Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosa kuni roosa kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett. Tableti ühele küljele on

pressitud number „93”. Tableti teisele küljele on pressitud number „7238”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

See fikseeritud annusega kombinatsioon on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel vererõhk ei

ole adekvaatselt kontrollitud ainult irbesartaani või hüdroklorotiasiidi võtmisega (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’t võib võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Soovitatav võib olla annuse tiitrimine individuaalsete komponentidega (st irbesartaani ja

hüdroklorotiasiidiga).

Kliinilisel sobivusel võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonidele:

- Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle

vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud ainult hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaaniga;

- Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle

vererõhu kontrollimiseks 300 mg irbesartaani või Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva

150 mg/12,5 mg ei ole piisav.

- Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle

vererõhu kontrollimiseks Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/12,5 mg ei ole piisav.

Suuremaid annuseid kui 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi üks kord ööpäevas ei soovitata.

Vajadusel võib Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’t manustada koos teise antihüpertensiivse

ravimiga (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus: hüdroklorotiasiidi komponendi tõttu ei soovitata Irbesartan/Hydrochlorothiazide

Teva’t raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele. Selles

populatsioonis eelistatakse tiasiididele lingudiureetikume. Annuse kohandamine ei ole vajalik

neerukahjustusega patsientidel, kelle renaalne kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus: Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva ei ole näidustatud raske maksakahjustusega

patsientidele. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega. Kerge

kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva annust vaja

kohandada (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid: eakatel patsientidel ei ole Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva annust vaja

kohandada.

Pediaatrilised patsiendid: Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’t ei soovitata kasutada lastel ja

noorukitel, sest ohutus ja efektiivsus ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste

sulfoonamiidide derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat)

- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

- Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

- Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia

- Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensioon - hüpovoleemilised patsiendid: hüpertensiivsetel patsientidel, kellel puuduvad teised

hüpotensiooni riskifaktorid, on irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni harva seostatud

sümptomaatilise hüpotensiooniga. Tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis,

kõhulahtisusest või oksendamisest tingitud vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega

patsientidel võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Enne ravi alustamist

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’ga tuleb sellised seisundid korrigeerida.

Neeruarteri stenoos - renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa

funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel angiotensiini konverteeriva ensüümi

inhibiitoritega või angiotensiin-II antagonistidega on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja

neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda pole Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva kasutamisel

dokumenteeritud, tuleks sarnast toimet ette näha.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva kasutamisel

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi,

kreatiniini ja kusihappe sisaldust seerumis. Puudub kogemus Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva

manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel. Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’t ei

tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib esineda tiasiid-diureetikumidega seotud asoteemiat.

Annust ei ole vaja kohandada neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

≥ 30 ml/min. Siiski tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirensiga

≥ 30 ml/min, kuid < 60 ml/min) seda fikseeritud annusega kombinatsiooni manustada ettevaatusega.

Maksakahjustus: maksafunktsiooni kahjustuse või progresseeruva maksahaigusega patsientidel tuleb

tiasiide kasutada ettevaatusega, kuna väiksemadki muutused vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus

võivad põhjustada maksakoomat. Maksakahjustusega patsientidel puuduvad kliinilised kogemused

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’ga.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele

vasodilataatoritele on eriline ettevaatus näidustatud aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse

hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt

antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise

kaudu. Seetõttu ei ole Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva kasutamine soovitatav.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed: tiasiidravi võib häirida glükoositaluvust. Diabeediga

patsientidele võib olla vajalik insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuste

kohandamine. Tiasiidravi käigus võib latentne diabeet manifesteeruda.

Tiasiiddiureetikumraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõusu; siiski on

irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis sisalduva annusega 12,5 mg teatatud minimaalsest

või puuduvast toimest.

Teatud tiasiidravi saavatel patsientidel võib tekkida hüperurikeemia või podagra ägenemine.

Elektrolüütide tasakaalu häired: nagu kõigil diureetikumravi saavatel patsientidel, tuleb sobivate

intervallidega perioodiliselt määrata seerumi elektrolüütide taset.

Tiasiidid, k.a hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häireid

(hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Hoiatavateks vedeliku ja elektrolüütide

tasakaalu häirete tunnusteks on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, uimasus, rahutus, lihasvalu või

krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired nagu iiveldus või

oksendamine.

Ehkki tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib kujuneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi

irbesartaaniga vähendada diureetikumide poolt indutseeritud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on

suurim maksatsirroosiga patsientidel, suure diureesiga patsientidel, suukaudselt ebapiisavalt

elektrolüüte saavatel patsientidel ja patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroididega või

AKTH-ga. Tänu Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva irbesartaani komponendile võib vastupidi

tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral.

Riskirühma patsientidel on soovitatav seerumi kaaliumitaset adekvaatselt jälgida. Kaaliumisäästvaid

diureetikume, kaaliumilisandeid või kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid tuleb koos

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’ga manustada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Puuduvad andmed selle kohta, et irbesartaan vähendaks või ennetaks diureetikumi poolt indutseeritud

hüponatreemiat. Kloriididefitsiit on üldiselt kerge ega vaja tavaliselt ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kaltsiumitaseme vahelduvat

ning kerget tõusu seerumis ilma teadaoleva kaltsiumiainevahetuse häireta. Väljendunud

hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi indikaatoriks. Tiasiidide manustamine tuleb

katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist.

Tiasiidid suurendavad teadaolevalt magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib kujuneda

hüpomagneseemia.

Liitium: liitiumi ei ole soovitatav kombineerida Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’ga (vt lõik 4.5).

Dopingutestid: selles ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib dopingutestis põhjustada positiivse

analüüsitulemuse.

Üldised: patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt

reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või

olemasoleva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate

ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II antagonistid

seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu

ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise

kardiopaatia või isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida nii allergia või bronhiaalastma

anamneesiga patsientidel kui ka ilma, kuid tõenäolisemad on need sellise anamneesiga patsientidel.

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või

aktiveerumisest.

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on teatatud fotosensitiivsusreaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.8). Kui

ravi ajal tekib fotosensitiivsusreaktsioon, on soovitatav ravi lõpetada. Kui peetakse vajalikuks

diureetikumi taasmanustamist, on soovitatav kaitsta katmata kehapiirkondi päikese või kunstliku UVA

eest.

Rasedus: ravi angiotensiin-II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui

ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia

alternatiivsele antihüpertensiivse ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal.

Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning sobivusel alustada alternatiivse

raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva antihüpertensiivne toime

võib tugevneda teiste antihüpertensiivsete ainete samaaegsel kasutamisel. Irbesartaani ja

hüdroklorotiasiidi (annustes kuni 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi) on ohutult

manustatud koos teiste antihüpertensiivsete ainetega, sh kaltsiumikanali blokaatorid ja

beetablokaatorid. Eelnev ravi diureetikumide suurte annustega võib põhjustada hüpovoleemiat ja

hüpotensiooni riski, kui ravi irbesartaaniga koos tiasiiddiureetikumiga või ilma alustatakse ilma

esmalt hüpovoleemiat korrigeerimata (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi samaaegsel manustamisel koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega

on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Siiani on väga

harva kirjeldatud sarnast toimet irbesartaaniga. Lisaks vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset

kliirensit, seega võib irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide kasutamisel liitiumi

toksilisuse risk suureneda. Seetõttu ei ole soovitatav liitiumi kombineerida

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’ga (vt lõik 4.4). Kui kombineerimine on kindlasti vajalik, on

soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid: hüdroklorotiasiidi kaaliumi väljutavat toimet tasakaalustab

irbesartaani kaaliumi säästev toime. Hüdroklorotiasiidi selline toime seerumi kaaliumisisaldusele võib

siiski olla potentseeritud teiste kaaliumikadu ja hüpokaleemiat soodustavate ravimite poolt (nt teised

kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumbensüülpenitsilliin). Ja

vastupidi, tuginedes kogemustele reniin-angiotensiini süsteemi toimivate teiste ravimite kasutamisel,

võib samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate

soolaasendajate või teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariinnaatriumi)

kasutamine põhjustada kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Riskirühma patsientidel on soovitatav

seerumi kaaliumisisaldust adekvaatselt jälgida (vt lõik 4.4).

Ravimid, mille toimet mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse häired: seerumi kaaliumisisalduse

regulaarne jälgimine on soovitatav Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva manustamisel koos

ravimitega, mille toimet mõjutavad seerumi kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid,

antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel

koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid,

atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib antihüpertensiivne toime

väheneda.

Nagu AKE-inhibiitoritega, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-de samaaegne kasutamine

põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat

neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelneva neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsient

peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist samaaegse

ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjuta kliinilistes uuringutes

irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal

määral glükuronisatsiooni teel. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis

metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega

farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate, nagu rifampitsiini, mõju irbesartaani

farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini

farmakokineetikat.

Lisainformatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta: samaaegsel manustamisel võivad järgmised

ravimid anda koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Alkohol: ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda;

Antidiabeetilised ravimid (suukaudsed ravimid ja insuliinid): võib osutuda vajalikuks antidiabeetilise

ravimi annuse kohandamine (vt lõik 4.4);

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud: anioonsete ioonvahetusvaikude juuresolekul hüdroklorotiasiidi

imendumine häirub; Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva tuleb võtta vähemalt üks tund enne või neli

tundi pärast neid ravimeid;

Kortikosteroidid, AKTH: võib süveneda elektrolüütide defitsiit, eriti hüpokaleemia;

Digitaalise glükosiidid: tiasiidide poolt põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustavad

digitaalise poolt indutseeritud südame rütmihäirete teket (vt lõik 4.4);

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: mittesteroidse põletikuvastase ravimi manustamine võib

mõnedel patsientidel vähendada tiasiiddiureetikumi diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset

toimet;

Vasopressiivsed amiinid (nt noradrenaliin): vasopressiivsete amiinide toime võib väheneda, kuid

mitte tasemeni, mis välistaks nende kasutamise;

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada

mittedepolariseerivate skeletilihaste lõõgastite toimet;

Podagravastased ravimid: hüdroklorotiasiidi seerumi kusihappesisaldust tõstva toime tõttu võib

vajalikuks osutuda podagravastaste ravimite annuse kohandamine. Võib osutuda vajalikuks

probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Manustamine koos tiasiiddiureetikumidega

võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinooli suhtes;

Kaltsiumisoolad: tiasiiddiureetikumid võivad vähenenud eritumise tõttu põhjustada seerumi

kaltsiumisisalduse tõusu . Kui kaltsiumilisandite või kaltsiumisäästvate ravimite (nt vitamiin D ravi)

määramine on vajalik, tuleb jälgida seerumi kaltsiumitaset ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada;

Karbamasepiin: karbamasepiini ja hüdroklorotiasiidi samaaegset kasutamist on seostatud

sümptomaatilise hüponatreemia riskiga. Nende samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida elektrolüütide

taset. Võimalusel tuleks kasutada mõne teise rühma diureetikumi.

Muud koostoimed: tiasiidid võivad tugevdada beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist

toimet. Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiidi-tüüpi

diureetikumide biosaadavust, vähendades mao-sooletrakti motoorikat ja mao tühjenemise kiirust.

Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkimise riski. Tiasiidid võivad vähendada

tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja suurendada

nende müelosupressiivset toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus:

Angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA):

AIIRA-sid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on

vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE

inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa välistada selle riski vähest

suurenemist. Kuivõrd puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II

antagonistidega (AIIRA) seotud riski kohta, võivad sarnased riskid olla seotud ka selle ravimiklassiga.

Kui ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil

asendada antihüpertensiivne ravi sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal.

Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase

alternatiivse raviga.

Kokkupuude AIIRA-raviga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt

fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning

toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AIIRA on

kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem, on soovitatav ultraheli uuringuga kontrollida loote

neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt

lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal on kogemused piiratud, eriti esimese trimestri kohta.

Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Tulenevalt hüdroklorotiasiidi

farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril

häirida loote-platsenta perfusiooni ning põhjustada loote ja vastsündinu ikterust, elektrolüütide

tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada gestatsioonitursete, rasedusaegse hüpertensiooni ega preeklampsia

raviks vähenenud plasmamahu ja platsenta hüpoperfusiooni riski tõttu, ilma et see avaldaks haiguse

kulule soodsat mõju.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud

harvadel juhtudel, kui ei saa kasutada mingit muud ravi.

Kuna Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva sisaldab hüdroklorotiasiidi, ei ole selle kasutamine

raseduse esimese trimestri ajal soovitatud. Juba raseduse planeerimise ajal tuleb ravi vahetada välja

sobiva vastu.

Imetamine:

Angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA):

Kuna puudub informatsioon Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva kasutamisest rinnaga toitmise ajal,

ei ole Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva soovitatav ning rinnaga toitmise ajal eelistatakse

alternatiivseid paremini tõestatud ohutusprofiiliga ravimeid, eriti kui imetatakse vastsündinut või

enneaegset imikut.

