamiskoha
reaktsioonid
Loetletud on kõige sobivamad MedDRA terminid (versioon 8.0) kirjeldamaks kindlaid reaktsioone.
Sünonüüme või sarnaseid olukordi ei ole loetletud, kuid ka neid tuleks arvesse võtta.

Rinnanäärmevähk
Paljudest epidemioloogilistest uuringutest ja ühest randomiseeritud platseebokontrolliga uuringust
(The Women"s Health Initiative, WHI) saadud andmete põhjal suureneb hormoonasendusravi kestuse
pikenedes üldine rinnanäärmevähi tekkerisk nii antud momendil kui ka varem hormoonasendusravi
saanud naistel.

Ainult östrogeeniga hormoonasendusravi puhul hinnati suhtelist riski (SR) 51 epidemioloogilisest
uuringust (milles >80% juhtudel toimus HAR ainult östrogeeniga) ning epidemioloogilisest uuringust
Million Women Study (MWS) saadud originaalandmete taasanalüüsimisel sarnaseks, vastavalt 1,35
(95% usaldusintervall: 1,21...1,49) ja 1,30 (95% usaldusintervall: 1,21...1,40).

Mitmetes epidemioloogilistes uuringutes on ilmnenud, et kombineeritud hormoonasendusravi puhul,
kus kasutati östrogeeni ja progestageeni, on rinnanäärmevähi tekkimise risk üldiselt suurem kui ainult
östrogeeni kasutamisel.

MWS uuring näitas, et võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud, oli
östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel hormoonasendusravis rinnanäärmevähi tekkimise
risk suurem (SR = 2,00, 95% usaldusintervall: 1,88­2,12) kui ainult östrogeeni (SR = 2,30, 95%
usaldusintervall: 1,21...1,40) või tibolooni kasutamisel (SR = 1,45, 95% usaldusintervall: 1,25...1,68).

WHI uuringus oli hinnanguline rinnavähi risk pärast 5,6-aastast hormoonasendusravi östrogeen-
progestageen kombinatsiooniga (CEE + MPA) kõikidel kasutajatel võrreldes platseeboga 1,24 (95%
usaldusintervall: 1,01...1,54).

MWS ja WHI uuringutest arvutatud absoluutsed riskid on toodud allpool:

Rinnanäärmevähi teadaoleva keskmise esinemissageduse põhjal arenenud maades, on MWS andnud
järgneva hinnangu:

·
Hormoonasendusravi mittesaanud naistel eeldatakse, et ligikaudu 32 naisel iga 1000 naise kohta
diagnoositakse rinnanäärmevähk vanuses 50...64 aastat.
·
1000 hetkel hormoonasendusravil olevate või hiljuti hormoonasendusravi saanud naise kohta on
täiendavate juhtude arv vastava ajavahemiku jooksul:
·
ainult östrogeeniga asendusravi puhul
·
kasutamisel viie aasta jooksul 0...3 (parim hinnang 1,5) juhtu,
·
kasutamisel 10 aasta jooksul 3...7 (parim hinnang 5) juhtu.
·
hormoonasendusravi puhul östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooniga
·
kasutamisel viie aasta jooksul 5...7 (parim hinnang 6) juhtu,
·
kasutamisel 10 aasta jooksul 18...20 (parim hinnang 19) juhtu.

WHI uuringus anti hinnang, et 50...79-aastaste naiste 5,6-aastase jälgimise järel esineb 10 000 naise
kohta aastas veel 8 täiendavat invasiivse rinnanäärmevähi juhtu, mis on tingitud kombineeritud
hormoonasendusravist östrogeeni-progestageeniga (CEE + MPA).

Vastavalt uuringu andmete põhjal tehtud arvutustele hinnatakse, et:

·
1000 naise kohta platseeborühmas
· diagnoositakse viie aasta jooksul umbes 16 invasiivse rinnanäärmevähi juhtu.
·
1000 naise kohta, kes said kombineeritud hormoonasendusravi östrogeeni ja progestageeniga
(CEE + MPA) on täiendavate juhtude arv
· kasutamisel viie aasta jooksul 0...9 (parim hinnang 4) juhtu.

Rinnanäärmevähi täiendavate juhtude arv hormoonasendusravi saavatel naistel on üldiselt ühesugune,
olenemata vanusest, mil hormoonasendusravi alustati (vanus vahemikus 45...65) (vt lõik 4.4).

Endomeetriumi vähk

Intaktse emakaga naistel suurendab pikaajaline vastandamata östrogeenide kasutamine endomeetriumi
hüperplaasia ja endomeetriumi vähi tekkimise riski. Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal
diagnoositakse endomeetriumi vähk vanusegrupis 50...65 aastat eeldatavalt 5 naisel iga 1000 naise
kohta. Sõltuvalt ravi kestusest ja östrogeeni annusest, on endomeetriumi vähi tekke risk vastandamata
östrogeeni kasutajatel 2...12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega. Progestageeni lisamine
raviskeemile vähendab seda riski oluliselt.

Seoses östrogeen/progestageenraviga on kirjeldatud ka teisi kõrvaltoimeid:

- Östrogeensõltuvad healoomulised ja pahaloomulised kasvajad, näiteks endomeetriumi vähk.

