Irinotecan hospira 20mgml infusioonilahuse kontsentraat - infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml)

ATC Kood: L01XX19
Toimeaine: irinotekaan
Tootja: Hospira UK Limited

Artikli sisukord

IRINOTECAN HOSPIRA 20MGML INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAAT
infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Irinotecan Hospira 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraat

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Irinotecan Hospira ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Irinotecan Hospira kasutamist

3.Kuidas Irinotecan Hospira’t kasutada

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Irinotecan Hospira’i säilitada

6.Lisainfo

1. Mis ravim on Irinotecan Hospira ja milleks seda kasutatakse

Irinotecan Hospira kuulub ravimite gruppi, mida nimetatakse tsütostaatikumideks (vähivastasteks ravimiteks).

Irinotecan Hospira’t kasutatakse metastaatilise (kaugelearenenud) jämesoole või pärasoole vähi ravis täiskasvanutel ja juhul, kui haigus on kaugelearenenud staadiumis levinud jämesoolde või kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega (kombineeritud ravi) või ainuravina (monoteraapia).

Teie arst võib Irinotecan Hospira’t jämesoole ja pärasoolevähi ravis kasutada koos 5- fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) ja bevatsizumabiga.

Teie arst võib Irinotecan Hospira’t koos kapetsitabiiniga jämesoole ja pärasoolevähi ravis kasutada veel koos bevatsizumabiga või ilma selleta.

Teie arst võib Irinotecan Hospira’t ja tsetuksimabi kombinatsioonravi kasutada teatud tüüpi jämesoolevähi (KRAS metsikut tüüpi) ravis, mis eritab teatud rakumarkereid, tuntud kui epidermaalsed kasvufaktorid (EGFR), mida blokeerivad monoklonaalsed antikehad.

Kui te soovite täiendavat infot, küsige palun oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne Irinotecan Hospira kasutamist

Ärge kasutage Irinotecan Hospira’t:

-kui olete irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

-kui teil on mõni muu soolehaigus või esinenud soolesulgus;

-kui te toidate last rinnaga;

-kui teil on maksa poolt toodetud bilirubiini kõrge tase (enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri);

-kui teil on vererakkude puudulikkus (raske luuüdi puudulikkus);

-kui teie üldine tervislik seisund on nõrk (hinnatuna rahvusvaheliste standardite järgi);

-kui te võtate mõnda naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavat preparaati.

Kui te kasutate ravimit irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabi või bevatsizumabiga või kapetsitabiiniga, tutvuge vastavate kõrvaltoimete olemusega kindlasti ka tsetuksimabi ja bevatsizumabi pakendi infolehel.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

See ravim on mõeldud ainult täiskasvanutele. Küsige kindlasti arstilt nõu, kui see ravim on määratud lapsele.

Eriline ettevaatus on vajalik ka eakate patsientide puhul.

Irinotecan Hospira on vähivastane ravim, mida manustatakse teile eriosakonnas ja vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arsti järelevalve all. Osakonna töötajad selgitavad teile, miks te peate ravi ajal ja pärast seda olema eriti ettevaatlik. See infoleht aitab teil seda meeles pidada.

Kui te saate Irinotecan Hospira’t koos ketuksimaabi või bevatsizumaabiga või kapetsitabiiniga, palun veenduge, et te olete lugenud ka nende ravimite infolehti.

Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arstiga, kui teie kohta kehtib mõni järgnevatest väidetest:

Teil on probleeme südamega.

Te suitsetate, teil on kõrge vererõhk või kõrge kolesterooli tase, sest need võivad suurendada südameprobleemide tekkeriski ravi ajal selle ravimiga.

Kui teid on vaktsineeritud või on plaanis vaktsineerida.

Irinotecan Hospira manustamise ajal (30…90 minutit) ja kuni 24 tunni jooksul peale manustamist, võib teil esineda mõningaid järgnevaid sümptomeid:

-Kõhulahtisus

-Higistamine

-Kõhuvalu

-Vesised silmad

-Nägemishäired

-Süljeerituse suurenemine.

Meditsiiniline termin nende sümptomite kohta, on „äge kolinergiline sündroom“, mida saab ravida atropiiniga. Kui teil ilmneb mõni neist sümptomitest, öelge seda kohe oma arstile, kes alustab vajalikku ravi.

Alates päevast peale ravi Irinotecan Hospira’ga, kuni järgmise ravikuurini võite te kogeda erinevaid sümptomeid, mis võivad olla tõsised ja vajada kohest ravi ning hoolikat jälgimist. Need sümptomid võivad olla:

Kõhulahtisus

Kui kõhulahtisus algab teil hiljem, kui 24 tundi peale Irinotecan Hospira manustamist („hilinenud kõhulahtisus“), võib see olla tõsine. Seda on tihti täheldatud ligikaudu 5 päeva peale manustamist. Kõhulahtisust tuleb koheselt ravida ja hoolikalt jälgida. Kui ilmneb kõhulahtisus, tehke koheselt järgmist:

1.Võtke mõnda kõhulahtisusevastast ravimit, mida teie arst on teile andnud, täpselt nii, nagu ta seda öelnud on. Ravi ei tohi ilma eelnevalt arstiga konsulteerimata muuta. Soovituslik kõhulahtisusevastane ravim on loperamiid (4 mg esmasel sissevõtmisel ja seejärel 2 mg iga 2 tunni järel, samuti ka öösel). Selline ravi peab jätkuma vähemalt 12 tundi pärast viimast kõhulahtisuse episoodi. Loperamiidi soovituslikku annust ei tohi võtta kauem kui 48 tundi.

2.Jooge koheselt palju vett ja rehüdreerivaid vedelikke (nt vesi, soodavesi, gaseeritud joogid, supp või suukaudne rehüdreeriv ravi).

3.Teavitage koheselt oma arsti, kes jälgib teie ravi ja rääkige talle kõhulahtisusest. Kui te ei saa arsti poole pöörduda, pöörduge haigla osakonna poole, mis jälgib teie irinotekaan-ravi. On väga oluline, et nad oleksid teie kõhulahtisusest teadlikud.

Kõhulahtisuse ravis on järgmistel juhtudel soovitatav hospitaliseerimine (haiglaravile paigutamine):

-Kui teil on nii kõhulahtisus kui ka palavik (üle 38 C).

-Kui teil on raske kõhulahtisus (ja oksendamine) koos rohke vedelikukaoga, mis vajab veenisisest hüdratsiooni (vee manustamine organismi).

-Teie kõhulahtisus püsib 48 tunni möödudes kõhulahtisuse ravi algusest.

NB! Ärge võtke muid kõhulahtisusevastaseid ravimeid, kui ülalmainitud vedelikud ja need, mis on teile antud teie arsti poolt. Järgige arsti juhiseid. Kõhulahtisusevastast ravi ei tohi kasutada ennetavalt, isegi kui teil on eelnevate ravikuuride ajal esinenud hilinenud kõhulahtisust.

Palavik

Kui kehatemperatuur tõuseb üle 38 C, võib see olla märk infektsioonist (nakkusest), eriti juhul, kui teil on juba kõhulahtisus. Kui teil esineb palavikku (üle 38 C), pöörduge koheselt arsti poole või haiglasse, et nad saaksid alustada vajalikku ravi.

Iiveldus ja oksendamine

Kui teil esineb iiveldust ja/või oksendamist, pöörduge koheselt oma arsti poole või haiglasse.

Neutropeenia

Irinotecan Hospira võib põhjustada mõningate teie valgete vererakkude arvu vähenemist, mis omavad olulist rolli infektsioonidevastases võitluses. Seda nähtust nimetatakse neutropeeniaks. Neutropeeniat on tihti täheldatud ravi ajal Irinotecan Hospira’ga ja see on mööduv. Teie arst võtab teilt korrapäraselt vereproove, et jälgida neid valgeliblesid. Neutropeenia on tõsine seisund ja seda tuleb ravida koheselt ja hoolika järelevalve all.

Hingamisraskused

Kui teil on mingeid hingamisraskusi, pöörduge koheselt oma arsti poole.