Ei ole teada, kas irbesartaan või tema metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed rottidel on näidanud, et irbesartaan või

tema metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3).

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Tiasiidid põhjustavad suurtes

annustes tugevat diureesi ning võivad pärssida rinnapiima tootmist. Irbesartan/Hydrochlorothiazide

Teva kasutamine rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav. Kui Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva’t

kasutatakse rinnaga toitmise ajal, peaks selle annus olema võimalikult väike.

Fertiilsus:

Irbesartaan ei mõjutanud ravimit saanud rottide fertiilsust ning nende järglasi ravimi kasutamisel

annustes, mis põhjustas esmaseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva seda

võimet mõjutaks. Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et hüpertensiooni

ravi ajal võivad aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon:

Platseebokontrolliga uuringutes irbesartaani/hüdroklorotiasiidi erinevate annustega (vahemik:

37,5 mg/6,25 mg kuni 300 mg/25 mg) ravi saanud 898 hüpertensiivsest patsiendist esines

kõrvaltoimeid 29,5% patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid pearinglus (5,6%), väsimus

(4,9%), iiveldus/oksendamine (1,8%) ja urineerimishäired (1,4%). Lisaks sellele täheldati kliinilistes

uuringutes vere uurea lämmastiku (BUN) (2,3%), kreatiinkinaasi (1,7%) ja kreatiniini (1,1%)

sisalduse

suurenemist.

Spontaanselt teatatud või platseebo-kontrolliga uuringutes esinenud kõrvaltoimed on toodud

Tabelis 1.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmise kokkuleppe alusel:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000

kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Platseebokontrollitud uuringutest ning spontaanselt teatatud kõrvaltoimed*

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Uuringud

Sage

Vere uurea lämmastiku (BUN),

kreatiniini ja kreatiinkinaasi

taseme tõus

Aeg-ajalt Seerumi kaaliumi- ja

naatriumisisalduse langus

Südame häired Aeg-ajalt Minestus, hüpotensioon,

tahhükardia, ödeem

Närvisüsteemi häired

Sage Pearinglus

Aeg-ajalt Ortostaatiline pearinglus

Teadmata Peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata Tinnitus

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired Teadmata Köha

Seedetrakti häired Sage Iiveldus/oksendamine

Aeg-ajalt Kõhulahtisus

Teadmata Düspepsia, düsgeusia

Neerude ja kuseteede häired

Sage Urineerimishäired

Teadmata

Neerufunktsiooni kahjustus, sh

neerupuudulikkuse üksikjuhud

riskirühma patsientidel (vt lõik

4.4)

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Aeg-ajalt Jäsemete turse

Teadmata Artralgia, müalgia

Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Hüperkaleemia

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Naha õhetus

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus

Immuunsüsteemi häired Teadmata

Ülitundlikkusreaktsioonide

juhud, nagu angioödeem, lööve,

urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit, muutused

maksafunktsiooni näitajates

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired Aeg-ajalt Seksuaalfunktsiooni häired,

libiido muutused

*Spontaanselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on märgitud "Teadmata".

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta: lisaks ülaltoodud kombineeritud ravimi kõrvaltoimetele

võivad ka teised kõrvaltoimed, millest on eelnevalt teatatud ühe üksikkomponendi korral olla ka

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks. Tabelites 2 ja 3 on toodud

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva üksikkomponentide puhul teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 2: Kõrvaltoimed, millest on teatatud ainult irbesartaani kasutamisel

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Valu rindkeres

Tabel 3: Kõrvaltoimed (sõltumata seosest ravimiga), millest on teatatud ainult hüdroklorotiasiidi

kasutamisel

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Uuringud Teadmata

Elektrolüütide tasakaaluhäired

(sh hüpokaleemia ja

hüponatreemia, vt lõik 4.4),

hüperurikeemia, glükosuuria,

hüperglükeemia, kolesterooli ja

triglütseriidide taseme tõus

Südame häired Teadmata Südame arütmiad

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata

Aplastiline aneemia, luuüdi

depressioon,

neutropeenia/agranulotsütoos,

hemolüütiline aneemia,

leukopeenia, trombotsütopeenia

Närvisüsteemi häired Teadmata Vertiigo, paresteesia, kerge

pearinglus, rahutus

Silma kahjustused Teadmata Mööduv nägemise

hägustumine, ksantopsia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired Teadmata Respiratoorne distress (sh

pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired Teadmata

Pankreatiit, isutus,

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

maoärritus, sialadeniit, söögiisu

kaotus

Neerude ja kuseteede häired Teadmata Interstitsiaalne nefriit,

neerufunktsiooni häired

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused Teadmata

Anafülaktilised reaktsioonid,

toksiline epidermaalne

nekrolüüs, nekrotiseeriv angiit

(vaskuliit, kutaanne vaskuliit),

erütematoosse luupuse sarnased

nahareaktsioonid,

erütematoosse luupuse

nahavormi ägenemine,

fotosensitiivsusreaktsioonid,

lööve, nõgestõbi

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused Teadmata Nõrkus, lihasspasm

Vaskulaarsed häired Teadmata Posturaalne hüpotensioon

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid Teadmata Palavik

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Ikterus (intrahepaatiline

kolestaatiline ikterus)

Psühhiaatrilised häired Teadmata Depressioon, unehäired

Hüdroklorotiasiidi annusest sõltuvad kõrvaltoimed (eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäired) võivad

süveneda hüdroklorotiasiidi annuse tiitrimisel.

4.9 Üleannustamine

Puudub spetsiifiline informatsioon irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide

üleannustamise ravi kohta. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, ravi peab olema sümptomaatiline ja

toetav. Ravi sõltub ravimi võtmisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavate

ravivõtete hulka kuuluvad oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Üleannustamise korral võib

olla abiks ka aktiveeritud süsi. Sageli tuleb kontrollida seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust.

Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada selili asendisse, manustades kiiresti soolade ja vedeliku

asendajaid.

Irbesartaani üleannuse kõige tõenäolisemad avaldumisvormid on eeldatavalt hüpotensioon ja

tahhükardia; võib tekkida ka bradükardia.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamist seostatakse elektrolüütide puudusega (hüpokaleemia,

hüpokloreemia, hüponatreemia) ja ülemäärasest diureesist tingitud dehüdratsiooniga. Kõige

sagedasemateks üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks on iiveldus ja somnolentsus.

Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või vallandada südame rütmihäireid, mida on seostatud

ka samaaegselt kasutatavate südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide toimega.

Irbesartaan ei ole hemodialüüsil organismist eemaldatav. Hüdroklorotiasiidi eritumise määr

hemodialüüsiga ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonistid, kombinatsioonid

ATC-kood: C09DA04

Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva on angiotensiin-II retseptori antagonisti irbesartaani ja

tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende toimeainete kombineerimisel

saavutatakse aditiivne antihüpertensiivne toime, mis langetab vererõhku enam kui kumbki komponent

eraldi.

Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (alatüüp

AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin-II AT1-retseptoriga seotud toimed,

olenemata angiotensiin-II päritolust või sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne

antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin-II sisalduse suurenemist ning aldosterooni

plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei

muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt elektrolüütide tasakaaluhäirete riskita patsientidel

(vt lõigud 4.4 ja 4.5). Irbesartaan ei inhibeeri AKE (kininaas-II), ensüümi, mis genereerib

angiotensiin-II ja samuti lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani

toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensiivse toime mehhanism ei

ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad neerudes elektrolüütide reabsorptsiooni tubulaarmehhanismi,

suurendades otseselt naatriumi ja kloriidide ekskretsiooni ligikaudu võrdses koguses.

Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust,

suurendab aldosterooni sekretsiooni, misjärel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaadi kaotus uriiniga

ja väheneb seerumi kaaliumisisaldus. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi

blokeerumise tõttu peatab irbesartaani samaaegne manustamine nendest diureetikumidest põhjustatud

kaaliumikaotuse. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime algab 2 tundi pärast manustamist, maksimaalne

toime esineb ligikaudu 4 tundi pärast manustamist, kusjuures toime kestab ligikaudu 6…12 tundi.

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani kombineerimine terapeutilises annusevahemikus toob kaasa

annusest sõltuva aditiivse vererõhu languse. 12,5 mg hüdroklorotiasiidi lisamisel 300 mg

irbesartaanile üks kord ööpäevas patsientidele, kellel ainult 300 mg irbesartaaniga ei saavutatud

piisavat ravitoimet, saavutati täiendav platseebo-korrigeeritud diastoolse vererõhu langus kuni

6,1 mmHg (24 tundi pärast manustamist). Kombinatsioon 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg

hüdroklorotiasiidi põhjustas üldise kuni 13,6/11,5 mmHg platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse

vererõhu languse.

Piiratud kliinilised andmed (7 patsienti 22-st) osutavad, et patsientidel, kelle vererõhk ei olnud

kontrollitud 300 mg/12,5 mg kombinatsiooniga, võib saada ravivastuse annuse tiitrimisel kuni

300 mg/25 mg. Nendel patsientidel täheldati nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu täiendavat

langemist (vastavalt 13,3 ja 8,3 mmHg).

Manustatuna kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsientidele üks kord ööpäevas annab 150 mg

irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi keskmise süstoolse/diastoolse platseebo-korrigeeritud

vererõhu languse kuni 12,9/6,9 mmHg (24 tundi pärast manustamist). Maksimaalne toime esineb

3…6. tunnil. Ambulatoorse vererõhumonitooringu abil hinnates annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg

hüdroklorotiasiidi kombinatsioon manustatuna üks kord ööpäevas 24 tundi püsiva vererõhu languse

keskmise 24-tunnise platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu langusega kuni

15,8/10,0 mmHg. Ambulatoorsel vererõhumonitooringul oli irbesartaan/hüdroklorotiasiidi

150 mg/12,5 mg minimaalse ja maksimaalse vererõhu languse suhe 100%. Vastuvõtu ajal

mansettaparaadiga mõõdetud minimaalse ja maksimaalse vererõhu languse suhe oli

irbesartaan/hüdroklorotiasiid 150 mg/12,5 mg ja irbesartaan/hüdroklorotiasiid 300 mg/12,5 mg puhul

vastavalt 68% ja 76%. Manustamisel üks kord ööpäevas ei tekkinud toime maksimumil ülemäärast

vererõhu langust ja saavutati ohutu ja efektiivne vererõhu langus 24 tunniks.

Patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrollitud ainult 25 mg hüdroklorotiasiidiga, andis

irbesartaani lisamine ravile täiendava platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse

11,1/7,2 mmHg.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav toime ilmneb pärast esimest

annust, muutub oluliseks 1…2 nädala pärast ja saavutab maksimumi 6…8. nädalaks.

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi toime püsis pikaajalistes jätku-uuringutes üle aasta.

Tagasilöögihüpertensiooni ei ole täheldatud ei eraldi manustatud irbesartaani ega

hüdroklorotiasiidiga, kuigi vastavaid uuringuid irbesartaani/hüdroklorotiasiidiga ei ole tehtud.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimet haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab

kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski.

Ravivastus irbesartaanile/hüdroklorotiasiidile ei sõltu vanusest ega soost. Nagu ka teiste

reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega, on ravivastus irbesartaani monoteraapiale

hüpertensiooniga mustanahalistel patsientidel märkimisväärselt väiksem. Kui irbesartaani

manustatakse väikse annuse hüdroklorotiasiidiga (nt 12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime

mustanahalistel patsientidel lähedane mitte-mustanahalistel täheldatuga.

Raske hüpertensiooni (defineeritud kui SeDBP ≥ 110 mmHg) esmases ravis hinnati

irbesartaan/hüdroklorotiasiidi efektiivsust ja ohutust multitsentrilises randomiseeritud topeltpimedas

aktiivse kontrollrühmaga 8-nädalases paralleelrühmadega uuringus. Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku

697 patsienti saama kas 150 mg/12,5 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaani, mille

annust tuli (enne kui hinnati ravivastust väiksemale annusele) ühe nädala möödudes suurendada

vastavalt kuni annuseni 300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 300 mg irbesartaani.

Värvatutest 58% olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 52,5 aastat, 13% neist olid

≥ 65-aastased ning vaid 2% olid ≥ 75-aastased. Diabeet esines 12%, hüperlipideemia 34% ning kõige

sagedasema kardiovaskulaarse haigusena stabiilne stenokardia 3,5% uuringus osalenutest.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli võrrelda patsientide osakaale, kellel diastoolne vererõhk istudes

langes ravieesmärgini (SeDBP < 90 mmHg) uuringu viiendaks ravinädalaks. Kombinatsioonravi

rühmas saavutas ravieesmärgi, SeDBP < 90 mmHg enne ravimi manustamist, 47,2% patsientidest

võrreldes 33,2% irbesartaani rühmas (p = 0,0005). Keskmine ravieelne vererõhk oli ligikaudu

172/113 mmHg mõlemas ravirühmas ning SeSBP/SeDBP langes uuringu viiendaks ravinädalaks

30,8/24,0 mmHg ja 21,1/19,3 mmHg võrra vastavalt irbesartaani/hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani

rühmas (p < 0,0001).

Kombinatsioonravirühmas teatatud kõrvaltoimete tüübid ja esinemissagedused olid sarnased

kõrvaltoimete profiiliga monoteraapiat saanud patsientidel. Minestuse juhtudest ei teatatud 8-nädalase

raviperioodi jooksul kummaski ravirühmas. Kombinatsioonravi ja monoteraapia rühmas esines

kõrvaltoimena hüpotensioon vastavalt 0,6% ja 0% ning pearinglus 2,8% ja 3,1% patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani koosmanustamine ei mõjuta kummagi ravimi farmakokineetikat.

Irbesartaan ja hüdroklorotiasiid on suukaudsel manustamisel aktiivsed ained ega vaja toime

avaldumiseks biotransformatsiooni. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi suukaudse manustamise järel on

irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi absoluutne peroraalne biosaadavus vastavalt 60...80% ja 50...80%.

Toit ei mõjuta irbesartaani/hüdroklorotiasiidi biosaadavust. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas

saavutatakse 1,5...2 tundi pärast irbesartaani ja 1...2,5 tundi pärast hüdroklorotiasiidi suukaudset

manustamist.

Irbesartaan seondub plasmavalkudega ligikaudu 96% ulatuses; vererakkudega seondumine on

ebaoluline. Irbesartaani jaotusruumala on 53...93 liitrit. Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega

68% ulatuses, selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Irbesartaani farmakokineetika on annusevahemikus 10 kuni 600 mg lineaarne ja annusega

proportsionaalne. Üle 600 mg suukaudse annuse manustamisel oli imendumise suurenemine

proportsionaalsest väiksem; selle nähtuse mehhanism ei ole selge. Organismi kogukliirens ja renaalne

kliirens on vastavalt 157…176 ja 3,0…3,5 ml/min. Irbesartaani terminaalse eliminatsiooni

poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Manustamisel üks kord ööpäevas saabub püsikontsentratsioon

plasmas 3 päeva jooksul pärast ravi alustamist. Korduval üks kord ööpäevas manustamisel täheldati

irbesartaani piiratud kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga

naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja

kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Annuse kohandamine naispatsientidel ei ole vajalik.

Irbesartaani AUC ja Cmax väärtused olid samuti pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel)

kui noorematel isikutel (18...40-aastastel). Lõplik poolväärtusaeg ei olnud siiski märkimisväärselt

muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hüdroklorotiasiidi keskmine plasma

poolväärtusaeg varieerub 5...15 tunnini.

Märgistatud 14C irbesartaani suukaudse või intravenoosse manustamise järgselt oli 80...85% ringlevast

plasma radioaktiivsusest tuvastatav muutumatul kujul irbesartaanina. Irbesartaan metaboliseeritakse

maksas glükuroniseerimise ja oksüdeerimise teel. Peamiseks ringlevaks metaboliidiks on

irbesartaanglükuroniid (ligikaudu 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse

peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi CYP2C9 kaudu, tühisel määral ka CYP3A4 kaudu. Irbesartaan

ja selle metaboliidid erituvad nii sapi kui neerude kaudu. Nii peroraalsel kui ka intravenoossel 14C

irbesartaani manustamisel on ligikaudu 20% radioaktiivsusest määratav uriinis, ülejäänu roojas.

Vähem kui 2% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul irbesartaanina.

Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiirelt neerude kaudu. Vähemalt 61% suukaudsest

annusest elimineerub 24 tunni jooksul muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri,

kuid mitte hematoentsefaalbarjääri, ning eritub rinnapiima.

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või

hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsil organismist eemaldatav.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 20 ml/min pikeneb hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg plasmas

21 tunnini.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge kuni mõõduka

maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Irbesartaan/hüdroklorotiasiid: irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust

pärast suukaudset manustamist hinnati rottidel ja makaakidel kuni 6 kuud kestnud uuringutes.

Toksilisi ilminguid, mis võiksid omada tähendust inimese juures, ei täheldatud. Järgmisi muutusi,

mida täheldati irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis annustes 10/10 ja 90/90 mg/kg

ööpäevas saanud rottidel ja makaakidel, täheldati ka ühega neist kahest ravimist ja/või tekkisid need

sekundaarselt vererõhu langusele (märkimisväärseid toksikoloogilisi koostoimeid ei täheldatud):

- neerude muutused, mida iseloomustab uurea ja seerumi kreatiniini kontsentratsiooni kerge tõus

ja jukstaglomerulaaraparaadi hüperplaasia/hüpertroofia, mis on irbesartaani ja

reniin-angiotensiin süsteemi koostoime otsene tagajärg;

- kerged langused erütrotsüütide parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit);

- mõnel rotil täheldati mao värvuse muutust, haavandeid ja maolimaskesta nekroosikoldeid

6-kuulises toksilisuse uuringus irbesartaaniga annuses 90 mg/kg ööpäevas, hüdroklorotiasiidiga

annuses 90 mg/kg ööpäevas ja irbesartaani/hüdroklorotiasiidiga annuses 10/10 mg/kg ööpäevas.

Neid kahjustusi ei täheldatud makaakidel;

- hüdroklorotiasiidi toime tõttu seerumi kaaliumisisalduse langus, mida sai osaliselt ära hoida,

kui hüdroklorotiasiidi manustati kombinatsioonis irbesartaaniga.

Enamus ülaltoodud toimeid tekib irbesartaani farmakoloogilise aktiivsuse tõttu (angiotensiin-II

blokeerimisest tingitud reniini vabanemise pärssimine, koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga)

ja ilmneb samuti angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega. Nendel leidudel ei ole mingit

seost irbesartaani/hüdroklorotiasiidi raviannuste kasutamisega inimestel.

Teratogeenset toimet ei täheldatud, kui rottidele manustati irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi

kombinatsiooni emasloomadele toksilises annuses. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni

toimeid fertiilsusele ei ole loomkatsetes hinnatud, kuna puuduvad tõendid selle kohta, et inimesel või

loomal tekiks kõrvaltoimeid fertiilsusele kas irbesartaani või hüdroklorotiasiidi eraldi manustamisel.

Siiski on üks teine angiotensiin-II antagonist eraldi manustatuna mõjutanud loomadel fertiilsuse

näitajaid. Selline leid teise angiotensiin-II antagonistiga esines isegi väiksemate annuste korral, kui

seda manustati kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga.

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei täheldatud mutageenset ega klastogeenset toimet.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kartsinogeenset potentsiaali ei ole loomkatsetes

uuritud.

Irbesartaan: teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset

või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani

suured annused (≥ 250 mg/kg ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg ööpäevas makaakidel) languse punaste

vereliblede näitajates (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte annuste

(≥ 500 mg/kg ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed

muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja

kreatiniini sisalduse tõus), mis arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele ja mis

viivad neeruperfusiooni languseni. Lisaks tekitas irbesartaan jukstaglomerulaarrakkude

hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg ööpäevas, makaakidel annuses ≥ 10 mg/kg

ööpäevas). Kõik need muutused arvatakse olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega.

Irbesartaani raviannused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude

hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust. Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset

toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti loodetel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud

kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis

abort või varane resorptsioon annuste juures, mis on emasorganismile märkimisväärselt toksilised, sh

surmavad. Teratogeenset toimet ei täheldatud küülikutel ega rottidel.

Hüdroklorotiasiid: kuigi mõnes katsemudelis leiti ebakindlaid tõendeid genotoksilisusest või

kartsinogeensusest, ei ole hüdroklorotiasiidi ulatuslik kasutamiskogemus inimesel näidanud seost

kasutamise ja uudismoodustiste tekke suurenemise vahel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Povidoon

Preželatiniseeritud (maisi)tärklis

Poloksameer 188

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate tugevusele 150 mg/12,5 mg:

Hüpromelloos

Titaandioksiid

Polüetüleenglükool 6000 (Makrogool)

Polüetüleenglükool 400 (Makrogool)

Punane raudoksiid

Kollane raudoksiid

Must raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Valged läbipaistmatud PVC-PVdC-alumiinium blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Alumiinium-alumiinium blistrid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud PVC-PVdC-alumiinium blistrid või alumiinium-alumiinium blistrid. Pakendi

suurused 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud

blistrites.

Pakendi suurus 50 x 1 õhukese polümeerikattega tablett üheannuselistes blistrites.

Pakendi suurus 28 õhukese polümeerikattega tabletti mitte-perforeeritud kalenderblistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/583/001-024

EU/1/09/583/073

EU/1/09/583/076

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26. november 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel