Ictastan - õhukese polümeerikattega tablett (245mg +200mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ictastan, 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (vastab 300,6 mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile).

INN: Emtricitabinum, Tenofovirum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 96 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõlemad küljed siledad. Tableti mõõtmed on 19,3 mm x 8,8 mm ± 5 %.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuse kombinatsioon on näidustatud HIV-1 infektsiooniga 18-aastaste ja vanemate täiskasvanute retroviirusvastaseks kombineeritud raviks.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni soodne raviefekt retroviirusvastases ravis põhineb üksnes uuringutel ravi varem mittesaanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud: Ictastan’i soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Ictastan’i manustada koos toiduga. Isegi kerge eine parandab tenofoviiri imendumist kombineeritud tabletist (vt lõik 5.2).

Kui ravi lõpetamine on näidustatud Ictastan’i ühe koostisosa tõttu või kui on vajalik annust korrigeerida, siis on emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil saadaval eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui patsient jätab ühe Ictastan’i annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab ta Ictastan’i annuse võimalikult ruttu manustama koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient on jätnud Ictastan’i annuse vahele ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Ictastan’i võtmist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Ictastan’i võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid: Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele. Kui ei esine neerupuudulikkust, ei ole vaja korrigeerida täiskasvanutele soovitatud päevaannust.

Neerufunktsiooni kahjustus: Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) on vähe andmeid ning andmeid pikaajalise ohutuse kohta kerge neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) patsientidel ei ole hinnatud. Seetõttu võib emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutada neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui leitakse, et ravi võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad vajada neerufunktsiooni täpsemat jälgimist (vt lõik 4.4). Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli. Neid annuste korrigeerimisi ei ole kliiniliste uuringutega kinnitatud ja nende patsientide juures tuleb kliinilist ravivastust hoolega jälgida (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Kerge neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min): Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmete alusel toetatakse kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamist üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min): Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili on soovitatav manustada iga 48 tunni järel, lähtudes emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse farmakokineetiliste andmete modelleerimisest HIV-i mittenakatunud isikutel, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus (vt lõik 4.4).

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi saavad patsiendid: Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga.

Maksafunktsiooni kahjustus: Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja tenofoviirdisoproksiili annust korrigeerida. Võttes arvesse emtritsitabiini minimaalset metaboliseerumist maksas ja eritumist neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb patsiente hoolega jälgida, et tuvastada võimalikke tõendeid hepatiidi ägenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed: Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Ictastan’i tuleb manustada üks tablett üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga.

Kui patsiendil on neelamisraskusi, võib Ictastan’i tabletid lahustada umbes 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja otsekohe ära juua.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Koosmanustamine teiste ravimitega

Ictastan’i ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Ictastan’i ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine: Ei ole soovitatav.

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamise tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamist annuses 400 mg päevas on seostatud CD4 rakkude arvu märkimisväärse vähenemisega, tõenäoliselt intratsellulaarse koostoime tõttu, mis suurendab fosforüülitud (st aktiivse) didanosiini hulka. Tenofoviirdisoproksiiliga koosmanustatud didanosiini vähendatud annuse 250 mg korral on täheldatud viroloogilise ebaõnnestumise kõrget astet mitmetes testitud kombinatsioonides.

Kolmekomponentne nukleosiidravi

On saadud teateid kõrge viroloogilise ebaõnnestumise astme ning resistentsuse ilmnemise kohta, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Oportunistlikud infektsioonid

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevad patsiendid ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

HIV-i ülekandumine

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele ravijuhistele.

Neerukahjustus

Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, kreatiniini suurenenud kontsentratsiooni, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens ja jälgida ka neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme ravikuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel neerufunktsiooniga seotud riskifaktoriteta patsientidel. Neerufunktsiooni kahjustuse tekkeriskiga patsientidel tuleb neerufunktsiooni sagedamini jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens <80 ml/min), sealhulgas hemodialüüsi saavad patsiendid. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <80 ml/min) on uuritud väga vähesel määral. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises

uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli

50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, esines 2...4 korda suurem vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon (vt lõik 5.2). Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on

<60 ml/min, tuleb seetõttu kasu-riski suhet hoolikalt hinnata ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili pikendatud manustamisintervalliga. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <50 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere

kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Ka tuleb emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamise vajadust kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0 mg/dl

(0,32 mmol/l). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiili ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVRid) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos MSPVRidega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või kobistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktoritega patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

HIV-1 viiruse mutatsioonidega patsiendid

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

Toime luudele

144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiili stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis reieluukaela ja lülisamba luu mineraalse tiheduse väikseid langusi. Lülisamba luu mineraalse tiheduse langused ja muutused luu biomarkerites olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiili ravigrupis 144-l nädalal. Reieluukaela mineraalse tiheduse langus oli kuni 96 nädalani selles grupis oluliselt suurem. Siiski ei olnud 144 nädala jooksul luumurdude kõrgendatud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT (luu mineraalne tihedus) vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Suure luumurruriskiga, osteoporoosiga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luukahjustused (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud) võivad olla seotud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

Kaasuva B- või C- hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C- hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1). Piiratud kliiniline kogemus osutab, et emtritsitabiinil ja tenofoviirdisoproksiilil on HBV vastane toime, kui seda kasutatakse retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni ravimiseks.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsiente, kellel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt paar kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning emtritsitabiini farmakokineetikat. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Põhinedes emtritsitabiini minimaalsele maksametabolismile ja eritumisele neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist (vt lõik 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon

In vivo ja in vitro on näidatud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleb teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes.

Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis jirovecii pneumoonia.

Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV-infektsiooniga patsientidel võib pärast retroviirusvastase ravi alustamist seoses immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroomiga hepatiit ägeneda.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviirusvastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Eakad patsiendid

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga.

Ictastan sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonpreparaadi kasutamisel võivad ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Ictastan’i samaaegselt manustada teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4).

Fikseeritud kombinatsioonina ei tohi Ictastan’i samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad ühte tema koostisosadest, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili.

Ictastan’i ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin: Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid: Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili toimeainete koostoimed proteaasi inhibiitorite ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui “↔”, kaks korda ööpäevas kui “b.i.d.” ja üks kord ööpäevas kui “q.d.”). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 1: Koostoimed Ictastan’i üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

NRTId

Teiste ravimitega läbi viidud uuringud

Emtritsitabiin. Emtritsitabiin ei inhibeerinud in vitro metabolismi, mida vahendavad järgmised inimese CYP450 isoensüümid: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Emtritsitabiin ei inhibeerinud glükuroonimise eest vastutavat ensüümi.

Emtritsitabiini manustamisel koos indinaviiri, zidovudiini, stavudiini või famtsükloviiriga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud.

Tenofoviirdisoproksii.: Lamivudiini, indinaviiri, efavirensi, nelfinaviiri või sakvinaviiri (ritonaviiriga võimendatud), metadooni, ribaviriini, rifampitsiini, adefoviirdipivoksiili või hormonaalse kontratseptiivi norgestimaadi/etinüülöstradiooliga koosmanustamisel tenofoviirdisoproksiiliga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ilmnenud.

Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil. Takroliimuse manustamisel koos emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ilmnenud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamist raseduse ajal kaaluda kui see on vajalik.

Imetamine

On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Ictastan’i kasutada rinnaga toitmise ajal.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Tenofoviirdisoproksiili saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustust ja neerude proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest see võib suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega (vt lõik 4.4).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamine samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koostisosade raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) või harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Tabel 2. Kliinilisel uuringul ja turustamisjärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koostisosadega seostatavate kõrvaltoimete tabel

Ainevahetus- ja toitumishäired

neerupuudulikkus (äge ja krooniline), Harv:äge tubulaarnekroos, neerude

proksimaalne tubulopaatia sh Fanconi sündroom, nefriit (sealhulgas äge interstitsiaalne

nefriit), nefrogeenne diabetes insipidus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga.

2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon).

3 See kõrvaltoime esines turustamisjärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus: Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil võivad põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamist. Mõnedel patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamisele (vt lõik 4.4).

Koostoimed didanosiiniga: Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega.

Metaboolsed näitajad: Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV - infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist(vt lõik 4.4).

Osteonekroos: Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviirusvastast kombineeritud ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse andmed lastel vanuses kuni 18 aastat on ebapiisavad. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ei soovitata sellel rühmal kasutada (vt lõik 4.2).

Muu(d) eripopulatsioon(id)

Eakad: Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid: Uuringus GS-01- 934 kaasnes ainult väikesel arvul patsientidest HBV-infektsioon (n=13) või HCV-infektsioon (n=26). Kaasuva HIV -/HBV-infektsiooniga või HIV-/HCV-infektsiooniga patsientidel oli emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist: HIV-infektsiooniga ja kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B- hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusevastane toime in vitro: Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusevastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistlikke toimeid täheldati uuringutes

kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus: Resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiin- või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes.

Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

In vivo resistentsus (retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidel): Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1- isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA > 400 koopia/ml 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144. nädalal järgmised.

-M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensigrupis (p-väärtus <0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiili gruppi lamivudiini/zidovudiini grupiga kõikide isikute hulgas).

-Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.

-Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensi grupis ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusgrupis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said retroviirusvastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n=255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooni (Combivir) kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n=254). Emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiili grupi patsientidele anti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi 96. kuni 144. nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV-1 RNA-s ( 5,02 ja 5,00 log10 koopiat/ml) ja CD4 arvus (233 ja 241 rakku/mm) randomiseeritud gruppides sarnased. Käesoleva uuringu efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid <400 koopia/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu HIV-1 RNA kontsentratsioonidega <400 koopiat/ml või <50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4 rakkude arvu algväärtusega.

48 nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusevastase toimega võrreldes lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga (Combivir) koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 3. Tabelis 3 on toodud ka 144 nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 3. 48 ja 144 nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi

* Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96. kuni 144. nädalani emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili pluss efavirensi.

** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4 rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR (Time to Loss of Virologic Response, viroloogilise vastuse kadumise piir) a: Van Eltereni test

Eraldi läbiviidud kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) raviti sadaüheksakümmet retroviirusvastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut samuti üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid lopenaviiri/ritonaviiri manustamisega üks kord ööpäevas +185 rakku/mm3 ja kaks korda ööpäevas +196 rakku/mm.

Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV- infektsiooni kontrollimiseks vähendab ka HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log10 või 4...5 log) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ühe emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist umbes kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja Cmax-i väärtust vastavalt umbes 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustada koos toiduga.

Jaotumine

Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis.

In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml.

Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (üle 65-aastastel) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Sugu

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus

Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud.

Lapsed

Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele. Tenofoviiriga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Neerufunktsiooni kahjustus

Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta pärast eraldi preparaatide manustamist koos või emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonpreparaadina neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (>80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Arvatakse, et emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (Cmin) kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle kliiniline tähendus on teadmata.

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (ESRD, end-stage renal disease) patsientidel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42 857 (29%) ng•h/ml.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 30...49 ml/min vahel, soovitatakse muuta manustamisintervalli. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoprosiili ei ole soovitatav patsientidele kreatiniini kliirensiga <30 ml/min või neile, kes vajavad hemodialüüsi (vt lõik 4.2).

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50...60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4 korda vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon.

Maksafunktsiooni kahjustus

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Siiski on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV - infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga isikute omale.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita patsientidele manustati tenof oviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri Cmax-i ja AUC0-∞ väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin: Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil: Tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on väga ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri-postnataalse toksilisuse uuringutes järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon: Nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E 460)

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat (E 470b)

Õhuke polümeerikate: Polüvinüülalkohol (E 1203) Titaandioksiid (E 171) Makrogool 4000 (E 1521) Talk (E 553b)

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E 132)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud. Pärast esmast avamist: 30 päeva temperatuuril kuni 25oC.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist lapsekindla turvakorgiga sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja HDPE mahutit, mis on täidetud purgis vabalt paikneva silkageeli sisaldava desikandiga.

Välispakendid sisaldavad 30 (1 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti ja 90 (3 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.05.2016.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2016