Maksafunktsioonihäire

Enne ravi algust Irinotecan Hospira’ga ja enne iga järgnevat ravitsüklit jälgib teie arst teie maksafunktsiooni näitajaid (vereproovidega).

Neerufunktsioonihäire

Kuna seda ravimit ei ole uuritud neeruprobleemidega patsientidel, palun rääkige oma arstiga, kui teil on mingeid neeruprobleeme.

Kui teil esineb pärast haiglast kojujõudmist üks või rohkem ülalmainitud sümptomitest, pöörduge koheselt oma arsti või teie irinotekaan-ravi jälgiva haiglaosakonna poole.

Muud ravimid ja Irinotecan Hospira

Palun informeerige oma arsti või haiglaapteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. See kehtib ka taimsete preparaatide kohta.

Järgmised ravimid võivad mõjutada Irinotecan Hospira toimet:

karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin (kasutatakse epilepsia ravis)

ketokonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks)

rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks)

ravi ajal irinotekaaniga ja ravitsüklite vahel ei tohi kasutada taimset ravimit naistepuna (Hypericum perforatum), sest see võib irinotekaani toimet vähendada

atasanaviir (kasutatakse HIV ravis)

antikoagulandid (kasutatakse vere vedeldamiseks)

vaktsiinid. Rääkige oma arstile, kui teid on vaktsineeritud või teil on plaanis vaktsineerimine

tsüklosporiin või takroliimus (kasutusel teie organismi immuunreaktsiooni vähendamiseks).

Kui vajate operatsiooni, öelge arstile või anestesioloogile, et kasutate seda ravimit, sest see võib muuta teatavate operatsiooni ajal kasutatavate ravimite toimet.

Rasedus ja imetamine

Ärge kasutage Irinotecan Hospira’t:

kui te imetate last.

Teile ei tohi anda irinotekaani, kui te olete rase, v.a juhul, kui teie kliiniline seisund vajab ravi irinotekaaniga.

Kui teid või teie partnerit ravitakse irinotekaaniga, peate vältima rasestumist ravi ajal. Rasestumisvõimelised naised ja mehed peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt:

naised ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu

mehed kolme kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Kui te siiski sel perioodil rasestute, peate sellest kohe arstile teatama.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Irinotecan Hospira võib mõnel juhul põhjustada kõrvaltoimeid, mis kahjustavad teie võimet autot juhtida ja masinaid ning tööriistu käsitseda. Kui te pole milleski kindel, pidage nõu arsti või apteekriga.

Esimese 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Hospira manustamist võivad teil tekkida pearinglus või nägemishäired. Sellisel juhul ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu ega masinaid.

Irinotecan Hospira sisaldab sorbitooli

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid (nt fruktoosi), peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

See ravimpreparaat sisaldab samuti vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on praktiliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Irinotecan Hospira’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ainult täiskasvanutele.

Irinotecan Hospira’t manustatakse teile tilkinfusioonina veeni 30 kuni 90 minuti jooksul.

Teile manustatava infusiooni kogus sõltub teie vanusest, pikkusest, kehakaalust ja üldisest tervislikust seisundist. Arst arvutab teie pikkuse ja kehakaalu põhjal teie kehapindala ruutmeetrites (m²). Annus sõltub ka teie võimalikust varasemast vähiravist.

-Kui teid on varem ravitud 5-fluorouratsiiliga, saate tavaliselt nüüd ravi Irinotecan Hospira’ga ainsa ravimina algannuses 350 mg/m² iga kolme nädala järel.

-Kui te ei ole varem saanud keemiaravi, manustatakse üldjuhul 180 mg/m² Irinotecan Hospira’t iga kahe nädala järel. Seejärel manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili.

Kui te saate Irinotecan Hospira’t koos tsetuksimabiga, ei tohi irinotekaani manustada varem kui ühe tunni möödumisel tsetuksimabi infusioonist.

Järgige oma ravi osas arsti nõuandeid.

Arst võib neid annuseid kohandada olenevalt teie seisundist ja tekkinud kõrvaltoimetest.

Kui te kasutate Irinotecan Hospira’t rohkem kui ette nähtud

Kui teile manustati Irinotecan Hospira’t vajalikust suuremas annuses, võivad tekkivad kõrvaltoimed olla raskemad. Te saate maksimaalset toetavat ravi kõhulahtisusest põhjustatud dehüdratsiooni (veetustamine) ennetamiseks ja võimaliku infektsioonina avalduva tüsistuse raviks. Kui te arvate, et teile on manustatud üleannus, pidage nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teie arst arutab teiega neid kõrvaltoimeid ja selgitab teie ravi kasulikkust ja sellega seotud riske.

Mõni neist kõrvaltoimetest vajab kohe ravi. Need on:

kõhulahtisus

teatavat tüüpi valgeliblede, neutrofiilsete granulotsüütide, arvu vähenemine, millel on oluline roll infektsioonidega võitlemisel;

palavik

iiveldus ja oksendamine

raskendatud hingamine (võimalik raske allergilise reaktsiooni sümptom).

Lugege hoolikalt läbi lõigus “Hoiatused ja ettevaatusabinõud” esitatud juhised ja järgige neid, kui teil on tekkinud mõni eespool loetletud kõrvaltoime.

Muud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (rohkem kui 1-l patsiendil 10-st):

verehäired, sealhulgas ebanormaalselt madal teatavat tüüpi valgeliblede – neutrofiilsete granulotsüütide – arv (neutropeenia) ja vere hemoglobiinitaseme vähenemine (aneemia)

kombineeritud ravi korral trombotsütopeenia (trombotsüütide arvu vähenemine veres), mis põhjustab verevalumite tekkimist, veritsemiskalduvust ja ebanormaalset veritsemist

raske hiline kõhulahtisus

monoteraapia korral palavik

monoteraapia korral infektsioonid

monoteraapia korral raske iiveldus ja oksendamine

juuste väljalangemine (juuste kasv taastub pärast ravi lõppu)

kombineeritud ravi korral maksaensüümide (nt transaminaasid, alkaalne fosfataas) või bilirubiini seerumitasemete mööduv kerge või mõõdukas tõus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (vähem kui 1-l patsiendil 10-st, kuid rohkem kui 1-l patsiendil 100-st)

raske mööduv äge kolinergiline sündroom: põhisümptomid on varane kõhulahtisus ja mitmesugused muud sümptomid, nt kõhuvalu; silmade punetamine, valulikkus, kihelus või pisaravool (konjunktiviit); eritis ninast (riniit); madal vererõhk; õhetus veresoonte laienemise

tõttu (vasodilatatsioon); higistamine, külmavärinad; üldine ebamugavustunne ja haiglane tunne; pearinglus; nägemishäired, pupillide ahenemine; silmade vesisus ja suurenenud süljevool, mis tekivad Irinotecan Hospira infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni

monoteraapia korral trombotsütopeenia (vere trombotsüütide arvu vähenemine), mis põhjustab verevalumite tekkimist, veritsemiskalduvust ja ebanormaalset veritsemist

kombineeritud ravi korral palavik

kombineeritud ravi korral infektsioonid

infektsioonid, millega kaasneb teatavate valgeliblede arvu raskekujuline vähenemine (neutropeenia), mis on kolmel juhul surmaga lõppenud

kombineeritud ravi korral raske iiveldus ja oksendamine

teatavate valgeliblede arvu raskekujulise vähenemisega kaasnev palavik (febriilne neutropeenia)

vedelikukaotus (dehüdratsioon), mis tavaliselt kaasneb kõhulahtisuse ja/või oksendamisega

kõhukinnisus

nõrkus (asteenia)

vere kreatiniinitaseme mööduv kerge või möödukas tõus

monoteraapia korral maksaensüümide (nt transaminaasid, aluseline fosfataas) või bilirubiini seerumitasemete mööduv kerge või mõõdukas tõus

kombineeritud ravi korral mööduv oluline (3. astme) seerumi bilirubiinitaseme tõus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (vähem kui 1-l patsiendil 100-st, kuid rohkem kui 1-l patsiendil 1000-st)

kerged allergilised reaktsioonid – nahalööve, sealhulgas punetav ja kihelev, nõgestõbi, konjunktiviit, riniit

kerged nahareaktsioonid

kerged reaktsioonid infusioonikohal

kopsuhaigus, mis avaldub hingeldamise, kuiva köha ja sissehingamisraginatena (interstitsiaalne kopsuhaigus), varased kõrvaltoimed, nt raskendatud hingamine

osaline või täielik soolesulgus (sooleobstruktsioon, iileus), mao- ja sooleverejooks

soolepõletik, mis põhjustab kõhuvalu ja/või kõhulahtisust (seda seisundit nimetatakse pseudomembranoosseks koliidiks)

neerupuudulikkus, madal vererõhk või südame ja veresoonkonna puudulikkus kõhulahtisusega ja/või oksendamisega kaasneva dehüdratsiooni tagajärjel või sepsisega patsientidel.

Harva esinevad kõrvaltoimed (vähem kui 1-l patsiendil 1000-st, kuid rohkem kui 1-l patsiendil 10 000-st)

rasked allergilised reaktsioonid (anafülaktiline/anafülaksialaadne reaktsioon), sealhulgas käte, jalgade, pahkluude, näo, huulte, suu või kõri turse, mis võib raskendada neelamist või tekitada äärmiselt raskendatud hingamist

lihaste tõmblused või krambid ja tuimus (paresteesia)

jämesoolepõletik, mis põhjustab kõhuvalu (koliit, sealhulgas tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit)

sooleperforatsioon (soole mulgustus)

isutus

kõhuvalu

limaskestapõletik

pankrease põletik sümptomiteta või sümptomitega (põhiliselt kõhuvalu)

kõrge vererõhk manustamise ajal ja järel

vere madal kaaliumi- ja naatriumitase, enamasti seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (vähem kui 1-l patsiendil 10 000-st):

mööduvad kõnehäired

teatavate suhkruid lagundavate (amülaas) ja rasvu lagundavate (lipaas) seedeensüümide tasemete tõus

ühel juhul trombotsüütide (vereliistakute) arvu langus veres trombotsüütidevastaste antikehade tekkimise tõttu.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed:

nahalööve

ebatavaliselt madal vere valgeliblede arv (leukopeenia).

Kui te saate Irinotecan Hospira’t koos tsetuksimabiga, võivad teatavad teil tekkivad kõrvaltoimed olla seotud selle kombinatsiooniga. Nende kõrvaltoimete hulka võib kuuluda aknelaadne lööve. Seepärast lugege kindlasti ka tsetuksimabi pakendi infolehte.

Kui te saate Irinotecan Hospira’t koos kapetsitabiiniga, võivad teil tekkivad teatud kõrvaltoimed olla seotud selle kombinatsiooniga. Nende kõrvaltoimete hulka võib kuuluda: väga sageli verehüübed, sageli allergilised reaktsioonid, südameatakk ja palavik madala valgeliblede arvuga patsientidel. Seepärast lugege kindlasti ka kapetsitabiini pakendi infolehte.

Kui te saate Irinotecan Hospira’t koos kapetsitabiini ja bevatsizumabiga, võivad teil tekkivad teatud kõrvaltoimed olla seotud selle kombinatsiooniga. Nende kõrvaltoimete hulka võib kuuluda: vere valgeliblede madal arv, verehüübed, kõrge vererõhk ja südameatakk. Seepärast lugege kindlasti ka kapetsitabiini ja bevatsizumabi pakendi infolehte.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Irinotecan Hospira’t säilitada

-Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

-Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildile ja karbile. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

-Kontsentraat: hoida viaalid välispakendis valguse eest kaitstult. Mitte hoida sügavkülmas. Juba avatud viaalid tuleb kasutada koheselt, sest need ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid.

-Lahjendatud kontsentraat: ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

-Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8 °C näidatud glükoosilahuses 50 mg/ml (5%) ja naatriumkloriidi lahuses 9 mg/ml (0.9%). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate viaalides või pärast lahjendamist sadet.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Irinotecan Hospira sisaldab

IRINOTECAN HOSPIRA 20MGML INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAAT_1152638_PIL_11526388x1

-Toimeaine on irinotekaanvesinikkloriid trihüdraat. Üks milliliiter (ml) lahust sisaldab 20 milligrammi (mg) irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile.

-Abiained on: sorbitool (E240), piimhape, süstevesi, naatriumhüdroksiid ja vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks).

Kuidas Irinotecan Hospira välja näeb ja pakendi sisu

Irinotecan Hospira on infusioonilahuse kontsentraat (kontsentreeritud lahus, mis lahjendatakse lahuseks, mis siis manustatakse aeglase infusioonina teile veeni).

Ravim on klaasist pudelikestes, mida nimetatakse viaalideks, viaalis on 2 ml, 5 ml ja 25 ml irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.

Viaalid on lekke vältimiseks viaali purunemise korral kaetud kaitsva plastikust kattega – seda teatakse kui ONCO-TAIN® viaalid.

Viaalid on saadaval üksikpakenditena. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja: Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead SL6 6RJ Ühendkuningriik

Tootjad:

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead SL6 6RJ Ühendkuningriik.

või

Hospira Enterprises B.V.,

Randstad 22-11,

1316 BN Almere,

Holland

Lisaküsimuste tekkimisel pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: KBM Pharma OÜ

Tähtvere 4

51007 Tartu

Tel: +372 7338080

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2016.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Kasutamise, käsitsemise ja hävitamise juhend

Nagu teisi potentsiaalselt toksilisi ravimeid, tuleb ka Irinotecan Hospira käsitseda ja valmistada ettevaatusega.

IRINOTECAN HOSPIRA 20MGML INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAAT_1152638_PIL_11526389x1

Kasutus/käsitsemisjuhend

Nagu teisi antineoplastilisi ravimeid, tuleb ka Irinotecan Hospira’t valmistada ja käsitseda ettevaatusega. Nõutav on kaitseprillide, näomaski ja kinnaste kasutamine tootega töötamise ajal. Kui Irinotecan Hospira kontsentraat peaks sattuma nahale, pesta see viivitamatult seebi ja veega maha. Kui Irinotecan Hospira kontsentraat peaks sattuma limaskestadele, tuleb see viivitamatult veega maha pesta.

Intravenoosse infusioonilahuse ettevalmistamine

Nagu kõiki infusiooniravimeid, peab ka Irinotecan Hospira lahust valmistama aseptika nõuetele vastavalt.

Kui viaalis või infusioonilahuses on näha mingi sade, hävitage ravim järgides tsütotoksiliste ainete käsitsemisreegleid.

Vajalik kogus Irinotecan Hospira kontsentraati tõmmata aseptiliselt viaalist gradueeritud süstlasse ja süstida see 250 ml ainult kas 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahust sisaldavasse infusioonikotti või pudelisse. Ühtlaseks segamiseks pöörata käte vahel.

Hävitamine

Kõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduuridele.


RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Hospira 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile.

2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidi trihüdraadina.

5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidi trihüdraadina.

25 ml viaal sisaldab 500 mg irinotekaanvesinikkloriidi trihüdraadina.

INN. Irinotecanum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sorbitool (E420): 45 mg/ml.

Üks 40 mg/2 ml viaal sisaldab 0,069 mg/ml naatriumi (0,14 mg). Üks 100 mg/5 ml viaal sisaldab 0,071 mg/ml naatriumi (0,35 mg). Üks 500 mg/25 ml viaal sisaldab 0,071 mg/ml naatriumi (1,77 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev, värvitu või helekollane lahus.

pH: 3,0...3,8.

Osmolaarsus: 276 mOsm/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kaugelearenenud kolorektaalvähi ravis:

-kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata.

-monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-FU sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.

-kombinatsioonis tsetuksimabiga epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooniga, metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks (vt lõik 5.1).

-kombinatsioonis 5-FU, FA ja bevatsizumabiga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku raviks.

-kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ainult täiskasvanutele. Irinotecan’i infusioonilahust tuleb manustada perifeersesse või tsentraalsesse veeni.

Soovitatav annus

Selles ravimi omaduste kokkuvõttes toodud irinotekaani annuseid tuleb mõista kui irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi annuseid milligrammides.

Monoteraapia (varem ravitud patsientidel)

Irinotekaani soovitatav annus on 350 mg/m, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 4.4 ja 6.6).

Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel)

Irinotekaani ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise skeemi puhul (vt lõik 5.1):

-Irinotekaan ja 5-FU/FA iga 2 nädala järel.

Irinotekaani soovitatav annus on 180 mg/m2 üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul, millele järgnevad FA ja 5-FU infusioonid.

Samaaegselt manustatava tsetuksimabi annustamise ja manustamisviisi kohta vt nimetatud ravimi omaduste kokkuvõttest. Üldjuhul kasutatakse sama irinotekaani annust, kui manustati eelmise irinotekaani sisaldava raviskeemi viimastes tsüklites. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tund pärast tsetuksimabi infusiooni lõppu.

Bevatsizumabi annustamise ja manustamisviisi kohta vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kapetsitabiini annustamise ja manustamisviisi kohta kombinatsioonis vt palun lõik 5.1 ning ka vastavaid lõike kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Annuse kohandamine

Irinotekaani võib kasutada pärast taastumist kõigist kõrvaltoimetest nii, et nende raskusaste NCI-CTC (Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi oleks 0 või 1 ja raviga seotud diarröa oleks täielikult taandunud.

Järgmise tsükli ajal peaks irinotekaani ning ka 5-FU annust vähendama infusioonile eelnenud perioodil esinenud raskeimale kõrvaltoimele vastavalt. Ravi võib 1…2 nädalat edasi lükkuda, et anda patsiendile aega raviga seotud kõrvaltoimetest taastuda.

Irinotekaani ja/või 5-FU annust peaks vajadusel vähendama 15...20% järgmiste kõrvaltoimete esinemisel:

-hematoloogiline toksilisus (4. raskusastme neutropeenia), febriilne neutropeenia (3....4. raskusastme neutropeenia ja 2....4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste),

-mitte-hematoloogiline toksilisus (3....4. raskusaste).

Tsetuksimabi manustamisel koos irinotekaaniga tuleb järgida tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitusi annuse muutmiseks.

Vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele on seoses kapetsitabiini kombineerimisega soovitatav 65-aastastele ja vanematele patsientidele vähendada kapetsitabiini algannust 800 mg/m-ni kaks korda ööpäevas. Kombinatsioonraviskeemi annuste muutmisel tuleb järgida ka kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitusi.

Ravi kestus

Ravi irinotekaaniga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Patsientide erigrupid

Maksakahjustusega patsiendid

Monoteraapia:

Irinotekaani algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund WHO järgi on ≤2, tuleb lähtuda bilirubiini tasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri [ULN]). Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ning protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.

-Bilirubiinisisalduse suurenemisel kuni 1,5 korda üle ULN’i on irinotekaani soovitatav annus 350 mg/m.

-Kui bilirubiinisisaldus on suurenenud 1,5...3 korda üle ULN’i, on irinotekaani soovitatav annus 200 mg/m.

-Bilirubiinisisalduse suurenemisel üle 3 korra ULN’ist ei tohi irinotekaani manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustuse korral ei soovitata irinotekaani kasutada, kuna selles populatsioonis ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Selles populatsioonis tuleb annust hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide langust. See populatsioon vajab intensiivsemat jälgimist (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).

Anamneesis raske ülitundlikkusreaktsioon irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Bilirubiinisisaldus >3 korda üle ULN’i (vt lõik 4.4).

Raske luuüdi puudulikkus.

WHO skaala järgi üldseisund > 2.

Samaaegne naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kasutamine (vt lõik 4.5).

Tsetuksimabi ja bevatsizumabi või kapetsitabiini täiendavate vastunäidustuste kohta vt nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Irinotekaani kasutamisel tuleb piirduda ühikutega, mis on määratletud tsütotoksilise kemoteraapia jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades tohib alljärgnevatel juhtudel irinotekaani määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega:

-riskitegurite esinemine, eriti üldseisundi hinne = 2 WHO järgi;

-harvadel juhtudel, kui peetakse tõenäoliseks, et patsiendid ei ole teadlikud kõrvaltoimete ravisoovitustest (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Selliseid patsiente soovitatakse jälgida rangelt haiglatingimustes.

Monoteraapia korral irinotekaaniga manustatakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Patsientidel, kes vajavad sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, tuleks kasutada iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus

Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest rohkem kui 24 tundi pärast irinotekaani manustamist kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste mediaanselt 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni. Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga.

Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma rohkelt elektrolüüte sisaldavat vedelikku ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Ravi tuleb korraldada nii, et kindlustada kõhulahtisuse ravi sama tervishoiutöötaja poolt, kes irinotekaani manustas. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada kohe kui kõhulahtisus ilmneb. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või irinotekaani manustanud osakonda.

Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, edasi 2 mg iga 2 tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, ja ravikuur peaks kestma vähemalt 12 tundi.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³), tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Lisaks antibiootikumide manustamisele on alljärgnevatel juhtudel soovitatav kõhulahtisust ravida haiglas:

-kõhulahtisusega kaasneb palavik,

-raskekujuline kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni),

-kui kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures annuses.

Loperamiidi ei manustata kunagi profülaktiliselt, isegi mitte neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused

Ravikuuri ajal irinotekaaniga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur > 38ºC ja neutrofiile ≤1000 rakku/mm³) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel on esinenud raskeid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise infusiooni ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Nendel patsientidel peab määrama täieliku verevalemi.

Maksakahjustusega patsiendid

Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad.

Hüperbilirubineemia (bilirubiinisisalduse suurenemine 1,5...3 korda üle ULN’i) korral on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurem. Nendel patsientidel tuleb kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Irinotekaani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on bilirubiinisisaldus suurenenud enam kui 3 korda üle ULN’i (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine

Iga kord enne irinotekaani kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldusest ja oksendamisest on teavitatud sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient ravi saamiseks nii ruttu kui võimalik hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom

Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (mida määratletakse varajase kõhulahtisusena koos muude nähtude ja sümptomitega nagu higistamine, kõhukrambid, pupilli ahenemine ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi) (vt lõik 4.8).

Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid irinotekaani manustamisi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Hingamisteede haigused

Aeg-ajalt esineb irinotekaan-ravi ajal interstitsiaalset pneumooniat, mis väljendub kopsuinfiltraatidena. Interstitsiaalne pneumoonia võib olla surmaga lõppev. Pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja kasvufaktorite kasutamine on interstitsiaalse pneumoonia tekkega seotud võimalikud riskifaktorid. Irinotekaani ravikuuri eel ja ajal tuleb riskifaktoritega patsiente respiratoorsete sümptomite suhtes jälgida.

Ekstravasatsioon

Ehkki irinotekaan ei ole teadaolevalt ville tekitav aine, tuleb siiski olla ettevaatlik ja vältida ekstravasatsiooni. Infusioonikohta tuleb jälgida põletikunähtude suhtes. Ekstravasatsiooni korral on soovitatav manustamiskoht läbi loputada ning jahutada jääkoti abil.

Südame häired

Irinotekaanravi järgselt on täheldatud müokardi isheemia juhtumeid, eriti olemasoleva südamehaigusega patsientidel, teiste südamehaiguse riskifaktoritega või eelnevalt tsütotoksilist keemiaravi saanud patsientidel (vt lõik 4.8 Kõrvaltoimed).

Sellest tulenevalt tuleb teadaolevate riskifaktoritega patsiente hoolikalt jälgida ning minimeerida kõik mõjutatavad riskifaktorid (nt suitsetamine, hüpertensioon, hüperlipideemia).

Toime immuunsüsteemile / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

Kemoterapeutikumide (sh irinotekaan) poolt põhjustatud nõrgestatud immuunsusega patsientidele elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine võib põhjustada tõsiseid ja surmaga lõppevaid infektsioone. Irinotekaani saavatel patsientidel peaks vältima vaktsineerimist elusvaktsiiniga.

Inaktiveeritud või surmatud haigustekitajaga vaktsiine võib manustada, kuid reaktsioon sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Eakad

Et vanemaealistel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, nt maksafunktsiooni, langust, vajab irinotekaani annuse kohandamine nendel patsientidel rohkem ettevaatust (vt lõik 4.2).

Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus

Ravi irinotekaaniga ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Sellel patsientide grupil ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Muud

Et ravim sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada kaasasündinud fruktoositalumatuse korral. Harvadel juhtudel on patsientidel, kes kogesid dehüdratsiooniepisoode diarröa ja/või oksendamise tagajärjel, või sepsisega patsientidel täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või tsirkulatoorse šoki teket.

Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Irinotekaani samaaegsel kasutamisel koos tsütokroom P450 3A4 (CYP3A) tugevate inhibiitoritega (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.

Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos tsütokroom P450 3A (CYP3A-d) indutseerijatega, nagu antikonvulsiivsed ravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet.

Nende antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50%-ses või suuremas languses. Lisaks suurendab tsütokroom CYP3A ensüümi indutseerimine glükuroniseerimist ja sapieritust ning need toimed võivad mängida olulist rolli irinotekaani ja selle metaboliitide ekspositsiooni vähenemises.

Uuringud on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab peamise oksüdatiivse metaboliidi APC AUC-d 87% ja tõstab SN-38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes samaaegselt irinotekaaniga võtavad CY3A inhibiitoreid (nt ketokonasool) või indutseerijaid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin või rifampitsiin). Samaaegne inhibiitorite/indutseerijate manustamine võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja nende samaaegset kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).

Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani 350 mg/m2 manustati koos naistepuna ürdiga 900 mg, täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%.

Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohiks naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).

Irinotekaani manustamine koos 5-FU/FA-ga ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.

Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimabi kasutamine mõjutab irinotekaani ohutust või vastupidi.

Ravimite koostoimete uuringus ei näidanud bevatsizumab olulist toimet irinotekaani ega selle aktiivse metaboliidi SN-38 farmakokineetikale. See siiski ei välista toksilisuse tõusu nende ravimite farmakoloogiliste omaduste tõttu.

Atasanaviirsulfaat

CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitori atasanaviirsulfaadi manustamine samaaegselt võib põhjustada irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 süsteemse ekspositsiooni suurenemise. Arstid peaksid nende ravimite koosmanustamise puhul seda arvestama.

Kõigile tsütotoksilistele ainetele omased koostoimed:

Antikoagulantide kasutamise peamiseks põhjuseks on kasvajaliste haigustega kaasnev suurenenud risk trombootiliste tüsistuste tekkeks. Kui näidustatud on K-vitamiini antagonistliku toimega

antikoagulantide kasutamine, on nõutav sagedasem INR (rahvusvahelise normaliseeritud suhte, International Normalised Ratio) jälgimine, kuna terapeutiline vahemik on väike, vere trombogeensuse interindividuaalne varieeruvus on suur ja võimalikud on koostoimed suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste keemiaravimite vahel.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

-Kollapalaviku vaktsiin: risk surmaga lõppeva generaliseerunud reaktsiooni tekkeks vaktsiini kasutamisel.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

-Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalaviku vaktsiin): risk süsteemsete, potentsiaalselt surmaga lõppevate haiguste (nt infektsioonide) tekkeks. Risk on suurem isikutel, kelle immuunsus on juba ravieelselt langenud olemasoleva haiguse tõttu.

Kasutage inaktiveeritud vaktsiine, kui need on olemas (poliomüeliit)

-Fenütoiin: risk krampide ägenemiseks, mille põhjuseks on fenütoiini imendumise vähenemine seedetraktist tsütotoksilise ravimi toimel.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus

-Tsüklosporiin, takroliimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed irinotekaani kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Irinotekaani ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi irinotekaaniga. Igal üksikjuhul tuleb individuaalselt kaaluda ravist saadavat kasu ja võimalikke riske lootele.

Fertiilsus

Fertiilses eas naised ja mehed peavad kasutama ravi ajal ning vähemalt vastavalt 1 kuu ja 3 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Irinotekaani toime kohta inimese viljakusele puuduvad andmed. Loomadel on registreeritud irinotekaani kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Lakteerivate rottide piimas on leitud 14C- irinotekaani. Irinotekaan on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada võimaliku pearingluse või nägemishäirete tekkimise eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast irinotekaani manustamist, ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist või masinatega töötamist vältida.

4.8Kõrvaltoimed

Käesolevas lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed on seotud irinotekaaniga. Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimabi kasutamine mõjutab irinotekaani ohutust või vastupidi. Lisakõrvaltoimed kasutamisel koos tsetuksimabiga olid sarnased tsetuksimabi kasutamisel esinevate kõrvaltoimetega (näiteks aknelaadne lööve 88%). Seetõttu tutvuge ka tsetuksimabi tooteinfoga.

Bevatsizumabiga koosmanustamisel esinevate kõrvaltoimete kohta saab teavet bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaaniga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, sisaldavad: Väga sage, kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed: tromboos/embolism; Sage, kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed:

ülitundlikkusreaktsioonid, südame isheemia/infarkt; Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, sisaldavad: Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/embolism, hüpertensioon, ja südame isheemia/infarkt. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaani manustamisega monoteraapiana soovitatud annuses 350 mg/m, on saadud 765 patsiendilt ja 145 patsiendilt irinotekaani kombineerimisel 5-FU/FA-ga manustatuna kahenädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m.

Allpool tabelis on esitatud kokkuvõte kõrvaltoimetest koos nende esinemissagedusega MedDRA järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Väga sage: ≥1/10;

Sage: ≥1/100 kuni <1/10; aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100; harv: ≥1/10000 kuni <1/1000;

väga harv: <1/10,000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Organsüsteem

Sagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja

Aeg-ajalt

Neerupuudulikkust, hüpotensiooni või südame-vereringe

infestatsioonid

 

puudulikkust on täheldatud patsientidel, kellel on olnud

 

 

sepsis

Vere ja

Väga sage

Neutropeenia (pöörduv ja mittekumulatiivne)

lümfisüsteemi häired

 

Aneemia

 

 

Trombotsütopeenia (kombineeritud ravi korral)

 

 

Infektsiooniepisoodid (monoteraapia korral)

 

Sage

Febriilne neutropeenia

 

 

Infektsiooniepisoodid (kombineeritud ravi korral)

 

 

Raske neutropeeniaga kaasnevad infektsiooniepisoodid, mis

 

 

kolmel juhul on lõppenud surmaga

 

 

Trombotsütopeenia( monoteraapia korral)

 

Väga harv

Ühel juhul esines perifeerset trombotsütopeeniat koos

 

 

trombotsüütide vastaste antikehadega

 

Teadmata

Leukopeenia

Immuunsüsteemi

Aeg-ajalt

Mõõdukad allergilised reaktsioonid

häired

Harv

Anafülaktilised/anafülaksialaadsed reaktsioonid

Ainevahetus- ja

Väga harv

Tuumori lüüsi sündroom

toitumishäired

 

 

Närvisüsteemi häired

Väga harv

Mööduvad kõnehäired

Südame häired

Harv

Hüpertensioon infusiooni ajal või järel

Respiratoorsed,

Aeg-ajalt

Interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub kopsu

rindkere ja

 

infiltraatidena

mediastiinumi häired

 

Varased kõrvaltoimed, nt düspnoe

Seedetrakti häired

Väga sage

Raske hiline kõhulahtisus

 

 

Raske iiveldus ja oksendamine (monoteraapia korral)

 

Sage

Raske iiveldus ja oksendamine (kombineeritud ravi korral)

Organsüsteem

Sagedus

Kõrvaltoime

 

 

Dehüdratsiooniepisoodid (kaasnevad kõhulahtisuse ja/või

 

 

oksendamisega)

 

 

Kõhukinnisus seoses irinotekaani ja/või loperamiidiga

 

Aeg-ajalt

Pseudomembranoosne koliit (ühel juhul bakterioloogiliselt

 

 

tuvastatud: Clostridium difficile)

 

 

Neerupuudulikkus, hüpotensioon või südame ja vereringe

 

 

puudulikkus kõhulahtisuse ja/või oksendamisega kaasneva

 

 

dehüdratsiooni tagajärjel

 

 

Soolesulgus, paralüütiline iileus või seedetrakti verejooks

 

Harv

Koliit, sh tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit

 

 

Sooleperforatsioon

 

 

Muud kerged kõrvaltoimed on anoreksia, kõhuvalu ja

 

 

mukosiit

 

 

Sümptomaatiline või asümptomaatiline pankreatiit

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Alopeetsia (pöörduv)

kahjustused

Aeg-ajalt

Mõõdukad nahareaktsioonid

 

Teadmata

Lööve

Lihas-skeleti ja

Harv

Varased kõrvaltoimed, nt lihaste tõmblused või krambid ja

sidekoe kahjustused

 

paresteesia

Üldised häired ja

Väga sage

Palavik ilma infektsioonita ja ilma samaaegse raske

manustamiskoha

 

neutropeeniata (monoteraapia korral)

reaktsioonid

Sage

Raske mööduv äge kolinergiline sündroom

 

 

(põhisümptomitena määratleti varast kõhulahtisust ja

 

 

mitmesuguseid muid sümptomeid, nt kõhuvalu,

 

 

konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon,

 

 

higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus,

 

 

nägemishäired, mioos, pisaravool ja suurenenud süljevool)

 

 

Asteenia

 

 

Palavik ilma infektsioonita ja ilma samaaegse raske

 

 

neutropeeniata kombineeritud ravi korral

 

Aeg-ajalt

Reaktsioonid infusioonikohal

Uuringud

Väga sage

Kombineeritud ravi korral progresseeruva maksa metastaasi

 

 

puudumisel seerumi transaminaaside (1. ja 2. aste), kas ALT,

 

 

AST, leelisfosfataasi või bilirubiini, aktiivsuse mööduv tõus

 

Sage

Monoteraapia korral progresseeruva maksa metastaasi

 

 

puudumisel seerumi transaminaaside, kas ALT, AST,

 

 

leelisfosfataasi või bilirubiini taktiivsuse mööduv kerge kuni

 

 

mõõdukas tõus

 

 

Seerumi kreatiniinitaseme mööduv kerge kuni mõõdukas

 

 

tõus

 

 

Kombineeritud ravi korral mööduv 3. astme seerumi

 

 

bilirubiinitaseme tõus

 

Harv

Hüpokaleemia

 

 

Hüponatreemia

 

Väga harv

Amülaasi- ja/või lipaasitaseme tõus

Irinotekaani kõige sagedamad (≥ 1/10), annust piiravad kõrvaltoimed on hiline kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja verehäired, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Sageli täheldati rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi. Põhisümptomitena määratleti varast kõhulahtisust ja mitmesuguseid muid sümptomeid nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, mioos, pisaravool ja suurenenud süljevool, mis tekkisid irinotekaani infusioonilahuse kontsentraadi

infundeerimise ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Pärast atropiini manustamist need sümptomid kaovad (vt lõik 4.4).

Hiline kõhulahtisus

Monoteraapia: Rasket kõhulahtisust esines 20 % patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks. Hinnatavatest tsüklitest 14 % puhul tekkis raske kõhulahtisus. Esimese vedela iste tekkimise mediaanaeg oli 5. päev pärast irinotekaani infusiooni.

Kombineeritud ravi: Rasket kõhulahtisust esines 13,1 %-l patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks. Hinnatavatest tsüklitest 3,9 % puhul tekkis raske kõhulahtisus.

Verehäired

Neutropeenia

Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; madalseis oli mediaanselt 8. päeval nii monoteraapia kui kombinatsioonravi korral.

Monoteraapia: Neutropeeniat täheldati 78,7 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³) 22,6 %-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 18% puhul oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm³, sh 7,6 %-l oli neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³. Täielik taastumine saavutati tavaliselt 22. päevaks. Raske neutropeeniaga palavikku esines 6,2 %-l patsientidest ja 1,7 %-l ravitsüklitest. Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 10,3 % patsientidest (2,5 % ravitsüklitest) ning nendega kaasnes raske neutropeenia ligikaudu 5,3 %-l patsientidest (1,1% tsüklitest) ning kahel juhul lõppes see surmaga.

Kombineeritud ravi: Neutropeeniat täheldati 82,5 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv

<500 rakku/mm³) 9,8 %-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3 % puhul oli neutrofiilide arv

<1000 rakku/mm³, sh 2,7 %-l oli neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³. Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7...8. päevaks.

Neutropeeniaga palavikku esines 3,4 %-l patsientidest ja 0,9 %-l ravitsüklitest. Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 2 %-l patsientidest (0,5 % ravitsüklitest) ning nendega kaasnes raske neutropeenia ligikaudu 2,1 %-l patsientidest (0,5 % ravitsüklitest) ning ühel juhul lõppes see surmaga.

Aneemia

Monoteraapia: Aneemiat esines ligikaudu 58,7 %-l patsientidest (8 %-l hemoglobiin < 8 g/dl ja 0,9 %- l hemoglobiin < 6,5 g/dl).

Kombineeritud ravi: Aneemiat esines 97,2 %-l patsientidest (2,1 %-l hemoglobiin < 8 g/dl).

Trombotsütopeenia

Monoteraapia: Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 7,4 %-l patsientidest ja 1,8 % tsüklitest, sh 0,9 %-l oli trombotsüütide arv ≤ 50 000 rakku/mm³ ja 0,2 % tsüklitest. Peaaegu kõikidel patsientidel see kadus 22. päevaks.

Kombineeritud ravi: Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 32,6 %-l patsientidest ja 21,8 % tsüklitest. Raske trombotsütopeenia juhte (< 50 000 rakku/mm³) ei esinenud.

Turuletulekujärgsel perioodil esines üks perifeerse trombotsütopeenia juhtum trombotsüütide vastaste antikehade tekkega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raskekujuline kõhulahtisus. Irinotekaani antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained

ATC-kood: L01XX19.

Eksperimentaalsed andmed

Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.

In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja irinotekaani tsütotoksiline aktiivsus avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.

Lisaks on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini (MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).

Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed

Monoteraapia korral teise rea ravimina metastaatilise kolorektaalvähi ravis

Kliinilised andmed pärinevad II/III faasi uuringutest, raviskeemiga manustamine iga 3 nädala järel, millest võttis osa kokku enam kui 980 metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kellel varasem 5-FU ravi ei olnud edukas. Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU raviga.

 

III faasi uuringud

 

 

 

 

 

Irinotekaan versus toetusravi

 

Irinotekaan versus 5-FU

 

 

Irinotekaan

Toetusravi

p väärtus

Irinotekaan

5-FU

p väärtus

 

n = 183

n = 90

n = 127

n = 129

 

 

 

6 kuu

Pole

Pole

 

33,5*

26,7

p=0,03

progressioonivaba

asjakohane

asjakohane

 

 

 

 

elulemus (%)

 

 

 

 

 

 

12 kuu elulemus

36,2

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

(%)

 

 

 

 

 

 

Elulemuse mediaan

9,2

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

(kuudes)

 

 

 

 

 

 

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi kasutades oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja keskmise elulemuse mediaan 9 kuud. Mediaanaeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.

Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi kliinilised uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase skeemiga, manustades 125 mg/m² intravenoosselt 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal. Järgnes kahenädalane puhkus. Nendes uuringutes oli mediaanaeg progresseerumiseni 17 nädalat ja elulemuse mediaan 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil (algannus 125 mg/m) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste esines esmakordselt mediaanselt 11. päeval.

Kombineeritud ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku ravis

Kombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga

III faasi uuring viidi läbi 385-l eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaani infusioonile annuses 180 mg/m2 (manustatuna üle nädala) 2-tunnine FA infusioon annuses 200 mg/m2 ja intravenoosne 5-FU-boolus annuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina. Teisel päeval manustatakse FA ja 5-FU-d samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaani 80 mg/m2 infusioonile 2-tunnine FA infusioon (500 mg/m) ja 5-FU 24-tunnine infusioon (2300 mg/m) kuue nädala vältel.

Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaani efektiivsust hinnatud 198 patsiendil:

 

Kombineeritud ravi

Iganädalane raviskeem

2-nädalane

 

 

(n=198)

 

(n=50)

 

raviskeem

 

 

 

 

 

 

(n=148)

 

 

Irin

5-FU/FA

Irin

5-FU/FA

Irin

5-FU/FA

 

+5-FU/FA

 

+5-FU/FA

 

+5-FU/FA

 

Koguvastus (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

p väärtus

p<0,001

 

p=0,045

 

p=0,005

 

Mediaanaeg progressioonini

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

(kuudes)

 

 

 

 

 

 

p väärtus

p<0,001

 

Statistiliselt mitteoluline

p=0,001

 

Ravivastuse kestuse mediaan

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

(kuudes)

 

 

 

 

 

 

p väärtus

NS

 

p=0,043

 

NS

 

Ravivastuse ja stabilisatsiooni

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

kestuse mediaan (kuudes)

 

 

 

 

 

 

p väärtus

p<0,001

 

Statistiliselt mitteoluline

p=0,003

 

Mediaanaeg ravi

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

ebaõnnestumiseni (kuudes)

 

 

 

 

 

 

p väärtus

p=0,0014

 

Statistiliselt mitteoluline

p<0,001

 

Elulemuse mediaan (kuudes)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p väärtus

p=0,028

 

Statistiliselt mitteoluline

p=0,041

 

Irin: irinotekaanvesinikkloriid

 

 

 

 

 

 

5-FU: 5-fluorouratsiil

 

 

 

 

 

 

FA: foliinhape

 

 

 

 

 

 

*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Nädalase raviskeemi korral esines tõsist kõhulahtisust 44,4%-l patsientidest, kes said raviks irinotekaani koos 5-FU/FA-ga ning 25,6%-l ainult 5-FU/FA-ga ravitutest. Tõsist neutropeeniat (neutrofiilide arvuga <500/mm³) esines irinotekaani ja 5-FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8%-l patsientidest ja 2,4%-l ainult 5-FU/FA-ga ravitud patsientidest.

Peale selle oli mediaanaeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5-FU/FA grupis märkimisväärselt pikem kui ainult 5-FU/FA grupis (p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkeni oli irinotekaani gruppides pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Irinotekaanravi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (näiteks leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (valgete vereliblede ja neutrofiilide langus madalseisus) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga

EMR 62 202-103: Selles randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi, võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni pluss 5-fluorouratsiil/foliinhappe (5-FU/FA) infusiooni (599 patsienti) ainult sama kemoteraapiaga (599 patsienti). KRAS metsikut tüüpi tuumoriga patsientide proportsioon patsientide populatsioonist, keda hinnati KRAS staatuse suhtes, moodustas 64%.

Efektiivsuse andmed sellest uuringust on kokkuvõtlikult toodud allolevas tabelis:

 

Kogupopulatsioon

 

KRAS metsikut-tüüpi populatsioon

Variaablus/statistika

tsetuksimab

 

FOLFIRI

tsetuksimab

 

FOLFIRI

 

pluss FOLFIRI

 

(N=599)

pluss FOLFIRI

 

(N=176)

 

(N=599)

 

 

(N=172)

 

 

ORR

 

 

 

 

 

 

% (95%CI)

46,9 (42,9, 51,0)

 

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

 

43,2 (35,8, 50,9)

p-väärtus

0,0038

 

 

0,0025

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

riskisuhe (95% CI)

0,85 (0,726, 0,998)

 

0,68 (0,501, 0,934)

 

p-väärtus

0,0479

 

 

0,0167

 

 

CI = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan pluss 5-FU/FA infusioon, ORR = objektiivne ravile allumise määr (patsiendid, kes allusid ravile täielikult või osaliselt), PFS = progressioonivaba elulemuse aeg

Kombinatsioonis tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni efektiivsust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi sai kokku 356 EGFR-ekspressiooniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kellel oli hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kellel oli minimaalselt 60% Karnofsky jõudluse staatusest, kuid kellest enamusel oli Karnofsky jõudluse staatus ≥80 %

EMR 62 202-007: see randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

IMCL CP02-9923: see ühe haruga avatud uuring hindas kombinatsioonravi 138 patsiendil.

Nende uuringute efektiivsuse andmed on võetud kokku allolevas tabelis.

IRINOTECAN HOSPIRA 20MGML INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAAT_1152638_SPC_115263814x1

Uuring

n

ORR

 

DCR

 

PFS (kuudes)

OS (kuudes)

 

 

n[%]

95%

n[%]

95%

Mediaan

95%

Mediaan

95%

 

 

 

CI

 

CI

 

CI

 

CI

Tsetuksimab + irinotekaan

 

 

 

 

 

 

 

 

EMR 62

17.5,

48.6,

4.1

2.8,

8.6

7.6,

202-007

 

(22.9)

29.1

(55.5)

62.2

 

4.3

 

9.6

IMCL

9.7,

52.2,

2.9

2.6,

8.4

7.2,

CP02-9923

 

(15.2)

22.3

(60.9)

69.1

 

4.1

 

10.3

Tsetuksimab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EMR 62

5.7,

23.9,

1.5

1.4,

6.9

5.6,

202-007

 

(10.8)

18.1

(32.4)

42.0

 

2.0

 

9.1

CI = usaldusintervall; DCR = haiguse kontrolli määr (patsiendid, kes allusid ravile täielikult, osaline ravile allumine või stabiilne haigus vähemalt 6 nädala jooksul); ORR = objektiivne ravile allumise määr (patsiendid, kes allusid ravile täielikult või osaliselt); OS = üldine elulemuse aeg; PFS = progressioonivaba elulemus

Tsetuksimavi ja irinotekaani kombinatsiooni efektiivsus ületas tsetuksimabi monoteraapiat objektiivse ravile allumise määra (ORR), haiguse kontrolli määra (DCR ja prgressioonivaba elulemuse (PFS) osas. Randomiseeritud uuringus ei demonstreeritud mingit toimet üldisele elulemusele (riskide suhe 0.91, p = 0.48).

Kombinatsioonravi bevatsizumabiga

III faasi randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrolliga kliiniline uuring hindas bevatsizumabi kombinatsioonis irinotekaani/5-FU/FA’ga metastaatilise jämesoole või pärasoole kartsinoomi esimese rea ravina (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekaani/5-FU/FA kombinatsioonile andis statistiliselt märkimisväärse üldise elulemuse tõusu. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, täheldati kõigis eelnevalt määratletud patsiendi alagruppides, sealhulgas nendes, mis olid määratletud vanuse, soo, jõudluse staatuse, primaarse tuumori asukoha, haaratud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestvuse järgi. Vt ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. AVF2107g uuringu efektiivsuse andmed on võetud kokku allolevas tabelis.

 

1. uuringuharu

2. uuringuharu

 

Irinotekaan/5-FU/FA/platseebo

Irinotekaan/5-

 

 

FU/FA/bevatsizumab a

Patsientide arv

Üldine elulemus

 

 

Mediaanaeg [kuud]

15.6

20.3

95% usaldusintervall CI

14.29...16.99

18.46...24.18

Riskide suhe b

 

0.660

p väärtus

 

0.00004

Progressioonivaba

 

 

elulemus

 

 

Mediaanaeg [kuud]

6.2

10.6

Riskide suhe b

 

0.54

p väärtus

 

< 0.0001

Üldine ravivastuse määr

 

 

Määr [%]

34.8

44.8

95% usaldusintervall

30.2...39.6

39.9...49.8

p väärtus

 

0.0036

Ravivastuse kestvus

 

 

Keskmine aeg [kuud]

7.1

10.4

25 – 75 pertsentiili [kuud]

4.7...11.8

6.7...15.0

a 5 mg/kg igal 2. nädalal; b Suhteline kontrollharu suhtes

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga

Andmed randomiseeritud kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul igal kolmandal nädalal kombinatsioonis irinotekaaniga esimese rea raviks metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti saama kas järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (N=410). Järjestikune ravi sisaldas esimese rea ravi kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul), teise rea ravi irinotekaaniga (350 mg/m2 esimesel päeval) ja kolmanda rea ravi kombinatsiooni kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese rea ravist kapetsitabiiniga (1000 mg/m2 2 korda päevas 14 päeva jooksul) kombineerituna irinotekaaniga (250 mg /m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise rea ravist kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) pluss oksaliplatiin (130 mg /m2 1. päeval). Kõik ravitsüklid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese rea ravi puhul oli progressioonivaba elulemuse mediaan ravikavatsusega populatsioonis 5,8 kuud (95%CI, 5.1 -6.2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia korral ja 7,8 kuud (95%CI, 7.0-8.3 kuud) XELIRI (p=0.0002) korral.

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüs toetab kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 kahe nädala jooksul igal 3. nädalal kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga esimese rea raviks metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsiooni (XELIRI) koos bevatsizumabiga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7- päevane ravimivaba periood), irinotekaan (200 mg/m2 30-minutilise infusioonina esimesel päeval igal 3ndal nädalal), ja bevatsizumab (7.5 mg/kg 30…90-minutilise infusioonina 1. päeval igal 3ndal nädalal); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiiniga kombinatsioonis oksaliplatiin pluss bevatsizumab: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravimivaba periood), oksaliplatiin (130 mg/m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval igal 3ndal nädalal), ja bevatsizumab (7.5 mg/kg 30…90-minutilise infusioonina 1. päeval igal 3ndal nädalal). Progressioonivaba elulemus oli 6-ndal kuul ravikavatsusega populatsioonis 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX plus bevatsizumab). Üldine ravivastuse määr (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX plus bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Farmakokineetika/farmakodünaamika andmed

Irinotekaani manustamisega seotud peamiste toksiliste toimete (nt neutropeenia ja kõhulahtisus) raskusaste on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC - kõvera alune pindala). Monoteraapia korral täheldati märkimisväärset korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse raskusastme (leukotsüütide ja neutrofiilide hulga vähenemine madalseisus) või kõhulahtisuse raskusastme ja nii irinotekaani kui ka metaboliidi SN-38 AUC väärtuste vahel.

Vähenenud UGT1A1 aktiivsusega patsiendid

Uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) osaleb irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 metaboolses inaktivatsioonis inaktiivseks SN-38 glükuroniidiks (SN-38G). UGT1A1 geen on kõrge polümorfsusega, millest tulenevad isikute varieeruvad metaboolsed võimed. Üks UGT1A1 geeni spetsiifilistest variatsioonidest on polümorfism promooteri piirkonnas, mida nimetatakse UGT1A1*28 variandiks. Kõnealust varianti ja muid kaasasündinud UGT1A1 defitsiite (nt Crigler- Najjari sündroom ja Gilberti sündroom) seostatakse selle ensüümi vähenenud aktiivsusega. Metaanalüüsi andmed viitavad sellele, et isikutel, kellel on Crigler-Najjari sündroom (1. ja 2. tüüpi) või isikutel, kes on homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes (Gilberti sündroom), esineb pärast irinotekaani keskmiste või suurte annuste (> 150 mg/m) manustamist suurem hematoloogilise toksilisuse risk (III...IV aste). UGT1A1 genotüübi ja irinotekaani põhjustatud kõhulahtisuse seost ei ole kindlaks tehtud.

Patsientidele, kelle kohta on teada nende homosügootsus UGT1A1*28 suhtes, tuleks manustada tavapärane näidustatud irinotekaani algannus. Selliseid patsiente tuleks siiski jälgida hematoloogilise toksilisuse suhtes. Irinotekaani vähendatud algannuse manustamist tuleb kaaluda nende patsientide puhul, kellel on esinenud eelneva ravi käigus hematoloogilist toksilisust. Täpne algannuse vähendamine ei ole sellisel patsiendipopulatsioonil kindlaks määratud ja seetõttu peab iga järgnev annuse muutmine põhinema patsiendi ravitaluvusel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Antud hetkel ei ole piisavalt andmeid UGT1A1 genotüpiseerimise kliinilise kasu kohta järelduste tegemiseks.

5.2Farmakokineetilised omadused

I faasi uuringus 60 patsiendil, kelle raviskeem nägi ette 30-minutilist intravenoosset infusiooni 100...750 mg/m2 annusega igal kolmandal nädalal, näitas irinotekaan kas kahe- või kolmefaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine poolväärtusaeg plasmas oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala püsikontsentratsioon (Vdss): 157 l/m. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis oli 13,8 tundi. Keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitud annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, olid vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 nanogrammi/ml, ja vastavad AUC mediaanväärtused olid 34 µg.h/ml ja 451 ng.h/ml. Suuremat individuaalset farmakokineetiliste omaduste muutust täheldati peamiselt SN-38 osas.

148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati populatsiooni irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) või SN-38 ekspositsioon suureneb proportsionaalselt CPT-11 annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.

In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.

Metabolismiuuringud 14C-ga märgistatud ravimiga näitavad, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritatakse muutumatul kujul, 33% eritub sapi koostises roojaga ning 22% uriiniga.

Kumbki metaboolne tee muundab vähemalt 12% manustatud ravimist:

-Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. Viimane elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.

-Tsütokroom P4503A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring ning tekivad APC (aminopentanoiinhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).

Kõige rohkem esineb plasmas muutumatut irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38. Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.

Irinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidest, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni nagu 350 mg/m2 manustamine normaalse maksatalitlusega vähihaigetele.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Siiski, Ames’i testis ei ole mutageenset toimet ilmnenud.

Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² (mis on alla poole inimestele soovitatavast annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi lõppu.

Ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soole

limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat. Toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sorbitool (E420)

Piimhape (E270)

Naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi.

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalide kõlblikkusaeg on 3 aastat.

Irinorekaani viaalide sisu tuleb kasutada kohe pärast avamist, kuna need ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid.

Lahustamisjärgne stabiilsus:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul 5% glükoosi- ja 0,9% NaCl-lahuses temperatuuril 2...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaalid välispakendis. Mitte hoida sügavkülmas.

Viaale irinotekaanvesinikkloriidi infusioonilahuse kontsentraadiga tuleb hoida valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

-2 ml Onco-Tain® I tüüpi pruunist klaasist viaalis, fluorobutüülkummist korgiga, mis on seestpoolt kaetud tefloniga.

-5 ml Onco-Tain® I tüüpi pruunist klaasist viaalis, fluorobutüülkummist korgiga, mis on seestpoolt kaetud tefloniga.

-25 ml Onco-Tain® I tüüpi pruunist klaasist viaalis, fluorobutüülkummist korgiga, mis on seestpoolt kaetud tefloniga.

Igas pakendis on 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahus tuleb enne manustamist lahjendada. Ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Preparaadi välimus pärast lahjendamist on selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus ilma nähtavate osakesteta.

Sarnaselt teistele kasvajavastastele ainetele tuleb irinotekaani valmistada ja käsitseda ettevaatusega. Nõutav on prillide, maski ja kinnaste kasutamine.

Rasedad naised ei tohi tsütotoksilisi aineid käidelda.

Kui irinotekaani kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see viivitamatult seebi ja veega maha pesta. Kui irinotekaani kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see viivitamatult veega maha pesta.

Intravenoosse infusioonilahuse valmistamine:

Sarnaselt teiste süstitavate ravimitega peab irinotekaani lahustama aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.3).

Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käsitsemisreegleid.

Vajalik kogus irinotekaani kontsentraati tõmmata aseptiliselt viaalist gradueeritud süstlasse ja süstida see 250 ml ainult kas 0,9%-st naatriumkloriidi- või 5%-st glükoosilahust sisaldavasse infusioonikotti või -pudelisse. Infusioonilahust tuleb ühtlaseks segunemiseks hoolikalt käte vahel pöörata.

Hävitamine: Kõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduuridele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead SL6 6RJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.10.2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.11.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2016