Ivemend

ISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IVEMEND 150mg infusioonilahuse pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Viaal sisaldab fosaprepitantdimeglumiini koguses, mis vastab 150 mg fosaprepitandile, mis vastab

130,5 mg aprepitandile. Pärast lahustamist ja lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 1 mg fosaprepitanti

(1 mg/ml) (vt lõik 6.6).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni tuhmvalge amorfne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tugevalt emetogeense tsisplatiinil baseeruva vähivastase kemoteraapiaga seotud ägeda ja hilisema

iivelduse ja oksendamise ennetamine täiskasvanutel.

Mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamine

täiskasvanutel.

IVEMEND 150 mg manustatakse osana kombinatsioonravist (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 150 mg manustatuna 20…30 minutit kestva infusioonina 1. päeval ligikaudu

30 minutit enne kemoteraapiat (vt lõik 6.6). IVEMEND’i peab manustama samaaegselt koos

kortikosteroidiga ja 5-HT3 antagonistiga, nagu on näidatud allpool olevas tabelis.

Järgnevaid skeeme on soovitatav kasutada emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud iivelduse

ja oksendamise ennetamiseks:

Deksametasooni peab manustama 30 minutit enne kemoteraapiat 1. päeval ning 2...4. päeva

hommikul. Deksametasooni peab manustama ka 3. ja 4. päeva õhtul. Deksametasooni annuse puhul on

arvestatud toimeainete koostoimeid.

 

Mõõdukalt emetogeense kemoteraapia raviskeem

1. päev

IVEMEND 150 mg intravenoosselt

Deksametasoon 12 mg suukaudselt

5-HT3 antagonistide 5-HT3 antagonistide standardannused. Vt tooteinfot valitud 5-HT3

antagonisti sobiva annuse kohta.

Deksametasooni peab manustama 30 minutit enne kemoteraapiat 1. päeval. Deksametasooni annuse

puhul on arvestatud toimeainete koostoimeid.

Efektiivsuse andmeid kombineerimise kohta teiste kortikosteroidide ja 5-HT3 antagonistidega on vähe.

Lisainformatsioon samaaegse manustamise kohta koos kortikosteroididega vt lõik 4.5.

Lugege samaaegselt manustatavate 5-HT3 antagonistide ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Patsientide erigrupid

Eakad (≥65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2).

Sugu

Soo põhjal ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja

annust muuta (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka maksakahjustusega

patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

IVEMEND’i tuleb neil patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

IVEMEND’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

IVEMEND 150 mg manustatakse intravenoosselt ning seda ei tohi manustada intramuskulaarsel ega

subkutaansel teel. Intravenoosne manustamine toimub eelistatavalt 20-30 minutit kestva

veeniinfusiooni teel (vt lõik 6.6). IVEMEND’i ei tohi manustada boolussüstena ega lahjendamata

lahusena.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või polüsorbaat 80 või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koosmanustamine pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsiendid

Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega

patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb IVEMEND’i kasutada ettevaatusega (vt

lõik 5.2).

CYP3A4 koostoimed

Ettevaatusega tuleb IVEMEND’i ja suukaudset aprepitanti kasutada patsientidel, kes saavad

samaaegset suukaudset ravi toimeainetega, mis metaboliseeruvad põhiliselt CYP3A4 vahendusel ja

millel on kitsas terapeutiline vahemik, nagu tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus,

alfentaniil, diergotamiin, ergotamiin, fentanüül ja kinidiin (vt lõik 4.5). Lisaks peab eriti ettevaatlik

olema irinotekaani samaaegsel manustamisel, kuna selle kombinatsiooni kasutamisel võib toksilisus

suureneda.

Fosaprepitandi manustamine koos ergotamiini derivaatidega, mis on CYP3A4 substraadid, võib viia

nende toimeainete plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Seetõttu peab olema ettevaatlik

ergotamiiniga seotud toksilisuse võimaliku riski tõttu.

Vältida tuleb fosaprepitandi manustamist koos CYP3A4 aktiivsust tugevalt indutseerivate

toimeainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal), kuna selle tagajärjel väheneb

aprepitandi plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5). Fosaprepitandi ja naistepuna ürti (Hypericum

perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegset kasutamist ei soovitata.

Fosaprepitandi manustamisel koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate toimeainetega (nt ketokonasool,

itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja proteaasi

inhibiitorid) peab olema ettevaatlik, kuna selle tagajärjel suureneb tõenäoliselt aprepitandi

plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine varfariiniga (CYP2C9 substraat)

Suukaudse aprepitandi ja varfariini koosmanustamisel lüheneb protrombiiniaeg (INR – International

Normalised Ratio). Pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel tuleb protrombiiniaega kontrollida

14 päeva jooksul pärast fosaprepitandi manustamist (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine hormonaalsete kontratseptiividega

Hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus võib väheneda fosaprepitandi kasutamise ajal ja 28 päeva

jooksul pärast seda. Fosaprepitandi ravi ajal ja 2 kuud pärast fosaprepitandi viimase annuse

manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid

meetodeid (vt lõik 4.5).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Üksikjuhtudel on fosaprepitandi infusiooni ajal tekkinud kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid,

sealhulgas õhetus, erüteem ja hingeldus. Need ülitundlikkusreaktsioonid on üldjuhul taandunud

infusiooni lõpetamise ja sobiva ravi manustamise järgselt. Patsientidel, kellel on esinenud

ülitundlikkusreaktsioone, ei soovitata infusiooni uuesti alustada.

Manustamise ja süstekoha reaktsioonid

IVEMEND’i ei tohi manustada boolussüstena, seda tuleb alati lahjendada ja manustada aeglase

veeniinfusiooni teel (vt lõik 4.2). IVEMEND’i ei tohi manustada lihasesse ega naha alla (vt lõik 5.3).

Suuremate annuste kasutamisel on täheldatud kerget süstekoha tromboosi. Kui tekivad paiksed

ärritusnähud, tuleb süstimine või infusioon lõpetada ja manustada ravimit teise veeni.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Veenisiseselt manustatud fosaprepitant muudetakse kiiresti aprepitandiks.

Pärast fosaprepitandi manustamist on tõenäoline koostoimete teke ravimitega, millel on koostoimeid

suukaudse aprepitandiga. Järgnev informatsioon on saadud suukaudse aprepitandiga läbiviidud

uuringutest ning uuringutest, kus manustati intravenoosset fosaprepitanti koos deksametasooni,

midasolaami või diltiaseemiga.

Ühekordse annusena manustatud fosaprepitant 150 mg on nõrk CYP3A4 inhibiitor. Fosaprepitandil ei

tundu olevat koostoimeid transportvalgu P-glükoproteiiniga, mida näitab koostoimete puudumine

suukaudse aprepitandi ja digoksiini vahel. Fosaprepitandi puhul on oodatav väiksem või mitte suurem

 

CYP2C9, CYP3A4 ja glükuronisatsiooni induktsioon kui suukaudse aprepitandi manustamise puhul.

Puuduvad andmed toime kohta CYP2C8 ja CYP2C19 aktiivsusele.

Fosaprepitandi toime teiste toimeainete farmakokineetikale

CYP3A4 inhibeerimine

CYP3A4 nõrga inhibiitorina võib fosaprepitant 150 mg üksikannus põhjustada CYP3A4 kaudu

metaboliseeritavate samaaegselt manustatud toimeainete lühiajalist plasmakontsentratsiooni

suurenemist. CYP3A4 substraatide kogu ekspositsioon võib suureneda 1. ja 2. päeval kuni umbes

2 korda peale fosaprepitant 150 mg üksikannusega koosmanustamist. Fosaprepitanti ei tohi manustada

samaaegselt pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga. CYP3A4 inhibeerimine

fosaprepitandi poolt võib põhjustada nende toimeainete plasmakontsentratsiooni suurenemise, mis

võib põhjustada potentsiaalselt tõsiseid või eluohtlikke reaktsioone (vt lõik 4.3). Fosaprepitandi ja

peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate kitsa terapeutilise vahemikuga toimeainete, nagu

tsüklosporiini, takroliimuse, siroliimuse, everoliimuse, alfentaniili, diergotamiini, ergotamiini,

fentanüüli ja kinidiini samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Kortikosteroidid

Deksametasoon: 1. ja 2. päeval manustatavaid suukaudse deksametasooni annuseid tuleb vähendada

umbes poole võrra, kui seda kasutatakse koos 1. päeval manustatava 150 mg fosaprepitandiga, et

saavutada samasugune deksametasooni ekspositsioon nagu ilma 150 mg fosaprepitandita. 150 mg

fosaprepitandi manustamisel ühekordse intravenoosse annusena 1. päeval suurenes CYP3A4

substraadi deksametasooni AUC0-24h 1. päeval 100 %, 2. päeval 86 % ja 3. päeval 18 %, kui

deksametasooni manustati samaaegselt ühekordse 8 mg suukaudse annusena 1., 2. ja 3. päeval.

Kemoterapeutikumid

Fosaprepitant 150 mg ja kemoterapeutikumide koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, tuginedes

suukaudse aprepitandi ning dotsetakseeli ja vinorelbiiniga läbiviidud uuringutele, ei ole oodata, et

IVEMEND 150 mg´l oleks kliiniliselt olulisi koostoimeid intravenoosselt manustatud dotsetakseeli ja

vinorelbiiniga. Ei saa välistada koostoimeid suukaudsete kemoterapeutikumidega, mis

metaboliseeruvad peamiselt või osaliselt CYP3A4 vahendusel (nt etoposiid, vinorelbiin). Nimetatud

ravimeid saavate patsientide puhul peab olema ettevaatlik ja vajalik võib olla täiendav jälgimine (vt

lõik 4.4).

Immunosupressandid

Pärast fosaprepitandi 150 mg ühekordse annuse manustamist on oodata CYP3A4 vahendusel

metaboliseeruvate immunosupressantide (nt tsüklosporiin, takroliimus, everoliimus ja siroliimus)

ekspositsiooni mööduvat mõõdukat suurenemist kahe päeva jooksul, millele võib järgneda vähene

langus. Arvestades ekspositsiooni suurenemise lühiajalist kestust, ei ole soovitatav

immunosupressantide annuse vähendamine terapeutilise annuse jälgimise alusel IVEMEND’i

manustamise päeval ja sellele järgneval päeval.

Midasolaam

150 mg fosaprepitandi manustamisel ühekordse veenisisese annusena 1. päeval suurenes midasolaami

AUC0-∞ 1. päeval 77 % ja 4. päeval toime puudus, kui midasolaami manustati samaaegselt ühekordse

2 mg suukaudse annusena 1. ja 4. päeval. Esimesel päeval ühekordse annusena manustatud

fosaprepitant 150 mg on nõrk CYP3A4 inhibiitor; 4. päeval puuduvad tõendid CYP3A4 inhibeerimise

või indutseerimise kohta.

Midasolaami või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate bensodiasepiinide (alprasolaam,

triasolaam) plasmakontsentratsiooni suurenemise võimalike toimetega tuleb arvestada nende ravimite

samaaegsel manustamisel koos IVEMEND’iga.

Diltiaseem

Fosaprepitant 150 mg ja diltiaseemi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, järgnevat

fosaprepitant 100 mg’ga läbi viidud uuringut peaks arvesse võtma, kui kasutatakse IVEMEND 150 mg

koos diltiaseemiga. Kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsientidel viis 100 mg fosaprepitandi

infusioon 15 minuti jooksul koos 120 mg diltiaseemiga 3 korda päevas diltiaseemi AUC 1,4-kordse

 

suurenemiseni ning vererõhu vähese, kuid kliiniliselt olulise languseni, kuid ei põhjustanud südame

löögisageduse või PR-intervalli kliiniliselt olulist muutust.

Induktsioon

Midasolaami koostoimete uuringus ei põhjustanud fosaprepitandi ühekordne 150 mg annus 1. ja

4. päeval CYP3A4 induktsiooni. On arvatav, et IVEMEND põhjustaks väiksemat või ei põhjustaks

suuremat CYP2C9, CYP3A4 ja glükuronisatsiooni induktsiooni, kui 3-päevane raviskeem suukaudse

aprepitandiga, mille puhul on täheldatud mööduvat induktsiooni maksimaalse toimega 6...8 päeva

pärast aprepitandi esimest annust. 3-päevane raviskeem suukaudse aprepitandiga põhjustas CYP2C9

substraatide AUC umbes 30...35 % vähenemist ja etinüülöstradiooli minimaalse kontsentratsiooni kuni

64 % vähenemist. Toime kohta CYP2C8-le ja CYP2C19-le andmed puuduvad. Ettevaatlik peab olema

varfariini, atsenokumarooli, tolbutamiidi, fenütoiini või teiste teadaolevalt CYP2C9 vahendusel

metaboliseeruvate toimeainete manustamisel koos IVEMEND’iga.

Varfariin

Pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel tuleb protrombiiniaega (INR) kontrollida ravi ajal ning

14 päeva jooksul pärast kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise vastast ravikuuri

IVEMEND’iga (vt lõik 4.4).

Hormonaalsed kontratseptiivid

Fosaprepitandi kasutamise ajal ja 28 päeva jooksul pärast seda võib väheneda hormonaalsete

kontratseptiivide efektiivsus. Fosaprepitandi kasutamise ajal ja 2 kuud pärast kasutamist tuleb

kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid.

5-HT3 antagonistid

Fosaprepitant 150 mg ja 5-HT3 antagonistide koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, kliinilistes

koostoimeuuringutes ei olnud suukaudse aprepitandil kliiniliselt olulist toimet ondansetrooni,

granisetrooni või hüdrodolasetrooni (dolasetrooni aktiivne metaboliit) farmakokineetikale. Seetõttu, ei

ole tõendeid selle kohta, et fosaprepitant 150 mg ja 5-HT3 antagonistide manustamisel oleks

koostoimeid.

Teiste ravimite toime aprepitandi farmakokineetikale fosaprepitant 150 mg manustamise tulemusel

Fosaprepitandi manustamisel koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate toimeainetega (nt ketokonasool,

itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja proteaasi

inhibiitorid) peab olema ettevaatlik, kuna selle tagajärjel suureneb tõenäoliselt aprepitandi

plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.4). Ketokonasool suurendas suukaudse aprepitandi terminaalset

poolväärtusaega umbes 3 korda.

Vältida tuleb fosaprepitandi manustamist koos CYP3A4 aktiivsust tugevalt indutseerivate

toimeainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal), kuna selle tagajärjel väheneb

aprepitandi plasmakontsentratsioon, millega võib kaasneda toime vähenemine. Fosaprepitandi ja

naistepuna ürdi (Hypericum perforatum) samaaegset kasutamist ei soovitata. Rifampitsiin vähendas

suukaudse aprepitandi keskmist terminaalset poolväärtusaega 68%.

Diltiaseem

Fosaprepitant 150 mg ja diltiaseemi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Siiski, järgnevat

fosaprepitant 100 mg’ga läbi viidud uuringut peaks arvesse võtma, kui kasutatakse IVEMEND 150 mg

koos diltiaseemiga. 100 mg fosaprepitandi infusioon 15 minuti jooksul koos 120 mg diltiaseemiga

3 korda päevas viis aprepitandi AUC 1,5-kordse suurenemiseni. Seda toimet ei loetud kliiniliselt

oluliseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased meetodid meestele ja naistele

Fosaprepitandi kasutamise ajal ja 28 päeva jooksul pärast seda võib väheneda hormonaalsete

rasestumisvastaste vahendite efektiivsus. Fosaprepitandi ravi ajal ja 2 kuud pärast fosaprepitandi

viimase annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid

rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rasedus

Puuduvad kliinilised andmed fosaprepitandi ja aprepitandi kasutamise kohta raseduse ajal.

Fosaprepitandi ja aprepitandi võimalikku reproduktsioonitoksilisust ei ole täielikult iseloomustatud,

kuna loomkatsetes ei saanud saavutada ravimi kõrgemaid kontsentratsioone kui inimestel. Loomkatsed

ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või

postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Neurokiniini regulatsiooni muutuste võimalik mõju

reproduktsioonile ei ole teada. IVEMEND’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Aprepitant eritub lakteerivate rottide piima nii pärast fosaprepitandi veenisisest kui aprepitandi

suukaudset manustamist. Ei ole teada, kas aprepitant eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole ravi

ajal IVEMEND’iga rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus

Fosaprepitandi ja aprepitandi võimalikke toimeid fertiilsusele ei ole täielikult iseloomustatud, sest

loomkatsetes ei olnud võimalik saavutada inimeste terapeutilisest ekspositsioonist suuremaid

ekspositsiooni väärtusi. Need fertiilsuse uuringud ei näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet

paaritumisvõimele, fertiilsusele, embrüo/loote arengule või spermatosoidide arvule ja liikuvusele (vt

lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

IVEMEND’il võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast

IVEMEND’i manustamist võib esineda pearinglust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kuna fosaprepitant muudetakse aprepitandiks, on fosaprepitandi kasutamisel oodata aprepitandiga

seotud kõrvaltoimete esinemist. Enne fosaprepitant 150 mg’le müügiloa andmist on hinnatud

fosaprepitandi ja aprepitandi ohutust vastavalt umbes 1100 inimesel ja 6500 inimesel. Kliinilistes

uuringutes on fosaprepitandi erinevaid ravimvorme manustatud kokku 2183 isikule, sealhulgas

371 tervele isikule ja 1579 kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamisega patsiendile (CINV).

Suukaudne aprepitant

Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat (HEC) saanud patsientidel kõige sagedamini kirjeldatud

kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem aprepitanti sisaldavat ravi kui standardravi saanud

patsientidel, olid luksumine (4,6% versus 2,9%), alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse

suurenemine (2,8% versus 1,1%), düspepsia (2,6% versus 2,0%), kõhukinnisus (2,4% versus 2,0%),

peavalu (2,0% versus 1,8%) ja vähenenud söögiisu (2,0% versus 0,5%). Mõõdukalt emetogeenset

kemoteraapiat (MEC) saanud patsientidel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime, mille

esinemissagedus oli suurem aprepitanti sisaldavat ravi kui standardravi saanud patsientidel, oli

väsimus (1,4% versus 0,9%).

Aprepitandi kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevaid kõrvaltoimeid, mille esinemissagedus oli suurem suukaudset aprepitanti sisaldavat ravi kui

standardravi saanud patsientidel, täheldati tugevalt ja mõõdukalt emetogeense kemoteraapiaga uuringu

ühendatud analüüsis või müügiloa saamise järgselt.

Esinemissagedused on toodud kui: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000

kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimete profiil oli mitmetsüklilise nii tugevalt kui ka mõõdukalt emetogeense keemiaravi (kuni

6 lisatsüklit) uuringu puhul üldiselt sarnane esimese tsükliga.

Täiendavas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus 1169 patsiendil, kes said

aprepitanti ja tugevalt emetogeenset keemiaravi, oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane teistes

aprepitandiga läbi viidud tugevalt emetogeense keemiaravi uuringutes täheldatuga.

Täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati aprepitanti operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise

(postoperative nausea and vomiting, PONV) raviks saanud patsientidel ja suurema

esinemissagedusega kui ondansetrooni puhul, olid järgmised: ülakõhuvalu, ebanormaalsed

soolehääled, kõhukinnisus*, düsartria, hingeldus, hüpesteesia, unetus, mioos, iiveldus, sensoorsed

häired, ebamugavustunne kõhus, subiileus*, nägemisteravuse langus, vilisev hingamine.

* Teatatud patsientidel, kes võtavad aprepitandi suuremaid annuseid.

Fosaprepitant

Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid tugevalt emetogeenset

keemiaravi saavad patsiendid, hinnati ohutust 1143 patsiendil, kes said 1-päevast ravi

IVEMEND 150 mg’ga, ja 1169 patsiendil, kes said 3-päevast ravi aprepitandiga. Ohutusprofiil oli

üldiselt sarnane eespool aprepitandi tabelis tooduga.

Fosaprepitandi kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevalt on loetletud kliinilistes uuringutes või müügiloa saamise järgselt fosaprepitanti saanud

patsientidel täheldatud kõrvaltoimed, mida ei ole kirjeldatud aprepitandi kasutamisel.

Esinemissagedused on toodud kui: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000

kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus

Vaskulaarsed häired õhetus, tromboflebiit (peamiselt

infusioonikoha tromboflebiit)

aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

erüteem aeg-ajalt

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

infusioonikoha punetus, infusioonikoha valu,

infusioonikoha sügelus

infusioonikoha induratsioon

kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid,

sealhulgas õhetus, erüteem, hingeldus

aeg-ajalt

harv

teadmata

Uuringud vererõhu tõus aeg-ajalt

 

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb fosaprepitant-ravi katkestada ning rakendada üldtoetavat ravi ja jälgimist.

Aprepitandi antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimite abil oksendamise esilekutsumine olla

efektiivne.

Aprepitant ei ole hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: iivelduse- ja oksendamisevastased ained, ATC-kood: A04AD12

Fosaprepitant on aprepitandi eelravim ning intravenoosse manustamise järgselt muudetakse see kiiresti

aprepitandiks (vt lõik 5.2). Fosaprepitandi toimet üldise antiemeetilise toime tagamisel ei ole täielikult

iseloomustatud, kuid ei saa välistada mööduvat toimet algfaasis. Aprepitant on inimese substants P

neurokiniin 1 (NK1) retseptorite selektiivne suure afiinsusega antagonist. Fosaprepitandi

farmakoloogilise toime tagab aprepitant.

Aprepitandi 3-päevane raviskeem

Kahes randomiseeritud topeltpimeuuringus, kus osales kokku 1094 patsienti, võrreldi tsisplatiini

(≥70 mg/m2) ja aprepitanti kombinatsioonis ondansetrooni/deksametasooniga sisaldavat raviskeemi (vt

lõik 4.2) standardraviskeemiga (platseebo pluss 32 mg ondansetrooni veenisiseselt 1. päeval pluss

20 mg deksametasooni suukaudselt 1. päeval ja 8 mg suukaudselt kaks korda päevas 2...4. päeval).

Ehkki kliinilistes uuringutes kasutati ondansetrooni 32 mg intravenoosset annust, ei ole see enam

soovitatav annus. Vt tooteinfost teavet valitud 5-HT3 antagonisti sobiva annuse kohta.

Efektiivsuse hindamine baseerus järgmisel koondnäitajal: täielik ravivastus (mida defineeriti kui

oksendamise episoodide puudumist ja sümptomaatilise ravi mittekasutamist) põhiliselt esimese tsükli

jooksul. Tulemusi hinnati kumbagi uuringu puhul eraldi ja kombineeritult.

 

Tabelis 1 on toodud kombineeritud analüüsi tähtsamate tulemuste kokkuvõte.

Tabel 1

Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saavate ravile allunud patsientide protsent

ravirühma ja –faasi järgi – 1. tsükkel

Oksendamise puudumine (oksendamise episoodide puudumine vaatamata sellele, kas

kasutati sümptomaatilist ravi või mitte)

Efektiivsuse statistiliselt olulisi erinevusi täheldati ka kummaski uuringus eraldi.

 

Samades kliinilistes uuringutes said 851 patsienti mitmetsüklilist keemiaravi (kuni 5 lisatsüklit).

Aprepitanti sisaldava raviskeemi efektiivsus jäi püsima kõigi tsüklite jooksul.

Randomiseeritud topeltpimeuuringus kokku 866 patsiendil (864 naist, 2 meest), kes said keemiaravi,

mis sisaldas tsüklofosfamiidi annuses 750...1500 mg/m2; või tsüklofosfamiidi 500...1500 mg/m2 ja

doksorubitsiini (≤60 mg/m2) või epirubitsiini (≤100 mg/m2), võrreldi aprepitandi ja

ondansetrooni/deksametasooni kombineeritud raviskeemi (vt lõik 4.2) standardraviga (platseebo pluss

ondansetroon 8 mg suu kaudu (kaks korda 1. päeval ja iga 12 tunni järel 2. ja 3. päeval) pluss

deksametasooni suukaudses annuses 20 mg 1. päeval).

Efektiivsus põhines koondnäitaja hindamisel, milleks oli täielik ravivastus (oksendamise episoodide

puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) peamiselt 1. tsükli jooksul.

Tabelis 2 on toodud tähtsamate uuringutulemuste kokkuvõte.

Ravile allunud patsientide protsent ravirühma ja –faasi järgi – 1. tsükkel

Mõõdukalt emetogeenne kemoteraapia

KOONDNÄITAJAD

* Usaldusintervallide arvutamisel ei korrigeeritud neid vanuse (<55 aasta, ≥55 aastat) ja uuringurühma

järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis.

† Ühelt aprepitanti sisaldavat raviskeemi saanud patsiendilt saadi andmed ainult ägedas faasis ning ta

lülitati välja üldisest ja hilise faasi analüüsist.

Samas kliinilises uuringus said 744 patsienti mitmetsüklilist keemiaravi (kuni 3 lisatsüklit).

Aprepitanti sisaldava raviskeemi efektiivsus jäi püsima kõigi tsüklite jooksul.

Teises, mitmekeskuselises randomiseeritud paralleelgrupiga topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi

aprepitandi raviskeemi standardraviga 848 patsiendil (652 naist, 196 meest), kes olid saanud

keemiaravi, mis sisaldas oksaliplatiini, karboplatiini, epirubitsiini, idarubitsiini, ifosfamiidi,

irinotekaani, daunorubitsiini või doksorubitsiini IV annust; tsüklofosfamiid IV (<1500 mg/m2) või

tsütarabiin IV (>1 g/m2) annust. Aprepitandi raviskeemiga patsiendid said keemiaravi erinevate

kasvajatüüpide raviks, sealhulgas 52% rinnavähi, 21% seedetrakti vähi, kaasa arvatud kolorektaalne

vähk, 13% kopsuvähi ning 6% günekoloogilise vähi raviks. Aprepitandi raviskeemi kombinatsioonis

ondansetroon/deksametasooni raviga (vt lõik 4.2.) võrreldi standardraviga (platseebo koos

ondansetrooniga 8 mg suukaudselt (kaks korda esimesel päeval ning iga 12 tunni tagant teisel ja

kolmandal päeval) pluss deksametasoon 20 mg suukaudselt esimesel päeval).

Efektiivsust hinnati järgmiste primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate alusel: oksendamise

puudumine kogu perioodi jooksul (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi), aprepitandi raviskeemi

ohutuse ja taluvuse hindamine CINV (keemiaravist põhjustatud iiveldus ja oksendamine) suhtes, ja

täielik ravivastus (defineeritud kui oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine)

kogu perioodil (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi). Lisaks täheldati uuritava tulemusnäitajana olulise

iivelduse puudumine kogu perioodi jooksul (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi) ja ägedas ja hilises

faasis post-hoc analüüsina.

Tabelis 3 on toodud tähtsamate uuringutulemuste kokkuvõte.

Tabel 3

Ravile allunud patsientide protsent ravirühma ja –faasi järgi 2. uuringus– 1. tsükkel

Mõõdukalt emetogeenne kemoteraapia

*Usaldusintervallid arvutati ilma soo ja piirkonna korrektsioonita, mis leidusid esmases logistilisi mudeleid

kasutavas analüüsis.

Aprepitandi kombinatsioonravi peamine kasu kogu uuringupopulatsioonis tulenes peamiselt patsientide

tulemustest, kel standardraviga ei saavutatud piisavat kontrolli, näiteks naised, isegi kui tulemused olid arvuliselt

paremad vaatamata eale, kasvajatüübile või soole. Täielik ravivastus aprepitandi raviskeemis ja

kombinatsioonravis oli saavutatud vastavalt 209/324 (65 %) ja 161/320 (50 %) naistest ning 83/101 (82 %) ja

68/87 (78 %) meestest.

1-päevane raviskeem IVEMEND 150 mg-ga

Randomiseeritud, paralleelgrupiga, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus

võrreldi IVEMEND 150 mg (N=1147) 3-päevase aprepitandi raviskeemiga (N=1175) patsientidel, kes

said tsisplatiini (≥70 mg/m2) sisaldavat tugevalt emetogeenset kemoteraapiat. Fosaprepitandi

raviskeem koosnes 150 mg fosaprepitandi manustamisest 1. päeval kombinatsioonis ondansetrooni

32 mg intravenoosse annusega 1. päeval ning deksametasooni annustega 12 mg 1. päeval, 8 mg

2. päeval ning 8 mg kaks korda päevas 3. ja 4. päeval. Aprepitandi raviskeem koosnes 125 mg

aprepitandi manustamisest 1. päeval ja 80 mg/päevas manustamisest 2. ja 3. päeval kombinatsioonis

ondansetrooni 32 mg intravenoosse annusega 1. päeval ning deksametasooni annustega 12 mg

1. päeval ja 8 mg ööpäevas 2.-4. päeval. Pimemenetluse säilitamiseks kasutati fosaprepitandi

platseebot, aprepitandi platseebot ja deksametasooni platseebot (3. ja 4. päeva õhtul) (vt lõik 4.2).

Ehkki kliinilistes uuringutes kasutati ondansetrooni 32 mg intravenoosset annust, ei ole see enam

soovitatav annus. Vt tooteinfost teavet valitud 5-HT3 antagonisti sobiva annuse kohta.

Efektiivsust hinnati järgmiste kombineeritud näitajate alusel: täielik ravivastus nii kogu perioodi

jooksul kui ka hilises faasis ning oksendamise episoodide puudumine kogu perioodi jooksul.

IVEMEND 150 mg osutus samaväärseks 3-päevase aprepitandi raviskeemiga. Esmaste ja teiseste

tulemusnäitajate kokkuvõte on toodud Tabelis 4.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Veenisiseselt manustatud fosaprepitant (aprepitandi eelravim) muudetakse kiiresti aprepitandiks.

Fosaprepitandi kontsentratsioon plasmas ei ole määratav 30 minutit pärast infusiooni lõppu.

Aprepitant pärast fosaprepitandi manustamist

Pärast 150 mg fosaprepitandi ühekordse veenisisese annuse manustamist 20 minutit kestva infusiooni

teel tervetele vabatahtlikele, oli aprepitandi keskmine AUC0-∞ 35,0 μg•h/ml ja keskmine maksimaalne

kontsentratsioon 4,01 μg/ml.

Jaotumine

Aprepitandi seonduvus plasmavalkudega on suur, keskmiselt 97%. Eeldatavalt on inimestel pärast

150 mg fosaprepitandi ühekordse veenisisese annuse manustamist, aprepitandi geomeetriline

keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (Vdss) ligikaudu 82 l.

Biotransformatsioon

Inimestelt saadud maksapreparaatide in vitro inkubatsiooni testis muudeti fosaprepitant kiiresti

aprepitandiks. Lisaks leidis fosaprepitandi kiire ja peaaegu täielik konversioon aprepitandiks aset ka

teistest inimese kudedest (sh neer, kops, niudesool) valmistatud S9 preparaatides. Sellest nähtub, et

fosaprepitandi konversioon aprepitandiks võib toimuda paljudes kudedes. Inimestel muudeti

veenisiseselt manustatud fosaprepitant kiiresti aprepitandiks 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu.

Aprepitant läbib ulatusliku metabolismi. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab aprepitant umbes

19% radioaktiivsusest plasmas 72 tunni jooksul pärast [14C]-fosaprepitandi, aprepitandi eelravimi,

100 mg annuse ühekordset veenisisest manustamist, mis näitab metaboliitide märkimisväärset

sisaldust plasmas. Inimese plasmas on kindlaks tehtud aprepitandi kaksteist metaboliiti. Aprepitandi

metabolism toimub suurel määral morfoliintsükli ja selle kõrvalahelate oksüdatsiooni teel ning

tekkivatel metaboliitidel oli vaid nõrk aktiivsus. In vitro uuringutest inimese maksa mikrosoomidega

on ilmnenud, et aprepitant metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 ning vähesel määral CYP1A2 ja

CYP2C19 vahendusel.

Pärast [14C]-fosaprepitandi 100 mg veenisisese annuse manustamist uriinis, roojas ja plasmas

täheldatud kõiki metaboliite täheldati ka pärast [14C]-aprepitandi suukaudse annuse manustamist.

245,3 mg fosaprepitantdimeglumiini (vastab 150 mg fosaprepitandile) konversiooni käigus

aprepitandiks vabaneb 23,9 mg fosforhapet ja 95,3 mg meglumiini.

Eritumine

Aprepitant ei eritu muutumatul kujul uriiniga. Metaboliidid erituvad uriiniga ja sapi kaudu roojaga.

Pärast [14C]-fosaprepitandi ühekordse 100 mg annuse veenisisest manustamist tervetele isikutele leiti

57% radioaktiivsusest uriinis ja 45% roojas.

Aprepitandi farmakokineetika on mitte-lineaarne kogu kliinilise annusevahemiku lõikes. Aprepitandi

terminaalne poolväärtusaeg pärast 150 mg fosaprepitandi intravenoosset manustamist oli umbes

11 tundi. Aprepitandi plasma kliirensi geomeetriline keskmine peale 150 mg fosaprepitandi

intravenoosset manustamist oli ligikaudu 73 ml/min.

Farmakokineetika erijuhtudel

Ei ole uuritud fosaprepitandi farmakokineetikat erijuhtudel. Ei ole oodata aprepitandi

farmakokineetika vanusest ja soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Maksakahjustus: Fosaprepitandi metabolism toimub paljudes maksavälistes kudedes, seetõttu ei tohiks

maksakahjustus mõjutada fosaprepitandi konversiooni aprepitandiks. Kerge maksakahjustus

(Child-Pugh klass A) ei mõjuta aprepitandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Kerge

maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Olemasolevate andmete põhjal ei saa

teha järeldusi mõõduka maksakahjustuse (Child-Pugh klass B) mõju kohta aprepitandi

farmakokineetikale. Puuduvad kliinilised või farmakokineetilised andmed raske maksakahjustusega

patsientide kohta (Child-Pugh klass C).

Neerukahjustus: Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajava

lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele manustati suukaudse aprepitandi ühekordne 240 mg

annus.

Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes kogu (vaba ja valkudega seondunud) aprepitandi

AUC0-∞ 21% ja Cmax 32% tervete isikutega võrreldes. Hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientidel vähenes kogu aprepitandi AUC0-∞ 42% ja Cmax 32%. Aprepitandi

valkudega seonduvuse mõõduka vähenemise tõttu neeruhaiguse korral ei muutunud neerukahjustusega

patsientidel oluliselt farmakoloogiliselt aktiivse vaba aprepitandi AUC tervete isikutega võrreldes. 4

või 48 tundi pärast ravimi manustamist teostatud hemodialüüsil ei olnud olulist mõju aprepitandi

farmakokineetikale; dialüsaadis leiti alla 0,2% annusest.

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja

annust muuta.

Seos kontsentratsiooni ja toime vahel

Väga spetsiifilise NK1-retseptorite märgendühendiga positronemissioontomograafia (PET) uuringutest

tervete noorte meestega (N = 8) on ilmnenud, et pärast 150 mg fosaprepitandi intravenoosse

üksikannuse manustamist oli aju NK1-retseptorite hõivatus ≥ 100% Tmax-i ajal ja 24 tunni möödumisel;

≥ 97% 48 tunni möödumisel ning vahemikus 41 kuni 75% 120 tunni möödumisel annustamisest.

Selles uuringus aju NK1-retseptorite hõivatus korreleerus hästi aprepitandi kontsentratsiooniga

plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordsete ja korduvate annuste toksilisuse, genotoksilisuse (sh in vitro testide) ja

reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud fosaprepitandi veenisisese ja

aprepitandi suukaudse manustamise kahjulikku toimet inimesele. Laboriloomadel põhjustasid

fosaprepitandi mitteturustatavad preparaadid vaskulaarset toksilisust ja hemolüüsi

kontsentratsioonides, mis olid sõltuvalt preparaadist alla 1 mg/ml või suuremad. Kuigi inimese

täisvere testid olid negatiivsed, esines pestud vererakkudel hemolüüsi, kui fosaprepitandi

mitteturustatavate preparaatide kontsentratsioonid olid 2,3 mg/ml ja suuremad. Hemolüüsi ei leitud

inimese täisveres ega pestud erütrotsüütides turustatavate preparaatide puhul, kui fosaprepitandi

kontsentratsioon oli kuni 1 mg/ml.

Kartsinogeenset toimet närilistel uuriti ainult suukaudselt manustatud aprepitandi puhul. Samas tuleb

märkida, et näriliste, küülikute ja ahvidega läbiviidud toksilisuse (sh reproduktsioonitoksilisuse)

uuringute väärtus on piiratud, sest fosaprepitandi ja aprepitandi süsteemne ekspositsioon oli sarnane

või isegi väiksem terapeutilisest ekspositsioonist inimestel. Farmakoloogilise ohutuse ja kroonilise

toksilisuse uuringutes koertel olid fosaprepitandi Cmax ja aprepitandi AUC väärtused vastavalt kuni 3

ja 40 korda suuremad kliinilistest väärtustest.

Küülikutel põhjustas IVEMEND pärast paravenoosset, subkutaanset ja intramuskulaarset manustamist

paikset ägedat põletikku. Jälgimisperioodi lõpus (8 päeva peale annust), oli täheldatav kuni kerge subakuutne

paikne põletik peale paravenoosset ja intramuskulaarset manustamist ning lisaks kuni mõõdukas fokaalne

lihasdegeneratsioon/-nekroos koos lihasregeneratsiooniga peale intramuskulaarset manustamist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat (E386)

Polüsorbaat 80 (E433)

Veevaba laktoos

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH korrigeerimiseks) ja/või

Lahjendatud vesinikkloriidhape (E507) (pH korrigeerimiseks)

6.2 Sobimatus

IVEMEND ei sobi kokku lahustega, mis sisaldavad kahevalentseid katioone (nt Ca2+, Mg2+), sh

Hartmani lahus ja Ringeri laktaadilahus. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja

arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast lahustamist ja lahjendamist on keemilist ja füüsikalist kasutamisaegset stabiilsust

demonstreeritud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb ravim ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, on

kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja –tingimuste eest vastutav kasutaja ning need ei tohi tavaliselt

ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Manustamiskõlblikuks muudetud lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, millel on klorobutüül- või bromobutüülkummist kork,

alumiiniumsulgur ja hall plastmassist äratõmmatav kattekork.

Pakendi suurused: 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

IVEMEND tuleb enne manustamist lahustada ja lahjendada.

Ettevalmistus IVEMEND 150 mg'i veenisiseseks manustamiseks:

1. Süstige viaali 5 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust. Süstige 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi süstelahus mööda viaali seina, et vältida vahu teket. Pöörake viaali

ettevaatlikult. Vältige loksutamist ja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse süstimist

joana.

2. Valmistage ette 145 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega täidetud infusioonikott

(näiteks eemaldades 105 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust 250 ml 9 mg/ml

(0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse infusioonikotist).

3. Tõmmake välja kogu viaali sisu ja lisage see 145 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi

süstelahust sisaldavasse infusioonikotti, et saada kogumahuks 150 ml. Pöörake kotti

ettevaatlikult 2...3 korda.

Ravimit ei tohi lahustada ega segada lahustega, mille puhul ei ole füüsikaline ja keemiline sobivus

kindlaks tehtud (vt lõik 6.2).

Valmislahus peab välja nägema nagu lahusti.

Enne manustamist tuleb lahustatud ja lahjendatud ravimit kontrollida visuaalselt võõrosakeste

esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/437/003

EU/1/07/437/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11/01/2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11/01/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel