Irinotecan hospira 20mgml infusioonilahuse kontsentraat - infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Hospira 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile.

2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidi trihüdraadina.

5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidi trihüdraadina.

25 ml viaal sisaldab 500 mg irinotekaanvesinikkloriidi trihüdraadina.

INN. Irinotecanum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sorbitool (E420): 45 mg/ml.

Üks 40 mg/2 ml viaal sisaldab 0,069 mg/ml naatriumi (0,14 mg). Üks 100 mg/5 ml viaal sisaldab 0,071 mg/ml naatriumi (0,35 mg). Üks 500 mg/25 ml viaal sisaldab 0,071 mg/ml naatriumi (1,77 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev, värvitu või helekollane lahus.

pH: 3,0...3,8.

Osmolaarsus: 276 mOsm/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kaugelearenenud kolorektaalvähi ravis:

-kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata.

-monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-FU sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.

-kombinatsioonis tsetuksimabiga epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooniga, metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks (vt lõik 5.1).

-kombinatsioonis 5-FU, FA ja bevatsizumabiga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku raviks.

-kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Monoteraapia korral irinotekaaniga manustatakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Patsientidel, kes vajavad sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, tuleks kasutada iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus

Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest rohkem kui 24 tundi pärast irinotekaani manustamist kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste mediaanselt 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni. Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga.

Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma rohkelt elektrolüüte sisaldavat vedelikku ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Ravi tuleb korraldada nii, et kindlustada kõhulahtisuse ravi sama tervishoiutöötaja poolt, kes irinotekaani manustas. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada kohe kui kõhulahtisus ilmneb. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või irinotekaani manustanud osakonda.

Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, edasi 2 mg iga 2 tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, ja ravikuur peaks kestma vähemalt 12 tundi.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³), tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Lisaks antibiootikumide manustamisele on alljärgnevatel juhtudel soovitatav kõhulahtisust ravida haiglas:

-kõhulahtisusega kaasneb palavik,

-raskekujuline kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni),

-kui kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures annuses.

Loperamiidi ei manustata kunagi profülaktiliselt, isegi mitte neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused

Ravikuuri ajal irinotekaaniga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur > 38ºC ja neutrofiile ≤1000 rakku/mm³) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel on esinenud raskeid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise infusiooni ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Nendel patsientidel peab määrama täieliku verevalemi.

Maksakahjustusega patsiendid

Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad.

Hüperbilirubineemia (bilirubiinisisalduse suurenemine 1,5...3 korda üle ULN’i) korral on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurem. Nendel patsientidel tuleb kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Irinotekaani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on bilirubiinisisaldus suurenenud enam kui 3 korda üle ULN’i (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine

Iga kord enne irinotekaani kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldusest ja oksendamisest on teavitatud sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient ravi saamiseks nii ruttu kui võimalik hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom

Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (mida määratletakse varajase kõhulahtisusena koos muude nähtude ja sümptomitega nagu higistamine, kõhukrambid, pupilli ahenemine ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi) (vt lõik 4.8).

Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid irinotekaani manustamisi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Hingamisteede haigused

Aeg-ajalt esineb irinotekaan-ravi ajal interstitsiaalset pneumooniat, mis väljendub kopsuinfiltraatidena. Interstitsiaalne pneumoonia võib olla surmaga lõppev. Pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja kasvufaktorite kasutamine on interstitsiaalse pneumoonia tekkega seotud võimalikud riskifaktorid. Irinotekaani ravikuuri eel ja ajal tuleb riskifaktoritega patsiente respiratoorsete sümptomite suhtes jälgida.

Ekstravasatsioon

Ehkki irinotekaan ei ole teadaolevalt ville tekitav aine, tuleb siiski olla ettevaatlik ja vältida ekstravasatsiooni. Infusioonikohta tuleb jälgida põletikunähtude suhtes. Ekstravasatsiooni korral on soovitatav manustamiskoht läbi loputada ning jahutada jääkoti abil.

Südame häired

Irinotekaanravi järgselt on täheldatud müokardi isheemia juhtumeid, eriti olemasoleva südamehaigusega patsientidel, teiste südamehaiguse riskifaktoritega või eelnevalt tsütotoksilist keemiaravi saanud patsientidel (vt lõik 4.8 Kõrvaltoimed).

Sellest tulenevalt tuleb teadaolevate riskifaktoritega patsiente hoolikalt jälgida ning minimeerida kõik mõjutatavad riskifaktorid (nt suitsetamine, hüpertensioon, hüperlipideemia).

Toime immuunsüsteemile / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

Kemoterapeutikumide (sh irinotekaan) poolt põhjustatud nõrgestatud immuunsusega patsientidele elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine võib põhjustada tõsiseid ja surmaga lõppevaid infektsioone. Irinotekaani saavatel patsientidel peaks vältima vaktsineerimist elusvaktsiiniga.

Inaktiveeritud või surmatud haigustekitajaga vaktsiine võib manustada, kuid reaktsioon sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Eakad

Et vanemaealistel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, nt maksafunktsiooni, langust, vajab irinotekaani annuse kohandamine nendel patsientidel rohkem ettevaatust (vt lõik 4.2).

Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus

Ravi irinotekaaniga ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Sellel patsientide grupil ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Muud

Et ravim sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada kaasasündinud fruktoositalumatuse korral. Harvadel juhtudel on patsientidel, kes kogesid dehüdratsiooniepisoode diarröa ja/või oksendamise tagajärjel, või sepsisega patsientidel täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või tsirkulatoorse šoki teket.

Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Irinotekaani samaaegsel kasutamisel koos tsütokroom P450 3A4 (CYP3A) tugevate inhibiitoritega (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.

Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos tsütokroom P450 3A (CYP3A-d) indutseerijatega, nagu antikonvulsiivsed ravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet.

Nende antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50%-ses või suuremas languses. Lisaks suurendab tsütokroom CYP3A ensüümi indutseerimine glükuroniseerimist ja sapieritust ning need toimed võivad mängida olulist rolli irinotekaani ja selle metaboliitide ekspositsiooni vähenemises.

Uuringud on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab peamise oksüdatiivse metaboliidi APC AUC-d 87% ja tõstab SN-38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes samaaegselt irinotekaaniga võtavad CY3A inhibiitoreid (nt ketokonasool) või indutseerijaid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin või rifampitsiin). Samaaegne inhibiitorite/indutseerijate manustamine võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja nende samaaegset kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).

Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani 350 mg/m2 manustati koos naistepuna ürdiga 900 mg, täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%.

Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohiks naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).

Irinotekaani manustamine koos 5-FU/FA-ga ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.

Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimabi kasutamine mõjutab irinotekaani ohutust või vastupidi.

Ravimite koostoimete uuringus ei näidanud bevatsizumab olulist toimet irinotekaani ega selle aktiivse metaboliidi SN-38 farmakokineetikale. See siiski ei välista toksilisuse tõusu nende ravimite farmakoloogiliste omaduste tõttu.

Atasanaviirsulfaat

CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitori atasanaviirsulfaadi manustamine samaaegselt võib põhjustada irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 süsteemse ekspositsiooni suurenemise. Arstid peaksid nende ravimite koosmanustamise puhul seda arvestama.

Kõigile tsütotoksilistele ainetele omased koostoimed:

Antikoagulantide kasutamise peamiseks põhjuseks on kasvajaliste haigustega kaasnev suurenenud risk trombootiliste tüsistuste tekkeks. Kui näidustatud on K-vitamiini antagonistliku toimega

antikoagulantide kasutamine, on nõutav sagedasem INR (rahvusvahelise normaliseeritud suhte, International Normalised Ratio) jälgimine, kuna terapeutiline vahemik on väike, vere trombogeensuse interindividuaalne varieeruvus on suur ja võimalikud on koostoimed suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste keemiaravimite vahel.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

-Kollapalaviku vaktsiin: risk surmaga lõppeva generaliseerunud reaktsiooni tekkeks vaktsiini kasutamisel.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

-Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalaviku vaktsiin): risk süsteemsete, potentsiaalselt surmaga lõppevate haiguste (nt infektsioonide) tekkeks. Risk on suurem isikutel, kelle immuunsus on juba ravieelselt langenud olemasoleva haiguse tõttu.

Kasutage inaktiveeritud vaktsiine, kui need on olemas (poliomüeliit)

-Fenütoiin: risk krampide ägenemiseks, mille põhjuseks on fenütoiini imendumise vähenemine seedetraktist tsütotoksilise ravimi toimel.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus

-Tsüklosporiin, takroliimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed irinotekaani kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Irinotekaani ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi irinotekaaniga. Igal üksikjuhul tuleb individuaalselt kaaluda ravist saadavat kasu ja võimalikke riske lootele.

Fertiilsus

Fertiilses eas naised ja mehed peavad kasutama ravi ajal ning vähemalt vastavalt 1 kuu ja 3 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Irinotekaani toime kohta inimese viljakusele puuduvad andmed. Loomadel on registreeritud irinotekaani kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Lakteerivate rottide piimas on leitud 14C- irinotekaani. Irinotekaan on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada võimaliku pearingluse või nägemishäirete tekkimise eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast irinotekaani manustamist, ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist või masinatega töötamist vältida.

4.8Kõrvaltoimed

Käesolevas lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed on seotud irinotekaaniga. Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimabi kasutamine mõjutab irinotekaani ohutust või vastupidi. Lisakõrvaltoimed kasutamisel koos tsetuksimabiga olid sarnased tsetuksimabi kasutamisel esinevate kõrvaltoimetega (näiteks aknelaadne lööve 88%). Seetõttu tutvuge ka tsetuksimabi tooteinfoga.

Bevatsizumabiga koosmanustamisel esinevate kõrvaltoimete kohta saab teavet bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaaniga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, sisaldavad: Väga sage, kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed: tromboos/embolism; Sage, kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed:

ülitundlikkusreaktsioonid, südame isheemia/infarkt; Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, sisaldavad: Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/embolism, hüpertensioon, ja südame isheemia/infarkt. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaani manustamisega monoteraapiana soovitatud annuses 350 mg/m, on saadud 765 patsiendilt ja 145 patsiendilt irinotekaani kombineerimisel 5-FU/FA-ga manustatuna kahenädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m.

Allpool tabelis on esitatud kokkuvõte kõrvaltoimetest koos nende esinemissagedusega MedDRA järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Väga sage: ≥1/10;

Sage: ≥1/100 kuni <1/10; aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100; harv: ≥1/10000 kuni <1/1000;

väga harv: <1/10,000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Irinotekaani kõige sagedamad (≥ 1/10), annust piiravad kõrvaltoimed on hiline kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja verehäired, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Sageli täheldati rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi. Põhisümptomitena määratleti varast kõhulahtisust ja mitmesuguseid muid sümptomeid nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, mioos, pisaravool ja suurenenud süljevool, mis tekkisid irinotekaani infusioonilahuse kontsentraadi

infundeerimise ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Pärast atropiini manustamist need sümptomid kaovad (vt lõik 4.4).

Hiline kõhulahtisus

Monoteraapia: Rasket kõhulahtisust esines 20 % patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks. Hinnatavatest tsüklitest 14 % puhul tekkis raske kõhulahtisus. Esimese vedela iste tekkimise mediaanaeg oli 5. päev pärast irinotekaani infusiooni.

Kombineeritud ravi: Rasket kõhulahtisust esines 13,1 %-l patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks. Hinnatavatest tsüklitest 3,9 % puhul tekkis raske kõhulahtisus.

Verehäired

Neutropeenia

Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; madalseis oli mediaanselt 8. päeval nii monoteraapia kui kombinatsioonravi korral.

Monoteraapia: Neutropeeniat täheldati 78,7 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³) 22,6 %-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 18% puhul oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm³, sh 7,6 %-l oli neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³. Täielik taastumine saavutati tavaliselt 22. päevaks. Raske neutropeeniaga palavikku esines 6,2 %-l patsientidest ja 1,7 %-l ravitsüklitest. Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 10,3 % patsientidest (2,5 % ravitsüklitest) ning nendega kaasnes raske neutropeenia ligikaudu 5,3 %-l patsientidest (1,1% tsüklitest) ning kahel juhul lõppes see surmaga.

Kombineeritud ravi: Neutropeeniat täheldati 82,5 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv

<500 rakku/mm³) 9,8 %-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3 % puhul oli neutrofiilide arv

<1000 rakku/mm³, sh 2,7 %-l oli neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³. Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7...8. päevaks.

Neutropeeniaga palavikku esines 3,4 %-l patsientidest ja 0,9 %-l ravitsüklitest. Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 2 %-l patsientidest (0,5 % ravitsüklitest) ning nendega kaasnes raske neutropeenia ligikaudu 2,1 %-l patsientidest (0,5 % ravitsüklitest) ning ühel juhul lõppes see surmaga.

Aneemia

Monoteraapia: Aneemiat esines ligikaudu 58,7 %-l patsientidest (8 %-l hemoglobiin < 8 g/dl ja 0,9 %- l hemoglobiin < 6,5 g/dl).

Kombineeritud ravi: Aneemiat esines 97,2 %-l patsientidest (2,1 %-l hemoglobiin < 8 g/dl).

Trombotsütopeenia

Monoteraapia: Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 7,4 %-l patsientidest ja 1,8 % tsüklitest, sh 0,9 %-l oli trombotsüütide arv ≤ 50 000 rakku/mm³ ja 0,2 % tsüklitest. Peaaegu kõikidel patsientidel see kadus 22. päevaks.

Kombineeritud ravi: Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 32,6 %-l patsientidest ja 21,8 % tsüklitest. Raske trombotsütopeenia juhte (< 50 000 rakku/mm³) ei esinenud.

Turuletulekujärgsel perioodil esines üks perifeerse trombotsütopeenia juhtum trombotsüütide vastaste antikehade tekkega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raskekujuline kõhulahtisus. Irinotekaani antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained

ATC-kood: L01XX19.

Eksperimentaalsed andmed

Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.

In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja irinotekaani tsütotoksiline aktiivsus avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.

Lisaks on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini (MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).

Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed

Monoteraapia korral teise rea ravimina metastaatilise kolorektaalvähi ravis

Kliinilised andmed pärinevad II/III faasi uuringutest, raviskeemiga manustamine iga 3 nädala järel, millest võttis osa kokku enam kui 980 metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kellel varasem 5-FU ravi ei olnud edukas. Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU raviga.

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi kasutades oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja keskmise elulemuse mediaan 9 kuud. Mediaanaeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.

Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi kliinilised uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase skeemiga, manustades 125 mg/m² intravenoosselt 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal. Järgnes kahenädalane puhkus. Nendes uuringutes oli mediaanaeg progresseerumiseni 17 nädalat ja elulemuse mediaan 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil (algannus 125 mg/m) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste esines esmakordselt mediaanselt 11. päeval.

Kombineeritud ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku ravis

Kombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga

III faasi uuring viidi läbi 385-l eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaani infusioonile annuses 180 mg/m2 (manustatuna üle nädala) 2-tunnine FA infusioon annuses 200 mg/m2 ja intravenoosne 5-FU-boolus annuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina. Teisel päeval manustatakse FA ja 5-FU-d samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaani 80 mg/m2 infusioonile 2-tunnine FA infusioon (500 mg/m) ja 5-FU 24-tunnine infusioon (2300 mg/m) kuue nädala vältel.

Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaani efektiivsust hinnatud 198 patsiendil:

*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Nädalase raviskeemi korral esines tõsist kõhulahtisust 44,4%-l patsientidest, kes said raviks irinotekaani koos 5-FU/FA-ga ning 25,6%-l ainult 5-FU/FA-ga ravitutest. Tõsist neutropeeniat (neutrofiilide arvuga <500/mm³) esines irinotekaani ja 5-FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8%-l patsientidest ja 2,4%-l ainult 5-FU/FA-ga ravitud patsientidest.

Peale selle oli mediaanaeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5-FU/FA grupis märkimisväärselt pikem kui ainult 5-FU/FA grupis (p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkeni oli irinotekaani gruppides pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Irinotekaanravi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (näiteks leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (valgete vereliblede ja neutrofiilide langus madalseisus) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga

EMR 62 202-103: Selles randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi, võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni pluss 5-fluorouratsiil/foliinhappe (5-FU/FA) infusiooni (599 patsienti) ainult sama kemoteraapiaga (599 patsienti). KRAS metsikut tüüpi tuumoriga patsientide proportsioon patsientide populatsioonist, keda hinnati KRAS staatuse suhtes, moodustas 64%.

Efektiivsuse andmed sellest uuringust on kokkuvõtlikult toodud allolevas tabelis:

CI = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan pluss 5-FU/FA infusioon, ORR = objektiivne ravile allumise määr (patsiendid, kes allusid ravile täielikult või osaliselt), PFS = progressioonivaba elulemuse aeg

Kombinatsioonis tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni efektiivsust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi sai kokku 356 EGFR-ekspressiooniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kellel oli hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kellel oli minimaalselt 60% Karnofsky jõudluse staatusest, kuid kellest enamusel oli Karnofsky jõudluse staatus ≥80 %

EMR 62 202-007: see randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

IMCL CP02-9923: see ühe haruga avatud uuring hindas kombinatsioonravi 138 patsiendil.

Nende uuringute efektiivsuse andmed on võetud kokku allolevas tabelis.

Andmed randomiseeritud kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul igal kolmandal nädalal kombinatsioonis irinotekaaniga esimese rea raviks metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti saama kas järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (N=410). Järjestikune ravi sisaldas esimese rea ravi kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul), teise rea ravi irinotekaaniga (350 mg/m2 esimesel päeval) ja kolmanda rea ravi kombinatsiooni kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese rea ravist kapetsitabiiniga (1000 mg/m2 2 korda päevas 14 päeva jooksul) kombineerituna irinotekaaniga (250 mg /m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise rea ravist kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) pluss oksaliplatiin (130 mg /m2 1. päeval). Kõik ravitsüklid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese rea ravi puhul oli progressioonivaba elulemuse mediaan ravikavatsusega populatsioonis 5,8 kuud (95%CI, 5.1 -6.2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia korral ja 7,8 kuud (95%CI, 7.0-8.3 kuud) XELIRI (p=0.0002) korral.

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüs toetab kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 kahe nädala jooksul igal 3. nädalal kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga esimese rea raviks metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsiooni (XELIRI) koos bevatsizumabiga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7- päevane ravimivaba periood), irinotekaan (200 mg/m2 30-minutilise infusioonina esimesel päeval igal 3ndal nädalal), ja bevatsizumab (7.5 mg/kg 30…90-minutilise infusioonina 1. päeval igal 3ndal nädalal); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiiniga kombinatsioonis oksaliplatiin pluss bevatsizumab: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravimivaba periood), oksaliplatiin (130 mg/m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval igal 3ndal nädalal), ja bevatsizumab (7.5 mg/kg 30…90-minutilise infusioonina 1. päeval igal 3ndal nädalal). Progressioonivaba elulemus oli 6-ndal kuul ravikavatsusega populatsioonis 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX plus bevatsizumab). Üldine ravivastuse määr (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX plus bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Farmakokineetika/farmakodünaamika andmed

Irinotekaani manustamisega seotud peamiste toksiliste toimete (nt neutropeenia ja kõhulahtisus) raskusaste on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC - kõvera alune pindala). Monoteraapia korral täheldati märkimisväärset korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse raskusastme (leukotsüütide ja neutrofiilide hulga vähenemine madalseisus) või kõhulahtisuse raskusastme ja nii irinotekaani kui ka metaboliidi SN-38 AUC väärtuste vahel.

Vähenenud UGT1A1 aktiivsusega patsiendid

Uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) osaleb irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 metaboolses inaktivatsioonis inaktiivseks SN-38 glükuroniidiks (SN-38G). UGT1A1 geen on kõrge polümorfsusega, millest tulenevad isikute varieeruvad metaboolsed võimed. Üks UGT1A1 geeni spetsiifilistest variatsioonidest on polümorfism promooteri piirkonnas, mida nimetatakse UGT1A1*28 variandiks. Kõnealust varianti ja muid kaasasündinud UGT1A1 defitsiite (nt Crigler- Najjari sündroom ja Gilberti sündroom) seostatakse selle ensüümi vähenenud aktiivsusega. Metaanalüüsi andmed viitavad sellele, et isikutel, kellel on Crigler-Najjari sündroom (1. ja 2. tüüpi) või isikutel, kes on homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes (Gilberti sündroom), esineb pärast irinotekaani keskmiste või suurte annuste (> 150 mg/m) manustamist suurem hematoloogilise toksilisuse risk (III...IV aste). UGT1A1 genotüübi ja irinotekaani põhjustatud kõhulahtisuse seost ei ole kindlaks tehtud.

Patsientidele, kelle kohta on teada nende homosügootsus UGT1A1*28 suhtes, tuleks manustada tavapärane näidustatud irinotekaani algannus. Selliseid patsiente tuleks siiski jälgida hematoloogilise toksilisuse suhtes. Irinotekaani vähendatud algannuse manustamist tuleb kaaluda nende patsientide puhul, kellel on esinenud eelneva ravi käigus hematoloogilist toksilisust. Täpne algannuse vähendamine ei ole sellisel patsiendipopulatsioonil kindlaks määratud ja seetõttu peab iga järgnev annuse muutmine põhinema patsiendi ravitaluvusel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Antud hetkel ei ole piisavalt andmeid UGT1A1 genotüpiseerimise kliinilise kasu kohta järelduste tegemiseks.

5.2Farmakokineetilised omadused

I faasi uuringus 60 patsiendil, kelle raviskeem nägi ette 30-minutilist intravenoosset infusiooni 100...750 mg/m2 annusega igal kolmandal nädalal, näitas irinotekaan kas kahe- või kolmefaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine poolväärtusaeg plasmas oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala püsikontsentratsioon (Vdss): 157 l/m. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis oli 13,8 tundi. Keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitud annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, olid vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 nanogrammi/ml, ja vastavad AUC mediaanväärtused olid 34 µg.h/ml ja 451 ng.h/ml. Suuremat individuaalset farmakokineetiliste omaduste muutust täheldati peamiselt SN-38 osas.

148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati populatsiooni irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) või SN-38 ekspositsioon suureneb proportsionaalselt CPT-11 annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.

In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.

Metabolismiuuringud 14C-ga märgistatud ravimiga näitavad, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritatakse muutumatul kujul, 33% eritub sapi koostises roojaga ning 22% uriiniga.

Kumbki metaboolne tee muundab vähemalt 12% manustatud ravimist:

-Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. Viimane elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.

-Tsütokroom P4503A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring ning tekivad APC (aminopentanoiinhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).

Kõige rohkem esineb plasmas muutumatut irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38. Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.

Irinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidest, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni nagu 350 mg/m2 manustamine normaalse maksatalitlusega vähihaigetele.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Siiski, Ames’i testis ei ole mutageenset toimet ilmnenud.

Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² (mis on alla poole inimestele soovitatavast annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi lõppu.

Ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soole

limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat. Toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sorbitool (E420)

Piimhape (E270)

Naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi.

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalide kõlblikkusaeg on 3 aastat.

Irinorekaani viaalide sisu tuleb kasutada kohe pärast avamist, kuna need ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid.

Lahustamisjärgne stabiilsus:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul 5% glükoosi- ja 0,9% NaCl-lahuses temperatuuril 2...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaalid välispakendis. Mitte hoida sügavkülmas.

Viaale irinotekaanvesinikkloriidi infusioonilahuse kontsentraadiga tuleb hoida valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

-2 ml Onco-Tain® I tüüpi pruunist klaasist viaalis, fluorobutüülkummist korgiga, mis on seestpoolt kaetud tefloniga.

-5 ml Onco-Tain® I tüüpi pruunist klaasist viaalis, fluorobutüülkummist korgiga, mis on seestpoolt kaetud tefloniga.

-25 ml Onco-Tain® I tüüpi pruunist klaasist viaalis, fluorobutüülkummist korgiga, mis on seestpoolt kaetud tefloniga.

Igas pakendis on 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahus tuleb enne manustamist lahjendada. Ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Preparaadi välimus pärast lahjendamist on selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus ilma nähtavate osakesteta.