Jakavi

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jakavi 5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg ruksolitiniibi (fosfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 71,45 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged või peaaegu valged ümmargused kumera servaga umbes 7,5 mm diameetriga tabletid, mille

ühele küljele on sisse pressitud tähis „NVR“ ja teisele küljele on sisse pressitud tähis „L5“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Jakavi on näidustatud haigusest tingitud põrna suurenemise või sümptomite raviks täiskasvanud

patsientidel, kellel on primaarne müelofibroos (tuntud ka nimetuse all krooniline idiopaatiline

müelofibroos), polycytaemia vera järgne müelofibroos või essentsiaalse trombotsüteemia järgne

müelofibroos.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Jakaviga võib alustada üksnes arst, kellel on kogemusi vähivastaste ravimite kasutamisel.

Enne ravi alustamist Jakaviga tuleb patsiendil määrata vererakkude arv, sealhulgas vere valgeliblede

valem.

Vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit, tuleb kontrollida iga 2…4 nädala tagant kuni

Jakavi stabiilse annuse saavutamiseni või vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Annustamine

Algannus

Patsientidel, kellel trombotsüütide arv on vahemikus 100 000/mm3 … 200 000/mm3, on Jakavi

soovitatav algannus 15 mg kaks korda ööpäevas, ning patsientidel, kelle trombotsüütide arv on

> 200 000/mm3, on soovitatav annus 20 mg kaks korda ööpäevas. Andmed soovitatava algannuse

kohta patsientidel, kellel trombotsüütide arv on vahemikus 50 000/mm3 … 100 000/mm3, on piiratud.

Maksimaalne soovitatav algannus sellistel patsientidel on 5 mg kaks korda ööpäevas ja annuse

suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Annuse muutmine

Annuse muutmisel tuleb lähtuda ohutusest ja efektiivsusest. Ravi tuleb peatada, kui trombotsüütide arv

langeb alla 50 000/mm3 või neutrofiilide absoluutarv langeb alla 500/mm3. Pärast trombotsüütide ja

neutrofiilide arvu taastumist üle nimetatud taseme võib ravi taasalustada annusega 5 mg kaks korda

ööpäevas ning annust järkjärgult suurendada. Hoolikalt tuleb jälgida vererakkude arvu, sealhulgas vere

valgeliblede valemit.

Kui trombotsüütide arv langeb alla 100 000/mm3, tuleb kaaluda annuse vähendamist, et vältida ravi

katkestamisi trombotsütopeenia tõttu.

Kui ravimi toime on ebapiisav ning trombotsüütide ja neutrofiilide arv on piisavalt suur, võib annust

suurendada maksimaalselt 5 mg kaupa kaks korda ööpäevas.

Algannust ei tohi suurendada ravi esimese nelja nädala vältel ning seejärel mitte sagedamini kui iga

2 nädala tagant.

Jakavi maksimaalne annus on 25 mg kaks korda ööpäevas.

Annuse kohandamine tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite või fukonasooli samaaegse kasutamise

korral

Kui Jakavit kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite või CYP2C9 ja CYP3A4

ensüümide ühiste inhibiitoritega (nt flukonasooliga), tuleb Jakavi üksikannuseid kaks korda ööpäevas

manustamise korral vähendada umbes 50% võrra (vt lõik 4.5).

Ravi ajal tugevatoimelise CYP3A4 või CYP2C9 ja CYP3A4 ensüümide ühiste inhibiitoritega on

soovitatav sagedamini jälgida (nt kaks korda nädalas) hematoloogilisi parameetreid ning Jakaviga

seotud kõrvaltoimete nähtusid ja sümptomeid.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb trombotsüütide arvul

põhinevat soovitatavat algannust vähendada umbes 50% võrra manustatuna kaks korda päevas.

Patsiente tuleb ravi ajal Jakaviga hoolikalt jälgida ravi ohutuse ja efektiivsuse suhtes.

Andmed sobiva annuse kindlaksmääramiseks hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis

neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel on piiratud. Olemasolevad andmed antud

patsientide populatsioonis näitavad, et algannus hemodialüüsravi saavatel ESRD’i patsientidel on

üksikannusena15 mg või 20 mg, mis tuleks manustada pärast hemodialüüsi lõppu ja ainult

hemodialüüsi päeval. Üksikannus 15 mg on mõeldud patsientidele, kelle trombotsüütide arv on

vahemikus 100 000/mm3 ... 200 000/mm3, ning üksikannus 20 mg patsientidele, kelle trombotsüütide

arv on > 200 000/mm3. Edasised annused manustatakse üks kord päevas dialüüsi päevadel pärast

dialüüsiprotseduuri. Ainult dialüüsipäeval manustamine kui dialüüsi sagedus on 3 korda nädalas, viib

annustamise järgselt 24-48 tunni jooksul STAT3 vähesele inhibeerimisele (vt lõik 5.2). Tõhususe

seisukohast võivad teistsugused annustamise skeemid olla sobivamad. Kuna metaboliidi plasma

kontsentratsioon on suurenenud ja puuduvad andmed selle ohutuse suhtes, peab annuse muutmisele

siiski järgnema iga patsiendi hoolikas jälgimine ravi ohutuse ja efektiivsuse suhtes. Andmed

soovitatavate annuste kohta patsientidel, kes saavad raviks peritoneaaldialüüsi või venovenoosset

hemofiltratsiooni, puuduvad (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel tuleb trombotsüütide arvul põhinevat soovitatavat algannust

vähendada umbes 50% võrra manustatuna kaks korda päevas. Annuse edaspidisel muutmisel tuleb

hoolikalt jälgida ravi ohutust ja efektiivsust. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi ajal Jakaviga

kontrollida vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit esimese 6 kuu vältel pärast ravi

alustamist vähemalt iga 1 … 2 nädala tagant ning pärast maksafunktsiooni ja vererakkude arvu

stabiliseerumist vastavalt kliinilisele vajadusele. Rakkude arvu vähenemise riski vähendamiseks võib

Jakavi annust ravi ajal vähendada.

Vanemad inimesed (≥ 65-aastased)

Vanematel inimestel ei ole täiendav annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Jakavi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt

lõik 5.1).

Ravi katkestamine

Ravi võib jätkata nii kaua, kuni kasu ja kahju suhe on positiivne. Siiski tuleb ravi katkestada pärast

6 kuud, kui põrna suurus ei ole vähenenud või sümptomid ei ole ravi algusest alates paranenud.

On soovitatav, et patsientidel, kellel on märgatud mõningast kliinilist paranemist, katkestatakse ravi

ruksolitiniibiga, kui neil püsib põrna pikimõõdu 40% suurenemine võrreldes algtasemega (sellele

vastab põrna mahu umbes 25% suurenemine) ja haigusega seotud sümptomites ei ole märgata

paranemist.

Manustamisviis

Jakavit võetakse suukaudselt koos toiduga või ilma.

Kui annus jääb vahele, siis ei tohi patsient võtta täiendavat annust, vaid peab võtma järgmise annuse

oma tavalisel ettenähtud ajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Rasedus ja imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Ravi Jakaviga võib põhjustada hematoloogilisi kõrvaltoimeid, sealhulgas trombotsütopeeniat,

aneemiat ja neutropeeniat. Enne ravi alustamist Jakaviga tuleb patsiendil määrata vererakkude arv,

sealhulgas vere valgeliblede valem. Ravi tuleb katkestada, kui trombotsüütide arv langeb alla

50 000/mm3 või neutrofiilide absoluutarv langeb alla 500/mm3 (vt lõik 4.2).

On andmeid, et patsientidel, kellel trombotsüütide arv ravi alguses on väike (< 200 000/mm3), on

suurem tõenäosus ravi ajal trombotsütopeenia tekkeks.

Trombotsütopeenia on enamasti mööduv ning selle raviks piisab kas Jakavi annuse vähendamisest või

ravi ajutisest katkestamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Siiski võib kliinilise näidustuse korral olla vajalik

trombotsüütide transfusioon.

Patsiendid, kellel tekib aneemia, võivad vajada vereülekandeid. Aneemiaga patsientidel tuleb samuti

kaaluda annuse muutmist.

Patsientidel, kellel on ravi alguses hemoglobiini tase madalam kui 10,0 g/dl, on suurem risk, et ravi

ajal langeb hemoglobiini tase madalamale kui 8,0 g/dl võrreldes patsientidega, kellel on algtasemel

kõrgem hemoglobiini tase (79,3% vs. 30,1%). Soovitatav on hematoloogiliste parameetrite ja Jakaviga

seotud kõrvaltoimete kliiniliste tunnuste ja sümptomite sagedasem jälgimine patsientidel, kellel on

algtasemel hemoglobiini tase madalam kui 10,0 g/dl.

Netropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 500/mm3) oli enamasti mööduv ja selle raviks piisas Jakavi

manustamise ajutisest katkestamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vererakkude arvu tuleb kontrollida kliinilise näidustuse alusel ning vajaduse korral tuleb annust

kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Infektsioonid

Patsiente tuleb hinnata tõsiste bakteriaalsete, mükobakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide

tekkeriski suhtes. Ravi Jakaviga ei tohi alustada enne, kui patsient on aktiivsest tõsisest infektsioonist

paranenud. Arstid peavad Jakaviga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima infektsiooni nähtude ja

sümptomite suhtes ning vajadusel alustama kohe vastavat ravi (vt lõik 4.8).

Vöötohatis

Arstid peavad teavitama patsiente vöötohatise varastest nähtudest ja sümptomitest ning soovitama neil

sellisel juhul pöörduda arsti poole niipea kui võimalik.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Müelofibroosi ravimisel Jakaviga on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia

(PML) esinemisest. Arstidel tuleb olla eriliselt tähelepanelik sümptomite suhtes, mis viitavad PMile ja

mida patsiendid ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid

või nähud). Patsiente tuleb jälgida nende mis tahes uute või halvenevate sümptomite või nähtude

suhtes ja kui sellised sümptomid/nähud ilmnevad, tuleb patsient suunata neuroloogile ning tuleb

kaaluda asjakohaste PMLi diagnostiliste meetmete kasutamiset. Kui PMLi kahtlustatakse, tuleb

edasine annustamine peatada kuni PML on välistatud.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Jakavi algannust vähendada. Hemodialüüsravi saavatel

lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel peab annus põhinema trombotsüütide arvul (vt lõik 4.2).

Edasised annused (manustamine üksikannusena) manustatakse dialüüsi päevadel pärast

dialüüsiprotseduuri. Annuse täiendaval muutmisel tuleb tähelepanelikult jälgida ravi ohutust ja

efektiivsust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel tuleb algannust vähendada umbes 50% võrra. Annuse edaspidisel

muutmisel tuleb hoolikalt jälgida ravimi ohutust ja efektiivsust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed

Kui Jakavit kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega või CYP3A4 ja CYP2C9

ensüümide ühiste inhibiitoritega (nt flukonasooliga), tuleb Jakavi üksikannuseid kaks korda ööpäevas

manustamise korral vähendada umbes 50% võrra (jälgimise sageduse kohta vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Jakavi ja tsütoredutseeriva ravi või hematopoeetiliste kasvufaktoritega samaaegset kasutamist ei ole

uuritud. Selliste koosmanustamiste ohutus ja efektiivsus ei ole selge (vt lõik 4.5).

Võõrutusnähud

Jakaviga teostatava ravi katkestamise või lõpetamise korral võivad müelofibroosi sümptomid umbes

ühe nädala vältel taastuda. On teateid patsientidest, kellel pärast Jakavi kasutamise lõpetamist on

sümptomid taastunud raskemal kujul kui enne ravi alustamist, eriti mõne ägeda haiguse kaasnemisel.

Ei ole selge, kas Jakaviga teostatava ravi järsk katkestamine võis sellele kaasa aidata või mitte. Kui

ravi järsk katkestamine ei ole vajalik, võib kaaluda Jakavi annuse järkjärgulist vähendamist ravi

lõpetamisel, ehkki annuse järkjärgulise vähendamise kasulikkus ei ole tõestatud.

Abiained

Jakavi sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus,

laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ruksolitiniibi metabolismi katalüüsivad CYP3A4 ja CYP2C9. Seetõttu võivad neid ensüüme

inhibeerivad ravimid tõsta ruksolitiniibi plasma taset.

Ruksolitiniibi annuse vähendamist nõudnud koostoimed

CYP3A4 inhibiitorid

Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid (näiteks botsepreviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool,

ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, mibefradiil, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool,

sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool; loetelu ei ole lõplik)

Tervetel indiviididel, kellele manustati Jakavit (10 mg ühekordse annusena) koos tugevatoimelise

CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga, suurenesid ruksolitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon

(Cmax) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega

vastavalt 33% ja 91%. Samaaegne ketokonasooli manustamine pikendas ruksolitiniibi poolväärtusaega

3,7 tunnilt 6,0 tunnini.

Kui Jakavit kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb Jakavi üksikannuseid

kaks korda ööpäevas manustamise korral vähendada umbes 50% võrra. Patsiente tuleb hoolikalt

jälgida (nt kaks korda nädalas) vererakkude arvu vähenemise suhtes ning ravi ohutusest ja

efektiivsusest lähtuvalt annust kohandada (vt lõik 4.2).

CYP2C9 ja CYP3A4 ühised inhibiitorid

In silico mudeli põhjal tuleb annust vähendada 50%, kui kasutatakse ravimeid, mis on üheaegselt nii

CYP2C9 ja CYP3A4 ensüümide inhibiitorid (nt flukonasool).

Ensüümide indutseerijad

CYP3A4 indutseerijad (näiteks, avasimiib, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin,

rifampiin (rifampitsiin), naistepuna (Hypericum perforatum); loetelu ei ole lõplik)

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning ravi ohutusest ja efektiivsusest lähtuvalt annust kohandada (vt

lõik 4.2).

Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (50 mg ühekordse annusena) pärast CYP3A4

tugevatoimelise indutseerija rifampitsiini (annuses 600 mg ööpäevas 10 päeva vältel) manustamist, oli

ruksolitiniibi AUC võrreldes ainult Jakavi manustamisega vastavalt 70% madalam. Ruksolitiniibi

aktiivsete metaboliitide ekspositsioon oli muutumatu. Üldiselt oli ruksolitiniibi farmakodünaamiline

toime sarnane, viidates, et CYP3A4 indutseeriv toime farmakodünaamikale on minimaalne. See võib

siiski olla seotud ruksolitiniibi suure annusega, mis mõjutab farmakodünaamilist toimet Emax lähedal.

Kui alustatakse ravi ensüümi tugeva indutseerijaga, võib mõnedel patsientidel olla vajalik

ruksolitiniibi annuse tõstmine.

Muud ruksolitiniibi mõjutavad arvestamist vajavad koostoimed

Nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitorid (näiteks tsiprofloksatsiin, erütromütsiin,

amprenaviir, atasanaviir, diltiaseem, tsimetidiin; loetelu ei ole lõplik)

Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (10 mg ühekordse annusena) koos

erütromütsiiniga (annuses 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenesid ruksolitiniibi Cmax ja AUC

võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 8% ja 27%.

Ruksolitiniibi samaaegsel manustamisel koos nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega

(näiteks erütromütsiin) ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb patsiente hoolega jälgida

vererakkude arvu vähenemise suhtes ravi alustamisel nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4

inhibiitoriga.

Ruksolitiniibi toime teistele ravimitele

Suukaudsed kontratseptiivid

Suukaudsete kontratseptiividega koostoimed puuduvad.

CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ained

Ei saa välistada, et ruksolitiniib inhibeerib CYP3A4-d sooles. CYP3A4 poolt metaboliseeritavate

ravimite plasma tase võib suureneda, eriti nende ainete, mille metabolism toimub väga suures osas

sooles. Kui CYP3A4 poolt metaboliseeritavaid aineid manustatakse suukaudselt koos ruksolitiniibiga,

on vajalik ohutusalane jälgimine. Koostoimeid vähendab tõenäoliselt see, kui manustamiste vaheline

aeg on nii pikk kui võimalik.

P-glükoproteiini ja teiste transporterite poolt transporditavad ained

Ruksolitiniib võib sooles inhibeerida P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalku (breast

cancer resistance protein, BCRP). See võib viia nende transporterite substraatide, näiteks

dabigatraaneteksilaadi, tsüklosporiini, rosuvastatiini ja digoksiini, plasma taseme tõusuni. Soovitatav

on nende ravimite plasma kontsentratsiooni määramine (therapeutic drug monitoring, TDM) või

kliiniline jälgimine.

On võimalik, et P-gp ja BCRP potentsiaalset inhibeerimist sooles saab vähendada kui manustamiste

vaheline aeg on nii pikk kui võimalik.

Hematopoeetilised kasvufaktorid

Hematopoeetiliste kasvufaktorite ja Jakavi samaaegset kasutamist ei ole uuritud. Ei ole teada, kas

Janus kinaaside (JAK) inhibeerimine Jakavi poolt vähendab hematopoeetiliste kasvufaktorite

efektiivsust või kas hematopoeetilised kasvufaktorid mõjutavad Jakavi efektiivsust (vt lõik 4.4).

Tsütoredutseeriv ravi

Tsütoredutseeriva ravi ja Jakavi koostoimet ei ole uuritud. Sellise koosmanustamise ohutus ja

efektiivsus ei ole teada (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja kontratseptsioon naistel

Jakavi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomuuringud on näidanud, et ruksolitiniib on embrüotoksiline ja fetotoksiline. Teratogeensust ei ole

rottidel ja küülikutel täheldatud. Siiski oli loomadel plasma taseme erinevusemäär võrreldes kõrgeima

kliinilise annuse manustamisega inimesele suhteliselt madal ja seetõttu on tulemuste olulisus inimesel

piiratud (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Ettevaatusabinõuna on Jakavi kasutamine

raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Viljakas eas naised peavad ravi ajal Jakaviga kasutama

mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui naine rasestub ravi ajal Jakaviga, tuleb läbi viia

individuaalne kasu ja riski suhte hindamine, võttes tõsiselt arvesse võimalikke ohte lootele (vt

lõik 5.3).

Imetamine

Jakavit ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada (vt lõik 4.3) ja seetõttu tuleb rinnaga toitmine ravi

alustamisel katkestada. Ei ole teada, kas ruksolitiniib või tema metaboliidid erituvad rinnapiima.

Kahju imikutele ei saa välistada. Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed

loomadel näitavad, et ruksolitiniib ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Andmed inimestel ruksolitiniibi mõju kohta fertiilsusele puuduvad. Loomuuringutes toimet

fertiilsusele ei täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Jakavil ei ole või on vähene sedatiivne toime. Patsiendid, kellel tekib Jakavi võtmise järel pearinglus,

peavad autojuhtimisest ja masinatega töötamisest siiski hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia ja aneemia.

Hematoloogilisteks kõrvaltoimeteks (mistahes raskusaste CTCAE [Common Terminology Criteria for

Adverse Events] järgi) olid aneemia (82,4%), trombotsütopeenia (69,8%) ja neutropeenia (15,6%).

Aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia on annusest sõltuvad kõrvaltoimed.

Kolm kõige sagedamat mittehematoloogilist kõrvaltoimet olid verevalumid (21,3%), pearinglus

(15,0%) ja peavalu (13,9%).

Kolm kõige sagedamat mittehematoloogilist laboratoorsete näitajate normist kõrvalekallet olid alaniini

aminotransferaasi sisalduse suurenemine (26,9%), aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemine

(19,3%) ja hüperkolesteroleemia (16,6%).

Tabuleeritud kokkuvõte kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest

Kliiniliste uuringute programmis hinnati kõrvaltoimete raskusastet CTCAE alusel, kus 1. raskusaste =

kerge, 2. raskusaste = mõõdukas, 3. raskusaste = raske ja 4. raskusaste = eluohtlik.

Tabelis 1 on kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed toodud MedDRA organsüsteemi klasside

kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud esinemissageduse järjekorras, kusjuures

esimesena on toodud kõige sagedamad kõrvaltoimed. Iga tabelis toodud kõrvaltoime

esinemissageduse kategooria põhineb järgmistel kokkuleppelistel kriteeriumitel: väga sage (≥ 1/10);

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga

harv (< 1/10 000).

Vere ja lümfisüsteemi häired b,d

Aneemia 82,4 42,5 Väga sage

Trombotsütopeenia 69,8 11,3 Väga sage

Neutropeenia 15,6 6,6 Väga sage

Verejooks (iga verejooks,

sealhulgas intrakraniaalne ja

seedetrakti verejooks,

verevalumid ja muud

verejooksud)

32,6 4,7 Väga sage

Intrakraniaalne verejooks 1,0 1,0 Sage

Seedetrakti verejooks 5,0 1,3 Sage

Verevalumid 21,3 0,3 Väga sage

Muud verejooksud

(sealhulgas ninaverejooks,

protseduurijärgne

hemorraagia ja hematuuria)

13,3 2,3 Väga sage

Ainevahetus- ja toitumishäired

Kehakaalu suureneminea 10,0 1,3 Väga sage

Hüperkolesteroleemiab 16,6 0 Väga sage

Närvisüsteemi häired

Pearinglusa 15,0 0,3 Väga sage

Peavalua 13,9 0,5 Väga sage

Seedetrakti häired

Kõhupuhitusa 2,9 0 Sage

Maksa ja sapiteede häired

Alaniini aminotransferaasi

sisalduse suurenemineb

26,9 1,3 Väga sage

Aspartaadi aminotransferaasi

sisalduse suurenemineb

19,3 0 Väga sage

* Müelofibroosiga patsiendid, kes III faasi COMFORT-I ja COMFORT-II uuringutes

randomiseeriti ruksolitiniibirühma ja said ravi ruksolitiniibiga.

a Esinemissagedus põhineb kõrvaltoimete andmetel.

- Indiviidid, kellel täheldati korduvalt mingit kõrvaltoimet, on vastavas kõrvaltoimete

kategoorias arvestatud ainult ühe korra.

- Kõrvaltoimeid registreeriti ravi ajal ja kuni 28 päeva pärast ravi lõppu.

b Esinemissagedus põhineb laboratoorsete analüüside väärtustel.

- Indiviidid, kellel täheldati korduvalt mingit kõrvaltoimet, on vastavas kõrvaltoimete

kategoorias arvestatud ainult ühe korra.

- Kõrvaltoimeid registreeriti ravi ajal ja kuni 28 päeva pärast ravi lõppu.

c Kõrvaltoimete ühiste terminoloogiliste kriteeriumite (CTCAE) versioon 3.0, kus 1. raskusaste

= kerge, 2. raskusaste = mõõdukas, 3. raskusaste = raske ja 4. raskusaste = eluohtlik

d Neid kõrvaltoimeid on tekstis lähemalt käsitletud.

Ravi lõpetamisel võivad patsientidel taastuda müelofibroosi sümptomid, nagu jõuetus, luuvalu,

palavik, nahasügelus, öine higistamine, sümptomaatiline põrna suurenemine ja kehakaalu vähenemine.

Kliinilistes uuringutes naasis müelofibroosi sümptomite üldskoor järkjärgult ravieelsele tasemele

7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Aneemia

III faasi kliinilistes uuringutes oli CTCAE 2. raskusastme või raskema aneemia tekke mediaanaeg

1,5 kuud. Üks patsient (0,3%) katkestas aneemia tõttu ravi.

Jakaviga ravitud patsientidel saabus vere hemoglobiinisisalduse vähenemise nadiir (umbes 10 g/l

madalam võrreldes algtasemega) pärast 8 … 12-nädalast ravi ning taastus seejärel järkjärgult uuel

tasemel, mis oli umbes 5 g/l võrra madalam kui algtase. Nimetatud kulgu täheldati patsientidel

sõltumata sellest, kas nad said ravi ajal transfusioone või mitte.

Randomiseeritud platseebokontrolliga COMFORT-I uuringus sai 60,6% patsientidest Jakavi rühmas

ning 37,7% patsientidest platseeborühmas randomiseeritud raviperioodi vältel vere punaliblede

transfusioone. COMFORT-II uuringus said vere punaliblede massi transfusioone 53,4% patsientidest

Jakavi rühmas ning 41,1% patsientidest kontrollrühmas (st parim olemasolev ravi).

Trombotsütopeenia

III faasi kliinilistes uuringutes oli 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia tekke mediaanaeg umbes

8 nädalat. Trombotsütopeenia oli enamasti annuse vähendamisel või ravi katkestamisel mööduv.

Trombotsüütide arvu keskmine taastumise aeg väärtuseni üle 50 000 raku/mm3 oli 14 päeva.

Trombotsüütide transfusioone said 4,7% patsientidest Jakavi rühmas ning 4,0% patsientidest

kontrollrühmas. Trombotsütopeenia tõttu katkestati ravi 0,7% patsientidest Jakavi rühmas ning 0,9%

patsiendest kontrollrühmas. Patsientidel, kellel trombotsüütide arv enne ravi alustamist Jakaviga oli

vahemikus 100 000 … 200 000/mm3, täheldati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeeniat sagedamini

kui patsientidel, kellel trombotsüütide arv enne ravi alustamist oli > 200 000/mm3 (64,2% vs. 38,5%)

Neutropeenia

III faasi kliinilistes uuringutes oli 3. või 4. raskusastme neutropeenia tekke mediaanaeg 12 nädalat.

1,0% patsientidest tuli neutropeenia tõttu annuse manustamist edasi lükata või vähendada ning

neutropeenia tõttu katkestas ravi 0,3% patsientidest.

Verejooks

III faasi kliinilistes uuringutes täheldati verejookse (sealhulgas intrakraniaalne ja seedetrakti

verejooks, verevalumid ja muud verejooksud) 32,6% patsientidest Jakavi rühmas ja 23,2%

patsientidest võrdlusravi rühmas (platseebo või parim olemasolev ravi). 3. kuni 4. raskusastme

verejooksude esinemissagedus oli Jakavi ja võrdlusravi rühmades sarnane (4,7% vs. 3,1%). Enamikul

patsientidest, kellel ravi ajal täheldati verejookse, esinesid verevalumid (65,3%). Verevalumeid

täheldati Jakavit kasutanud patsientidel sagedamini kui võrdlusravi rühmas (23,1% vs. 11,6%).

Intrakraniaalset verejooksu täheldati 1% Jakavit kasutanud patsientidel ja 0,9% võrdlusravi saanud

patsientidel. Seedetrakti verejooksu täheldati 5,0% Jakavit kasutanud patsientidel võrrelduna 3,1%

võrdlusravi saanud patsientidega. Muid verejookse (sealhulgas ninaverejooks, protseduurijärgne

hemorraagia ja hematuuria) täheldati 13,3% Jakavit kasutanud patsientidel ja 10,3% võrdlusravi

saanud patsientidel.

Infektsioonid

III faasi kliinilistes uuringutes täheldati 3. või 4. raskusastme kuseteede infektsioone 1,0%

patsientidest, vöötohatist 4,3% patsientidest ja tuberkuloosi 1,0% patsientidest

Süstoolse vererõhu tõus

3. faasi kliinilistes olulise tähtsusega uuringutes registreeriti 31,5% patsientidest vähemalt ühel visiidil

süstoolse vererõhu tõus 20 mmHg või rohkem võrrelduna 19,5% võrdlusrühma patsientidega.

COMFORT-I uuringus oli keskmine süstoolse vererõhu tõus võrreldes algtasemega 0-2 mmHg Jakavi

puhul vs. 2-5 mmHg langus platseebo puhul. COMFORT-II uuringus oli ruksolitiniibi ja

platseeborühma vaheline erinevus väike.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Antidoot Jakavi üleannustamise raviks puudub. Kuni 200 mg üksikannuseid on talutud üsna hästi.

Soovitatavatest annustest suuremate annuste korduval manustamisel on suurem oht müelosupressiooni

tekkeks (leukopeenia, aneemia ja trombotsütopeenia). Üleannustamise ravi on vajaduse korral toetav.

Hemodialüüs ei kiirenda ilmselt ruksolitiniibi eemaldamist organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood:

L01XE18

Toimemehhanism

Ruksolitiniib on Janus kinaaside JAK1 ja JAK2 selektiivne inhibiitor (IC50 väärtus JAK1 ja JAK2

ensüümide suhtes on vastavalt 3,3 nM ja 2,8 nM). Nimetatud ensüümid vahendavad terve rea

tsütokiinide ja kasvufaktorite toimeid, mis on olulised hematopoeesis ja immuunfunktsioonis.

Müelofibroos on müeloproliferatiivne kasvaja, mis on seotud JAK1 ja JAK2 signaalraja

regulatsioonihäirega. Arvatakse, et selle regulatsioonihäire põhjuseks on tsirkuleerivate tsütokiinide

kõrge tase, mis aktiveerib JAK-STAT rada, funktsioonimuutusega seotud mutatsioone nagu

JAK2V617F, ning negatiivsete regulatoorsete mehhanismide vaigistamist. Müelofibroosiga

patsientidel esineb JAK signaalraja regulatsioonihäire sõltumata JAK2V617F mutatsiooni staatusest.

Ruksolitiniib pärsib hematoloogiliste kasvajate tsütokiinsõltuvates rakumudelites ning Ba/F3 rakkude

vahendatud tsütokiin-mittesõltuvates rakumudelites, mis ekspresseerivad JAK2V617F muteerunud

proteiini, JAK-STAT signaalimist ja rakkude proliferatsiooni, kusjuures IC50 väärtused on vahemikus

80 … 320 nM.

Farmakodünaamilised toimed

Ruksolitiniib pärsib tsütokiinide poolt esile kutsutud STAT3 fosforüülimist tervete indiviidide ja

müelofibroosiga patsientide täisveres. Ruksolitiniibi maksimaalne STAT3 fosforüülimist pärssiv toime

saabub 2 tundi pärast manustamist ning see toime möödub nii tervetel indiviididel kui ka

müelofibroosiga patsientidel 8 tunni pärast, mis näitab, et ruksolitiniib ega selle aktiivsed metaboliidid

ei kumuleeru.

Müelofibroosi peamiste sümptomitega seotud põletikuliste markerite, nagu TNFα, IL-6 ja C-reaktiivse

valgu (CRV) algtaseme tõusnud väärtused vähenesid müelofibroosiga patsientidel ravi korral

ruksolitiniibiga. Ravi vältel ei tekkinud müelofibroosiga patsientidel resistentsust ruksolitiniibi suhtes.

Spetsiaalses QT intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel ei täheldatud ruksolitiniibi üksikannustel

QT/QTc intervalli pikendavat toimet kuni supraterapeutilise annuseni 200 mg, mis näitab, et

ruksolitiniibil ei ole toimet südame repolarisatsioonile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Müelofibroosiga patsientidel (primaarne müelofibroos, polycytaemia vera järgne müelofibroos või

essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos) on läbi viidud kaks III faasi randomiseeritud

uuringut (COMFORT-I ja COMFORT-II). Mõlemas uuringus oli patsientidel palpeeritav põrn

(vähemalt 5 cm allpool roidekaart) ning keskmine risk (2 prognostilist faktorit) või suur risk (3 või

enam prognostilist faktorit) rahvusvahelise töörühma (International Working Group)

konsensuskriteeriumite järgi. Jakavi algannus põhines trombotsüütide arvul.

COMFORT-I oli topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring 309 patsiendil, kes olid

resistentsed olemasolevale ravile või kellele see ravi ei sobinud. Patsientidele manustati Jakavi’t või

sobivat platseebot. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saavutati

magnetresonantsuuringu (Magnetic Resonance Imaging, MRI) või kompuutertomograafia (Computed

Tomography, KT) alusel hinnates 24. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes lähtetasemega.

Uuringu teisesed tulemusnäitajad olid põrna mahu ≥ 35% vähenemise püsimise kestus, patsientide

osakaal, kellel täheldati modifitseeritud müelofibroosi sümptomite hindamisvormi (Myelofibrosis

Symptom Assessment Form, MFSAF versioon 2.0) alusel 24. nädalal sümptomite üldskoori ≥ 50%

vähenemist võrreldes lähtetasemega, MFSAF alusel hinnatud sümptomite üldskoori muutust

24. nädalal võrreldes algtasemega ning üldine elulemus.

COMFORT-II oli avatud randomiseeritud uuring, mis viidi läbi 219 patsiendil. Patsiendid

randomiseeriti uuringusse suhtes 2 : 1 Jakavi vs. parim olemasolev ravi. Parima olemasoleva ravi valis

uurija individuaalselt igale patsiendile. Parima olemasoleva ravi rühmas said 47% patsientidest ravi

hüdroksüuureaga ja 16% glükokortikosteroididega. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal,

kellel saavutati MRI või KT alusel hinnates 48. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes

algtasemega.

COMFORT-II uuringu teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kellel saavutati MRI või KT

alusel hinnates 24. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega ning põrna mahu

≥ 35% vähenemise püsimise kestus ravile reageerinud patsientidel.

Nii COMFORT-I kui ka COMFORT-II uuringutes olid patsientide algtaseme demograafilised näitajad

ravirühmade vahel sarnased.

Sõltumata JAK2V617F mutatsiooni esinemisest või haiguse alamtüübist (primaarne müelofibroos,

polycytaemia vera järgne müelofibroosi või essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos)

saavutati põrna mahu ≥ 35% vähenemine (tabel 2) võrreldes algtasemega oluliselt suuremal osal

patsientidest Jakavi rühmas.

Ajahetk Pärast 24 nädalat Pärast 48 nädalat

Kokku 80 patsiendi puhul COMFORT-I uuringus ja 69 patsiendil COMFORT-II uuringus, kellel

täheldati mistahes ajapunktis põrna mahu ≥ 35% vähenemist, oli tõenäoline, et patsiendil säilib

Jakavile saadud ravivastus vähemalt 24 nädalat vastavalt 89% ja 87%, samas tõenäosus, et ravivastus

säilib vähemalt 48 nädalat, oli COMFORT-II uuringus 52%.

Jakavi vähendas müelofibroosiga seotud sümptomeid ning parandas müelofibroosiga patsientide

elukvaliteeti. COMFORT-I uuringus kasutati müelofibroosiga seotud sümptomite hindamiseks

modifitseeritud MFSAE päevikut (versioon 2.0) elektroonilise päevikuna, mida uuringus osalejad

täitsid iga päev. Tunduvalt suuremal osal patsientidest Jakavi rühmas saavutati platseeborühmaga

võrreldes 24. nädalalal sümptomite üldskoori ≥ 50% vähenemine võrreldes algtasemega (vastavalt

45,9% ja 5,3%; p < 0,0001 hii-ruut testi alusel).

Nii COMFORT-I kui ka COMFORT-II uuringus hinnati elukvaliteeti valideeritud EORTC QLQ-C30

küsimustiku alusel. 24. nädalal oli COMFORT-I uuringus üldise tervisliku seisundi / elukvaliteedi

skoor +12,3 ja -3,4 (p< 0.0001) vastavalt Jakavi ja platseeborühmas.

COMFORT-I uuringus suri Jakavi rühmas 13 patsienti 155-st (8,4%) ning platseeborühmas

24 patsienti 154-st (15,6%). COMFORT-II uuringus suri Jakavi rühmas 13 patsienti 146-st (8,9%)

ning parima olemasoleva ravi rühmas 5 patsienti 73-st (6,8%).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Jakaviga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta müelofibroosi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ruksolitiniib on biofarmatseutikumide klassifikatsioonisüsteemi (Biopharmaceutical Classification

System, BCS) kohaselt 1. klassi ühend, millele on iseloomulik hea permeaablus ja lahustuvus ning

ravimpreparaadi kiire dissolutsioon. Kliinilistes uuringutes imendus ruksolitiniib suukaudse

manustamise järel kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabus umbes 1 tund

pärast manustamist. Massitasakaalu uuringu kohaselt on ruksolitiniibi suukaudne imendumine kas

ruksolitiniibi või selle esmaspassaažil tekkinud metaboliitidena 95% või suurem. Ruksolitiniibi

keskmine Cmax ja plasma kontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) suurenesid üksikannuste

vahemikus 5 … 200 mg proportsionaalselt manustatud annusega. Ruksolitiniibi manustamisel koos

suure rasvasisaldusega toiduga ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi ruksolitiniibi

farmakokineetikas. Keskmine Cmax vähenes manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga

mõõdukalt (24%), samas kui keskmine AUC oli praktiliselt muutumatu (suurenes 4%).

Jaotumine

Ruksolitiniibi näiline jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on müelofibroosiga patsientidel

53 … 65 liitrit. Kliiniliste plasmakontsentratsioonide juures on in vitro seondumine plasmavalkudega

(eelkõige albumiiniga) umbes 97%. Rottidel läbi viidud kogukeha autoradiograafiline uuring näitas, et

ruksolitiniib ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Ruksolitiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 poolt (>50%) ja vähemal määral CYP2C9 poolt.

Inimese vereplasmas esineb ruksolitiniib peamiselt muutumatul kujul, moodustades veres

tsirkuleerivatest ravimiga seotud ühenditest umbes 60%. Vereplasmas on kaks olulist ja aktiivset

metaboliiti, mis moodustavad toimeainega seotud AUC-st vastavalt 25% ja 11%. Nendel

metaboliitidel on pool kuni üks viiendik ruksolitiniibi farmakoloogilisest aktiivsusest JAK suhtes.

Kõigi aktiivsete metaboliitide summaarne farmakodünaamiline aktiivsus moodustab ruksolitiniibi

üldisest farmakodünaamilisest toimest 18%. Kliiniliste plasmakontsentratsioonide juures ei inhibeeri

ruksolitiniib in vitro uuringute põhjal CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C10, CYP2D6

ega maksa CYP3A4 ensüüme ning ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 ensüüme. In vitro

andmed näitavad, et ruksolitiniib võib sooles inhibeerida CYP3A4, P-gp ja BCRP.

Eritumine

Ruksolitiniib eritub peamiselt metaboolsel teel. Ruksolitiniibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg

on umbes 3 tundi. [14C]-ga märgistatud ruksolitiniibi ühekordse suukaudse manustamise järel eritus

tervetel vabatahtlikel suurem osa ravimist metaboolsel teel, kusjuures 74% radioaktiivsusest eritati

uriiniga ja 22% väljaheitega. Muutumata kujul esialgne aine moodustas üldisest eritatud

radioaktiivsusest vähem kui 1%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Nii ühekordse kui ka mitmekordse annustamisega uuringutes on näidatud plasmakontsentratsiooni

proportsionaalset suurenemist manustatud annusega.

Patsientide erirühmad

Vanuselised, soolised ja rassilised erinevused

Tervetel indiviididel ei täheldatud ruksolitiniibi farmakokineetika osas olulisi soolisi ega rassilisi

erinevusi. Müelofibroosiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetilises uuringus ei

leitud seost ravimi suukaudse manustamise järgse kliirensi ega patsientide vanuse ja soo vahel.

Ennustatav kliirens suukaudse manustamise järel oli 17,7 l/h naistel ja 22,1 l/h meestel, kusjuures

indiviidide vaheline varieeruvus oli 39%.

Lapsed

Jakavi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.1 „Lapsed“)

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni määramiseks kasutati MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) valemit ja

uriini kreatiniini taset. Pärast ruksolitiniibi ühekordse 25 mg suukaudse annuse manustamist oli

ruksolitiniibi plasma tase erineva raskusastmega neerukahjustusega indiviididel ja normaalse

neerufunktsiooniga indiviididel sarnane. Siiski täheldati koos neerukahjustuse raskusastme

suurenemisega tendentsi ruksolitiniibi metaboliitide vereplasma AUC väärtuste suurenemisele ning

need olid kõige enam suurenenud raske neerukahjustusega indiviididel. On teadmata, kas

metaboliitide suurenenud ekspositsioon mõjutab ohutust. Raske neerukahjustusega patsientidel ja

lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Annustamine ainult dialüüsipäevadel vähendab metaboliitide ekspositsiooni, kuid samuti ka

farmakodünaamilist toimet, eriti dialüüsipäevade vahelisel perioodil.

Maksakahjustus

Pärast ruksolitiniibi ühekordse 25 mg suukaudse annuse manustamist erineva raskusastmega

maksakahjustusega patsientidele oli ruksolitiniibi keskmine AUC kerge, mõõduka ja raske

maksakahjustusega indiviididel normaalse maksafunktsiooniga patsientidega võrreldes suurenenud

vastavalt 87%, 28% ja 65%. Selget seost AUC ja maksakahjustuse raskuastme (Child-Pugh’ skoori

alusel) vahel ei täheldatud. Ruksolitiniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli maksakahjustusega

patsientidel tervete kontrollrühma indiviididega võrreldes pikenenud (4,1 … 5 tundi vs. 2,8 tundi).

Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust umbes 50% võrra vähendada (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ruksolitiniibi on uuritud farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja

reproduktiivtoksilisuse uuringutes ja kartsinogeensusuuringus. Ruksolitiniibi farmakoloogilise

toimega seotud sihtorganiteks korduva manustamise uuringutes olid luuüdi, perifeerne veri ja

lümfoidkude. Koertel täheldati immunosupressiooniga seotud infektsioone. Koertel läbi viidud

telemeetrilises uuringus täheldati vererõhu langust koos südametegevuse kiirenemisega ning rottidel

läbi viidud hingamisfunktsiooni uuringus leiti südame minutimahu vähenemine. Kõrvaltoimeid

täheldati koertel ja rottidel läbi viidud uuringutes annuste juures, mis ületasid (valkudega seondumata

toimeaine Cmax alusel) vastavalt 15,7 ja 10,4 korda plasmakontsentratsioone, mida inimestel

täheldatakse maksimaalse soovitatava annuse 25 mg manustamisel kaks korda ööpäevas.

Ruksolitiniibi neurofarmakoloogiliste toimete hindamisel ei ole vastavaid toimeid täheldatud.

Ruksolitiniib vähendas loomuuringutes loodete kehakaalu ja suurendas implantatsioonijärgset

hukkumist. Teratogeenset toimet ei nähtud rottidel ja küülikutel. Siiski olid ekspositsioonimäärad

võrreldes kõrgeimate kliiniliste annustega madalad ja seetõttu on tulemused inimeste jaoks

limiteeritud. Toimeid fertiilsusele ei ole täheldatud. Pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas

ruksolitiniib veidi gestatsiooniperioodi ning vähendas implantatsioonikohtade ja sünnitatud järglaste

arvu. Järglastel on leitud keskmise vahetu sünnijärgse kehakaalu vähenemine ja lühiaegne keskmise

kehakaalu kasvu vähenemine. Lakteerivatel rottidel eritusid ruksolitiniib ja/või selle metaboliidid

rinnapiima kontsentratsioonis, mis ületas kontsentratsiooni ema vereplasmas 13 korda. Ruksolitiniib ei

olnud Tg.rasH2 transgeensete hiirte mudelis kartsinogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumtärklisglükolaat (A tüüpi)

Povidoon

Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

16

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blistrid

2 aastat

Pudelid

2 aastat.

Pärast pakendi esmast avamist: 1 kuu

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/Alumiinium blisterpakend, mis sisaldab 14 või 56 tabletti või hulgipakend, mis sisaldab

168 (3 karpi, mis sisaldavad 56) tabletti.

60 tabletti kinnipitseeritud (HDPE) plastikpudelis, mis on suletud lastekindla korgiga.

Kõik pakendi suurused või tüübid ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/773/001

EU/1/12/773/004-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23.08.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.