- Venoosne trombemboolia, st jalgade või vaagna süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia, esineb
sagedamini hormoonasendusravi saajatel kui mittesaajatel (vt ka lõik 4.3 Vastunäidustused ja lõik
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

- Müokardiinfarkt ja insult.

- Sapipõie haigused.

- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, mitmekujuline erüteem, nodoosne erüteem,
vaskulaarne purpur.

- Võimalik dementsus (vt lõik 4.4).

- Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid mõjutada või ägendada
angioödeemi sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Akuutse toksilisuse uuringud ei viita ägedate kõrvaltoimete tekkeriskile, kui juhuslikult manustati
korduv päevane terapeutiline annus. Spetsiifiline antidoot puudub ning üleannustamise korral on ravi
sümptomaatiline.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Gestageenid ja östrogeenid püsivas kombinatsioonis;
ATC-kood. G03FA01

Östradiool: Toimeaine 17-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt sarnane inimese endogeensele
östradioolile. See asendab östrogeeni produktsiooni vähenemist menopausaalsetel naistel ning
leevendab menopausi sümptomeid. Östrogeenid takistavad luumassi vähenemist postmenopausis või
ovariektoomia korral.

Noretisteroonatsetaat: kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta kasvu, suureneb ainult
östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Gestageeni lisamine
raviskeemi vähendab suurel määral östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks
naistel, kellel ei ole emakat eemaldatud.

Luu resorptsiooni biokeemilised parameetrid vähenevad 17-östradiooli ja noretisteroonatsetaadi
terapeutiliste annuste pikaajalisel manustamisel oluliselt.

Mitmed kliinilised uuringud on näidanud antud kombinatsiooni ennetavat mõju luukoe hõrenemisele.
10 aasta jooksul teostatud kontrollvaatlused näitasid, et esimesel kolmel kasutusaastal nimmelülide
luutihedus suurenes ja püsis edaspidi saavutatud tasemel. Pikaajaline hormoonasenduravi
postmenopausis on näidanud ka perifeersete luumurdude riski vähenemist.

Vaatlusuuringud ning Women`s Health Initiative (WHI) uuring konjugeeritud hobuseöstrogeenide
(CEE) ning medroksüprogesteroonatsetaadiga (MPA) viitasid käärsoole vähki haigestumise riski
vähenemisele hormoonasendusravi kasutavatel postmenopausaalsetel naistel. WHI uuringus CEE
monoteraapiaga riski vähenemist ei täheldatud. Ei ole teada, kas eelmainitu kehtib ka teiste
hormoonasendusravi preparaatide puhul.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Naturaalsed östrogeenid nagu 17-östradiool imenduvad seedetraktist kiiresti ja täielikult. Östradiool
konverteeritakse maksas ja teistes kudedes östrooniks, östriooliks jt metaboliitideks. Östradiool eritub
sappi ning seejärel reabsorbeerub soolestikust. Enterohepaatilise ringluse käigus toimub östradiooli
degradatsioon. 90...95% ulatuses eritub östradiool bioloogiliselt inaktiivsete glükuroniidide ja
sulfaatide konjugaatidena uriini.

Noretisteroonatsetaat imendub seedetraktist kiiresti ja transformeerub noretisterooniks, seejärel
metaboliseerub ning eritub glükuroniidide ja sulfaatide konjugaatidena, mis väljutatakse uriini ja
väljaheitega. Umbes pool annusest eritub uriiniga esimese 24 tunni jooksul.

Noretisterooni transformatsioon in vivo etinüülöstradiooliks on teada juba mitmeid aastaid, kuid seni
pole seda kvantitatiivselt määratud. Viimaste uuringute andmetel on leidnud kinnitust fakt, et
noretisteroon metaboliseerub etinüülöstradiooliks osaliselt. Ühe milligrammi suukaudselt manustatud
noretisteroonatsetaadi kohta moodustub ligikaudu sama annus etinüülöstradiooli, mis saadakse 6 µg
etinüülöstradiooli suukaudsel manustamisel.

Kuna noretisterooni östrogeensust on alati oletatud ja kogetud kliinilises praktikas, ei muuda selle
metaboolsete omaduste hiljutine avastamine olemasolevaid kasutamissoovitusi.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Puuduvad prekliinilised ohutusandmed, mis võiksid olla olulised ravimi väljakirjutajale ja mida ei
oleks tekstis eelnevalt käsitletud.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

laktoosmonohüdraat
maisitärklis
eelzelatiniseeritud tärklis
polüvidoon 25 000
talk
magneesiumstearaat
hüdroksüpropüülmetüültselluloos
makrogool 6000
titaandioksiid
raudoksiidi punane pigment

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kliane tabletid paiknevad blisterpakendis, mis koosneb läbipaistvast polüvinüülkloriidkilest ja
alumiiniumfooliumist (matt külg on kuumsuletav).

Kalenderpakend sisaldab 1x28 või 3x28 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Hoidke kõiki ravimeid vastavalt nõuetele, laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Bayer Schering Pharma AG
D-13342 Berliin
Saksamaa


8. MÜÜGILOA
NUMBER

335000


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

21.12.2000/3.02.2006


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

17.03.2006
Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2007