Iressa

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IRESSA, 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi.

Teadaoleva toimega abiaine: iga tablett sisaldab 163,5 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina)

Abiainete täielik nimekiri vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid (tablett).

Tablett on kaksikkumer, ümar, pruuni värvi, ühel küljel kirje „IRESSA 250“, teine külg sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

IRESSA on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakulise kopsuvähi (non small

cell lung cancer, NSCLC) raviks täiskasvanud patsientidel, kes on positiivse EGFR mutatsiooni

staatusega (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Gefitiniibravi peab alustama ning jälgima varasema vähktôvevastase ravi kogemusega arst.

Annustamine

IRESSA soovitatav annustamine on 250 mg üks kord ööpäevas. Kui IRESSA annus on unustatud

vôtmata, tuleb see sisse vôtta niipea, kui meelde tuleb. Kui järgmise annuse vôtmiseni on vähem kui

12 tundi, ei tohi ununenud annust vôtta. Ununenud annuse kompenseerimiseks ei tohi kahekordset

annust (kaks annust ühel ajal) vôtta.

Pediaatrilised patsiendid

Ravimi IRESSA ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel ja noorukitel uuritud. Ravimil

IRESSA puudub kasutus NSCLC raviks pediaatriliste patsientide hulgas.

Maksapuudulikkus

Tsirroosi tôttu tekkinud môôduka vôi raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ skaalal B vôi C)

patsientidel on gefitiniibi plasmakontsentratsioon tôusnud. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida

kôrvaltoimete osas. Maksametastaaside tôttu tôusnud aspartaataminotransferaasi (ASAT), alkaalse

fosfataasi vôi bilirubiini väärtustega patsientidel ei olnud ravimi plasmakontsentratsioon tôusnud (vt

lôik 5.2).

Neerupuudulikkus

Häirunud neerutalitlusega patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens >20 ml/min, ei ole annuse

kohandamine vajalik. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on ≤20 ml/min, on olemas piiratud

hulk andmeid, mistôttu nende ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lôik 5.2).

Vanemaealised patsiendid

Vanuse tôttu ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lôik 5.2).

CYP2D6 halvad metaboliseerijad

Teadaoleva CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientide osas puuduvad annuse

kohandamise kohta soovitused, kuid neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kôrvaltoimete osas (vt lôik

5.2).

Annuse kohandamine toksilisuse tôttu

Raskesti talutava kõhulahtisuse või nahareaktsioonidega kôrvaltoimetega patsientidel võib IRESSA

manustamise lühiajaliselt (kuni 14 päevaks) katkestada, taasalustades seejärel ravimi manustamist

annuses 250 mg päevas (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes ei talu ravi ka pärast ravi lühiajalist katkestust,

tuleb ravi IRESSAga lôpetada ning määrata alternatiivne ravi.

Manustamisviis

Tabletti võib sisse võtta koos toiduga või ilma, igal päeval ligikaudu samal ajal. Tableti vôib sisse

vôtta tervena koos veega vôi kui terve tableti sissevôtmine ei ole vôimalik, vôib seda manustada

(karboniseerimata) vees lahustatuna. Teistes vedelikes tabletti lahustada ei tohi. Tablett tuleb panna

ilma purustamata poole klaasi joogivee sisse. Loksutada klaasi aeg-ajalt, kuni tablett on lahustunud

(see vôtab kuni 20 minutit). Lahus tuleb ära juua kohe peale tableti lahustamist (60 minuti jooksul).

Klaasi tuleb loputada poole klaasi veega ning see samuti ära juua. Lahust vôib manustada ka

nasogastraalsondi vôi gastrostoomi kaudu.

4.3 Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 nimetatud abiaine suhtes.

Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR mutatsiooni olemasolu määramine

Patsiendi EGFR mutatsiooni staatuse määramisel on valenegatiivsete ja valepositiivsete vastuste

vältimiseks oluline valida hästivalideeritud ja kindel metodoloogia.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH)

1,3%-l gefitiniibi manustavatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust (IKH), mis

võib alata ägedalt ning mille lõpe on mõnedel juhtudel osutunud fataalseks (vt lõik 4.8). Kui patsiendil

süvenevad hingamisteede sümptomid, nagu näiteks õhupuudus, köha ja palavik, tuleb IRESSA

manustamine katkestada ning koheselt alustada uuringuid. Interstitsiaalse kopsuhaiguse

diagnoosimisel tuleb IRESSA manustamine katkestada ning haiget vastavalt ravida.

Jaapani farmakoepidemioloogilises juhtkontrolluuringus, milles osales 3159 ravimit IRESSA või

kemoteraapiat saavat NSCLC patsienti, keda jälgiti 12 nädalat, tehti kindlaks järgmised interstitsiaalse

kopsuhaiguse riskitegurid (riskitegurid ei sõltunud sellest, kas patsient sai raviks gefitiniibi või

kemoteraapiat): suitsetamine, madal toimetulek (PS≥2), CT-uuringul kinnitunud normaalse

kopsupinna vähenemine (≤50%), NSCLC hiljutine diagnoos (<6 kuud), varem põetud interstitsiaalne

kopsuhaigus, vanus ≥55 a. ja kaasuv südamehaigus. Tõusnud risk (OR ehk šansside suhe) gefitiniibi

rühmas võrreldes kemoteraapia rühmaga ilmnes peamiselt esimese 4 ravinädala jooksul (kohandatud

OR 3,8; 95% CI 1,9...7,7), seejärel suhteline risk langes (kohandatud OR 2,5; 95% CI 1,1...5,8) (vt

lõik 4.4). Mõlemal juhul oli suremuse risk tõusnud nendel interstitsiaalse kopsuhaigusega patsientidel,

kellel lisandusid järgnevad riskitegurid: suitsetamine, CT-uuringul kinnitunud normaalse kopsupinna

vähenemine (≤50 %), varem põetud interstitsiaalne kopsuhaigus, vanus ≥65 a. ja interstitsiaalne

kopsuhaigus pleuraga laialdaselt külgnevatel kopsualadel (≥50 %).

Hepatotoksilisus ja maksatalitluse häired

Kuigi kõrvalekalded maksaanalüüsides (kaasa arvatud alaniinaminotransferaasi, aspartaataminotransferaasi

ja bilirubiini tõus) olid sagedased, viitasid need maksapõletikule vaid aeg-ajalt (vt

lõik 4.8). Registreeritud on üksikud teated maksapuudulikkuse kohta, mis mõnedel juhtudel viisid

surmlõppele. Seetõttu on soovitatav maksafunktsioone regulaarselt kontrollida. Maksaanalüüside

kergekujulise kuni mõõduka kõrvalekalde korral tuleb IRESSAt manustada ettevaatusega.

Raskekujuliste muutuste korral tuleb kaaluda manustamise katkestamist.

Tsirroosi tôttu tekkinud maksatalitluse häire vôib pôhjustada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tôusu

(vt lôik 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega

CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ained võivad gefitiniibi ainevahetust kiirendada ning plasmakontsentratsiooni

langetada. Seetõttu võib CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin,

rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna sisaldavad taimsed preparaadid) samaaegne manustamine

ravi efektiivsust vähendada ning vôimaluse korral tuleks nende kasutamist vältida (vt lõik 4.5).

Üksikutel CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientidel võib ravi tugeva CYP3A4

inhibiitoriga viia gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tõusule. CYP3A4 inhibiitorravi alustamisel tuleb

patsiente hoolikalt jälgida gefitiniibi kõrvaltoimete osas (vt lõik 4.5).

Mõnedel gefitiniibi ja varfariini kasutavatel patsientidel on täheldatud INR’i (International

Normalised Ratio s.o. rahvusvaheline normaliseeritud indeks) tõusu ja/või veritsust (vt lõik 4.5).

Gefitiniibi ja varfariini samaaegselt kasutavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida protrombiini

aega (PT) või INR’i.

Mao pH olulist püsivat tõusu põhjustavad ravimid, näiteks prootonpumba inhibiitorid ja H2-

antagonistid võivad langetada gefitiniibi biosaadavust ja kontsentratsiooni plasmas ning seetõttu

vähendada efektiivsust. IRESSA manustamisega ligikaudu samal ajal manustatavad antatsiidid vôivad

omada sarnast toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

II faasi kliinilistest uuringutest, kus gefitiniibi ja vinorelbiini on samaaegselt kasutatud, ilmneb, et

gefitiniib vôib süvendada vinorelbiini neutropeenilist toimet.

Laktoos

IRESSA sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega või

glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi ravimit IRESSA kasutada.

Ettevaatust kasutamisel

Patsientidel tuleb soovitada viivitamatult arsti poole pöörduda juhul, kui neil tekib:

- raskekujuline või püsiv kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine või anoreksia, mis vôib kaudselt viia

veetustumiseni.

Neid sümptomeid tuleb ravida vastavalt kliinilistele nähtudele (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel tekivad ägedad või süvenevad keratiidi tunnused ja nähud – silmapõletik, pisaravool,

valgustundlikkus, nägemise ähmastumine, silmavalu ja/või silmade värvumine punaseks – peab

koheselt saatma silmaarsti vastuvõtule.

Kui haavandilise keratiidi diagnoos on kinnitunud, tuleb ravi IRESSAga katkestada; kui sümptomid ei

taandu või kui sümptomid korduvad ravi taasalustamisel IRESSAga, tuleb kaaluda täielikku

lõpetamist.

I/II faasi uuringus, kus uuriti gefitiniibi ja kiiritusravi kasutamist pediaatrilistel patsientidel

äsjadiagnoositud ajutüve glioomi või mittetäielikult resetseeritud supratentoriaalse maliigse glioomiga,

tekkis 45 hõlmatud patsiendist neljal (neist ühel fataalne) kesknärvisüsteemi hemorraagia. Gefitiniibi

monoravi uuringus tekkis ühel ependümoomi diagnoosiga lapspatsiendil kesknärvisüsteemi

hemorraagia. Ajuhemorraagia kõrgemat riski gefitiniibi kasutavatel täiskasvanud NSCLC patsientidel

ei ole täheldatud.

IRESSAt kasutavatel patsientidel on teatatud mao-sooletrakti perforatsiooni juhtudest. Enamusel

juhtudel on see seotud teiste teadaolevate riskiteguritega, kaasa arvatud kaasuv ravi näiteks steroidide

ja NSAID-dega, mao-sooletrakti haavandid anamneesis, vanus, suitsetamine, soolemetastaasid

perforatsiooni kohas.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Gefitiniibi ainevahetus toimub tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 (valdavalt) ning CYP2D6

kaudu.

Toimeained, mis vôivad suurendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni

In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniib on p-glükoproteiini (Pgp) substraat. Olemasolevatel

andmetel ei ole see in vitro leid kliiniliselt oluline.

CYP3A4 pärssivad toimeained vôivad gefitiniibi kliirensit vähendada. Samaaegne manustamine

potentsete CYP3A4 aktiivsuse inhibiitoritega (nt ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, proteaasi

inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin) vôib tôsta gefitiniibi plasmakontsentratsiooni. Tôus vôib

olla kliiniliselt oluline, kuna kôrvaltoimete esinemus sôltub annusest ja ekspositsioonist. Tôus vôib

olla kôrgem üksikutel CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientidel. Eelravi

itrakonasooliga (potentne CYP3A4 inhibiitor) andis tulemuseks gefitiniibi keskmise AUC (Area

Under Curve) 80 % tôusu tervetel vabatahtlikel. Samaaegse ravi korral potentsete CYP3A4

inhibiitoritega tuleb patsienti kôrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida.

Puuduvad andmed samaaegse CYP2D6 inhibiitoritega tehtava ravi kohta, kuid selle ensüümi

potentsed inhibiitorid vôivad pôhjustada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni ligikaudu kahekordse

tôusu (vt lôik 5.2). Samaaegse CYP2D6 inhibiitoritega tehtava ravi alustamisel tuleb patsienti

kôrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida.

Toimeained, mis vôivad langetada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni

CYP3A4 indutseerijad vôivad kiirendada gefitiniibi ainevahetust, vähendada selle

plasmakontsentratsiooni ning sellega IRESSA toimet langetada. CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin,

karbamasepiin, rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna) samaaegset manustamist tuleks vôimaluse

korral vältida. Eelravi rifampitsiiniga (potentne CYP3A4 inhibiitor) vähendas gefitiniibi AUC 83 %

vôrra tervetel vabatahtlikel (vt lôik 4.4).

Toimeained, mis pôhjustavad mao pH taseme olulise tôusu, vôivad vähendada gefitiniibi

plasmakontsentratsiooni ja sellega IRESSA toimet langetada. Lühitoimeliste antatsiidide suurtel

annustel vôib olla sarnane toime, kui neid kasutatakse gefitiniibi manustamisega ligilähedaselt

samadel aegadel. Gefitiniibi samaaegne manustamine ranitidiiniga, mille annus kindlustab mao pH

püsimise ≥5, andis tulemuseks gefitiniibi AUC languse 47 % vôrra tervetel vabatahtlikel (vt lôigud 4.4

ja 5.2).

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni taset võib gefitiniib môjutada

In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniib inhibeerib CYP2D6 piiratud ulatuses. Kliinilises uuringus

manustati gefitiniibi patsientidele koos metoprolooliga (CYP2D6 substraat). Tekkis vähene (35 %)

metoprolooli ekspositsiooni tôus. Selline tôus vôib osutuda oluliseks CYP2D6 substraatidele, millel on

kitsas terapeutiline vahemik. Kui CYP2D6 substraati soovitakse kasutada koos gefitiniibiga, tuleb

môelda CYP2D6 substraadi annuse muutmisele, eriti kitsa terapeutilise vahemikuga preparaatide

korral.

Gefitiniib pärsib in vitro transportervalku BCRP, kuid selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.

Teised vôimalikud koostoimed

Üksikutel varfariini samaaegselt manustavatel patsientidel on tekkinud INR tôus ja/vôi veritsusepisood

(vt lôik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Rasestuda võivatel naistel tuleb soovitada vältida rasestumist ravi jooksul.

Rasedus

Andmed gefitiniibi toimest rasedatele puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust

(vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele on teadmata. Gefitiniibi ei tohi kasutada raseduse jooksul,

välja arvatud juhtudel, kus see on selgelt vajalik.

Imetamine

On teadmata, kas gefitiniib eritub inimese rinnapiima. Gefitiniib ja tema metaboliidid akumuleerusid

imetavate rottide piima (vt lôik 5.3). Rinnaga toitmine on vastunäidustatud, seetõttu tuleb see

katkestada IRESSA ravi ajaks (vt lôik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

IRESSA ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Gefitiniibi manustamise ajal on täheldatud asteenia teket; selliste nähtudega patsiendid peavad

autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

III faasi kliinilistest uuringutest (ISEL, INTEREST ja IPASS; 2462 IRESSAga ravitud patsienti)

saadud summeeritud kôrvaltoimete andmed näitavad, et kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis

esinevad üle 20% patsientidest, on kõhulahtisus ja nahareaktsioonid (sealhulgas lööve, akne,

nahakuivus ja nahasügelus). Kõrvaltoimed tekivad tavaliselt ravi esimese kuu jooksul ja on üldiselt

pöörduvad.

Ligikaudu 8% patsientidest tekkis tõsine kõrvaltoime (CTC III või IV aste (Common Toxicity Criteria

s.o. tavalised toksilisuse kriteeriumid)). Ligikaudu 3 % haigetest lõpetas ravi kõrvaltoime tõttu.

Interstitsiaalne kopsuhaigus, sageli raske kuluga (CTC III või IV aste) on esinenud 1,3 %-l

patsientidest. Teatatud on surmaga lõppenud juhtudest.

Tabelis 1 toodud ohutusalane teave põhineb gefitiniibi kliinilise arendamise programmil ja

turuletuleku järgsel kogemusel. Kõrvaltoimede lahterdamine sageduse järgi põhineb, kus võimalik, III

faasi kliiniliste uuringute ISEL, INTEREST ja IPASS andmetel (2462 IRESSAga ravitud patsienti).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, ≤1/10);

aeg-ajalt (≥1/1000, ≤1/100); harv (≥1/10000, ≤1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa

määrata olemasolevatele andmetele toetudes).

Igas sageduse rühmas on kôrvaltoimed esitatud tôsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kôrvaltoimed

Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja

toitumishäired:

Väga sage Anoreksia , kerge või mõõdukas (CTC I ja II

aste).

Sage Konjunktiviit, blefariit ja silmade kuivus*

peamiselt kerge (CTC I aste).

Pöörduv sarvkesta erosioon, mõnikord seoses

ripsmekarva hälbinud kasvuga.

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt

Keratiit (0,12%)

Vaskulaarsed häired: Sage Hemorraagia, nt ninaverejooks ja hematuuria.

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi häired:

Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus (1,3 %) sageli raske

(CTC III-IV aste). Teatatud surmaga lõppenud

juhtudest.

Väga sage Kõhulahtisus, peamiselt kerge või mõõdukas

(CTC I või II aste).

Oksendamine, peamiselt kerge või mõõdukas

(CTC I või II aste).

Iiveldus, peamiselt kerge (CTC I aste).

Stomatiit, peamiselt kerge (CTC I aste).

Sage Kõhulahtisusest, iiveldusest, oksendamisest või

anoreksiast tekkinud dehüdratsioon.

Suukuivus*, peamiselt kerge (CTC I aste).

Seedetrakti häired:

Aeg-ajalt Pankreatiit, mao-sooletrakti perforatsioon

Väga sage Alaniinaminotransferaasi tõus, peamiselt kerge

või mõõdukas.

Sage Aspartaataminotransferaasi tõus, peamiselt

kerge või mõõdukas.

Üldbilirubiini tõus, peamiselt kerge või

mõõdukas.

Maksa ja sapiteede

häired:

Aeg-ajalt Hepatiit***.

Väga sage Nahareaktsioonid, peamiselt kerge või

mõõdukas (CTC I või II aste), pustuloosne

lööve, aeg-ajalt koos sügeleva ja kuiva nahaga,

lisaks nahalõhedega, nahapunetuse foonil.

Sage Küünte kahjustused.

Alopeetsia.

Aeg-ajalt Allergilised reaktsioonid**, sealhulgas

angioödeem ja nõgestõbi.

Naha ja naha aluskoe

kahjustused:

Harv Bulloossed seisundid, sealhulgas toksiline

epidermaalne nekrolüüs, Stevens-Johnsoni

sündroom ja erythema multiforme.

Kutaanne vaskuliit

Seerumi kreatiniinitaseme asümptomaatiline

tõus.

Proteinuuria.

Sage

Tsüstiit.

Neerude ja kuseteede

häired:

Harv Hemorraagiline tsüstiit

Üldised häired ja Väga sage Asteenia, peamiselt kerge (CTC I aste).

manustamiskoha

reaktsioonid: Sage Palavik.

Laborväärtuste hälbega seotud kôrvaltoimete sagedus pôhineb patsientidel, kelle olulised

laborväärtused muutusid kaks vôi enam CTC astet vôrreldes algtaseme näitajatega.

* Võib tekkida seoses teiste kuivade seisunditega (peamiselt nahareaktsioonid) IRESSA kasutamise

ajal.

** ISEL, INTEREST ja IPASS-uuringutes teatatud allergiliste reaktsioonide sagedus oli 1,5% (36

patsienti). 36-st patsiendist jäeti neliteist kõrvaltoime sageduse hindamisel välja, kuna kõrvaltoime

teatised sisaldasid tõendeid juhu mitteallergilise etioloogia kohta või allergilise reaktsiooni põhjustas

mingi muu ravim.

*** See hõlmab maksapuudulikkus üksikuid juhte, mis mõnedel juhtudel on olnud surmlõppega.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

INTEREST-uuringus ilmnes interstitsiaalset kopsuhaigust 10 (1,4%) ja 8 (1,1%) patsiendil gefitiniibi

ja dotsetakseeli rühmas. Üks interstitsiaalse kopsuhaiguse juht gefitiniibi rühmas lôppes surmaga.

ISEL-uuringus oli interstitsiaalse kopsuhaiguse sagedus osalejate seas ligikaudu 1% kummaski

rühmas. Enamus interstitsiaalse kopsuhaiguse tüüpi juhte tekkis Aasia päritolu patsientide seas ning

interstitsiaalse kopsuhaiguse sagedus ravirühma ja kontrollrühma Aasia päritolu patsientide seas oli

vastavalt 3% ja 4%. Üks kõrvaltoime juht kontrollrühmas oli surmlõppega.

Jaapani turuletulekujärgses elulemusuuringus (3350 patsienti) oli interstitsiaalse kopsuhaiguse tüüpi

juhtude sagedus gefitiniibi ravi saavate patsientide seas 5,8%. Surmaga lôppenud interstitsiaalse

kopsuhaiguse juhtude osakaal oli 38,6%.

III faasi avatud kliinilises uuringus (IPASS), milles uuriti võrdlevalt IRESSAt ja

karboplatiin/paklitakseeli topeltkeemiaravi kui esimese rea ravi 1217 valitud kaugelearenenud

NSCLC-ga Aasia patsiendil, oli ILD-tüüpi juhtude esinemus 2,6% IRESSA rühmas ning 1,4%

karboplatiin/paklitakseeli rühmas.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifilist ravi gefitiniibi üleannustamisele ei ole. I faasi kliinilistes uuringutes kasutati piiratud hulga

patsientide ravis annuseid kuni 1000 mg ööpäevas. Täheldati mõningate kõrvalnähtude, peamiselt

kõhulahtisuse ja nahalööbe sagenemist ning süvenemist. Üleannustamisest põhjustatud kõrvaltoimeid

tuleb ravida sümptomaatiliselt; rasket kõhulahtisust tuleb ravida vastavalt kliinilisele seisundile. Ühes

uuringus raviti piiratud hulka patsiente annustega 1500 mg kuni 3500 mg. Selles uuringus ei

suurenenud IRESSA kontsentratsiooni tase plasmas koos annuse tõusuga; kõrvalnähud olid peamiselt

kerged või keskmise raskusega ning olid vastavuses juba varem teadaoleva IRESSA ohutusalase

profiiliga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE02

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Epidermaalset kasvufaktorit (EGF) ja selle retseptorit (EGFR (HER1; ErbB1)) peetakse rakukasvu ja

proliferatsiooni protsessi vôtmeteguriks nii normaalsetes kui vähirakkudes. EGFR aktiveeritud

mutatsioon vähirakus vôib olla oluliseks teguriks tuumorrakkude kasvamisel, apoptoosi blokeerimisel,

angiogeensete tegurite sünteesi suurendamisel ja metastaatiliste protsesside soodustamisel.

Gefitiniib on epidermaalse kasvufaktori türosiinkinaasi selektiivne väikemolekuliline inhibiitor ning

efektiivne ravim kasvajate korral, millel on leitud EGFR türosiinkinaasi piirkonda käivitavad

mutatsioonid, sõltumata ravivalikust. Gefitiniib ei oma olulist kliinilist aktiivsust patsientidel, kellel on

diagnoositud ilma EGFR mutatsioonita kasvaja.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esimese rea ravi

III faasi kliinilises uuringus (IPASS-uuring) osalesid kaugelearenenud (IIIB või IV staadium)

adenokartsinoomi tüüpi NSCLC patsiendid Aasiast1, kes olid vähesuitsetajad (loobunud suitsetamisest

≥15 aasta tagasi ja suitsetanud ≤10 pakk-aastat) või mittesuitsetajad. (Vt tabel 2).

1 Hiina, Hong Kong, Indoneesia, Jaapan, Malaisia, Filipiinid, Singapur, Taiwan ja Tai.

a Esitatud on väärtused IRESSA kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga.

b “k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 95 % usaldusvahemikud.

n randomiseeritud patsientide arv

S saavutamata

HR riski suhe (riski suhe <1 on IRESSA eeliseks)

Elukvaliteet erines sõltuvalt EGFR mutatsiooni olemasolust. EGFR mutatsiooniga patsientide seas

tundis oluliselt rohkem IRESSA ravi saavaid patsiente elukvaliteedi paranemist ning kopsuvähi

sümptomite taandumist võrreldes karboplatiin/paklitakseeli ravi saavate patsientidega (vt tabel 3).

UTI Uuringu Tulemuse Indeks toetas FACT-L ja LCS tulemusi

a Esitatud on väärtused IRESSA kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga.

n Patsientide arv, kelle andmeid arvestati elukvaliteedi analüüsis

FACT-L Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; e.k. vähiravi funktsionaalne hindaminekops

LCS Lung Cancer Subscale; e.k. kopsuvähi alaskaala

IPASS-uuringus ilmnes IRESSA paremus progressioonivaba elulemuse, objektiivse ravivastuse

taseme, elukvaliteedi ja sümptomite leevenemise osas, kuid ilma olulise erinevuseta üldise elulemuse

osas võrreldes karboplatiini/paklitakseeli saava varem mitteravitud patsientidel, kellel on lokaalselt

levinud või metastaatiline mitteväikerakuline kopsuvähk ning kellel on leitud EGFR türosiinkinaasi

aktiveeruvaid mutatsioone.

Eelnevalt ravi saanud patsientide ravi

III faasi randomiseeritud uuringus (INTEREST-uuring) osalesid lokaalselt levinud või metastaatilise

NSCLC patsiendid, kes olid varasemalt saanud plaatinapreparaatidel põhinevat kemoteraapiat. Üldises

uuringurühmas ei leitud üldises elulemuses, progressioonivabas elulemuses ja objektiivse ravivastuse

tasemes statistiliselt olulist erinevust gefitiniibi ja dotsetakseeli (75 mg/m2) vahel (vt tabel 4).

a Esitatud on väärtused IRESSA kohta võrreldes dotsetakseeli raviga.

b “k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 96% usaldusvahemikud üldise elulemuse

kohta arvestades kõiki patsiente, muudes veergudes HR 95% usaldusvahemikud.

c Usaldusvahemik allpool mittehalvemuse piiri (1,154)

n randomiseeritud patsientide arv

HR riski suhe (riski suhe <1 on IRESSA eeliseks)

III faasi randomiseeritud uuringus (ISEL-uuring) osalesid kaugelerarenenud NSCLC patsiendid, kes

olid varasemalt saanud 1 või 2 kemoteraapia kuuri ning olid ravimrefraktaarsed või ei talunud viimast

saadud kuuri. Gefitiniibi ja parima võimaliku hoolduse kombinatsiooni võrreldi platseebo ja parima

võimaliku hoolduse kombinatsiooniga. IRESSA ei pikendanud elulemust patsientide üldises rühmas.

Elulemusnäitajad erinesid vastavalt suitsetamise staatusele ja etnilisele päritolule (vt tabel 5).

n randomiseeritud patsientide arv

Mittearvutatud üldise elulemuse korral riski suhte väärtus, kuna juhtude arv liiga väike.

S saavutamata

HR riski suhe (riski suhe <1 on IRESSA eeliseks)

EGFR mutatsiooni staatus ja kliiniline iseloomustus

Mittesuitsetaja staatus, adenokartsinoomina määratletud histoloogiline tüüp ning naissugu on EGFR

mutatsiooni olemasolu sõltumatuteks tunnusteks gefitiniibi uuringutes osalenud 786 europiidse

patsiendi mitmemõõtmelises analüüsis* (vt Tabel 6). Ka Aasia päritolu patsientide seas on sel juhul

rohkem levinud EGFR mutatsiooniga kasvajad.

EGFR mutatsiooniga patsientidel on progressioonivaba elulemus ja objektiivne ravivastuse tase

oluliselt suuremad gefitiniibi ravi ajal kui topeltkemoteraapia ajal esimese rea ravina Aasia päritolu

patsientide seas või monoravimiga kemoteraapia ajal eelnevalt ravi saanud muud päritolu patsientide

seas (joonis 2, tabel 3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt on imendumine môôdukalt aeglane; gefitiniibi maksimaalne

plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt 3…7 tundi pärast manustamist. Keskmine absoluutne

biosaadavus vähihaigetel on 59%. Toit ei mõjuta oluliselt gefitiniibi imendumist. Uuringus tervete

vabatahtlikega, kus mao pH hoiti >5, vähenes gefitiniibi imendumine 47% võrra, tôenäoliselt

gefitiniibi vähenenud lôhustumise tôttu maos (vt 4.4 ja 4.5).

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala gefitiniibi püsitasakaalu korral on 1400 l, mis näitab laialdast jaotumist

kudedesse. Seondumine plasmavalkudega toimub ligikaudu 90% ulatuses. Gefitiniib seondub seerumi

albumiini ja á1-happelise glükoproteiiniga.

In vitro andmed näitavad, et gefitiniib on membraani transportproteiini P-gp substraat.

Metabolism

In vitro andmed näitavad, et CYP3A4 ja CYP2D6 on peamised gefitiniibi oksüdatiivses metabolismis

osalevad P450 isoensüümid.

In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniibil on piiratud võime inhibeerida CYP2D6.

Gefitiniibil ei avaldunud ensüüme indutseerivat toimet loomkatsetes ega mõne teise tsütokroom P450

ensüümi märkimisväärset pärssivat toimet in vitro.

Gefitiniib metaboliseerub inimorganismis laialdaselt. Sekreetides on tuvastatud 5 metaboliiti ning

vereplasmas 8. Pôhiline leitud metaboliit on O-desmetüülgefitiniib, mis pärsib EGFR stimuleeritud

rakukasvu 14 korda nôrgemalt kui gefitiniib ning mis ei oma pärssivat toimet tuumorirakkude kasvule

hiirtes. Seetôttu peetakse ebatôenäoliseks, et sellel metaboliidil oleks panust gefitiniibi kliinilisesse

aktiivsusesse.

In vitro uuringutes on näidatud, et O-desmetüülgefitiniibi moodustumine toimub CYP2D6

ensüümsüsteemi kaudu. CYP2D6 rolli gefitiniibi ainevahetuslikus kliirensis on uuritud tervetel

vabatahtlikel, kellel määrati genotüüp CYP2D6 suhtes. Nõrkadel metaboliseerijatel ei sünteesitud Odesmetüülgefitiniibi

avastataval tasemel. Ekspositsiooni tase gefitiniibile oli nii nõrkade kui tugevate

metaboliseerijate rühmas laiaulatuslik ning kattuv, kuid keskmine ekspositsioon gefitiniibile oli kaks

korda suurem nõrkade metaboliseerijate rühmas. Kõrgemad keskmised ekspositsioonid isikutel, kellel

ei ole aktiivset CYP2D6, võivad osutuda kliiniliselt olulisteks, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja

ekspositsioonist.

Eritumine

Gefitiniibi eritumine toimub peamiselt metaboliitide kujul väljaheitega; neerude kaudu eritub ravimit

ja metaboliite vähem kui 4% manustatud annusest.

Gefitiniibi täielik plasmakliirens on umbes 500 ml/min ning keskmine lôpp-poolväärtusaeg 41 tundi

vähipatsientidel. Gefitiniibi annustamine üks kord päevas annab tulemuseks 2- kuni 8-kordse

püsitasakaalu kontsentratsiooni akumuleerumise, mis on tekkinud peale 7.-10. annust. Püsitasakaalu

seisundis püsivad tsirkuleerivad plasma kontsentratsioonid 2 kuni 3-kordses vahemikus 24-tunnise

annustamisintervalli jooksul.

Patsientide erirühmad

Erinevate patsientide rühmade farmakokineetilisi andmeid analüüsides ei leitud seoseid eeldatava

tasakaalukontsentratsiooni ja patsiendi vanuse, kehakaalu, soo, rahvuse või kreatiniini kliirensiga

(suurem kui 20 ml/min).

I faasi avatud uuringus, kus tsirroosist tingitud kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega

(vastavalt Child-Pugh’ klassifikatsioonile) patsientidele manustati 250 mg gefitiinibi üks kord päevas,

ilmnes kõikides ravirühmades ekspositsiooni tõus võrreldes kontrollrühmaga. Gefitiniibi ekspositsioon

suurenes mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel keskmiselt 3,1 korda. Ühelgi neist

patsientidest ei olnud vähktõbe, kõikidel oli tsirroos, mõnel hepatiit. Ekspositsiooni tõus võib olla

kliiniliselt tähtis, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ekspositsioonist gefitiniibile.

Gefitiniibi toimet uuriti kliinilises uuringus 41-l soliidtuumoriga ning maksametastaaside poolt

põhjustatud normaalse või mõõdukalt või raskelt häirunud maksatalitlusega (klassifitseeriti CTC

astmetesse ASAT, alkaalse fosfataasi ja bilirubiini tõusu alusel) patsiendil. Selgus, et pärast gefitiniibi

manustamist annuses 250 mg päevas olid püsitasakaalu seisundi saabumise aeg, plasmakliirens

(Cmaxss) ja ekspositsioon püsitasakaalu seisundis (AUC24ss) normaalse ja mõõdukalt kahjustatud

maksafunktsiooniga patsientidel sarnased. 4 maksametastaasidest tingitud raske maksapuudulikkusega

patsiendilt saadud andmetest ilmnes, et eeldatav tasakaalukontsentratsioon neil patsientidel on sarnane

normaalse maksafunktsiooniga patsientidele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kôrvaltoimed, mis kliinilistes uuringutes ei ilmnenud, kuid mida täheldati loomkatsetes, kus ravimi

ekspositsioon oli sarnane kliinilistes uuringutes kasutatud tasemega ning mis vôivad omada kliinilist

tähendust, olid järgmised:

- Sarvkesta epiteeli atroofia ja sarvkesta hôljum

- Neerude papillaarne nekroos

- Hepatotsellulaarne nekroos ja eosinofiilne sinusoidaalne makrofagaalne infiltratsioon

In vitro uuringute tulemused viitavad gefitiniibi võimele pärssida südamelihase

repolarisatsiooniprotsessi (nt QT- intervalli). Selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.

Emaste rottide viljakus vähenes annuse juures 20 mg/kg/p.

Avaldatud uuringutest ilmneb, et geneetiliselt muundatud hiirtel, kellel EGFR ekspressioon puudub,

esineb arengudefekte, mis on seotud epiteeli mitteküpsusega erinevates elundites, nagu nahas,

seedetraktis ja kopsudes. Gefitiniibi manustamisel rottidele organogeneesi ajal embrüofetaalsele

arengule toimet ei ilmnenud (30 mg/kg/p), kuid küülikutel vähenes loote sünnikaal annuste juures 20

mg/kg/p ja kôrgemad. Kummalgi liigil ei täheldatud koostisainetega seotud väärarenguid. Ravimi

manustamine rottidele annuses 20 mg/kg/ööpäevas gestatsiooni ja sünnituse ajal vähendas poegade

elulemust.

C14-ga märgistatud gefitiniibi suukaudsel manustamisel imetavatele rottidele 14 päeva pärast sünnitust

olid radioaktiivsuse kontsentratsioonid piimas 11-19 korda kõrgemad kui veres.

Gefitiniibil ei ole täheldatud genotoksilist toimet.

Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringus rottidel leiti väike, kuid statistiliselt oluline

hepatotsellulaarse adenoomi sageduse tõus emastel ja isastel rottidel ning mesenteriaalsete

lümfisõlmede hemangiosarkoomide sageduse tõus emastel rottidel kõige kõrgema annuse (10

mg/kg/ööpäevas) juures. Ka kaheaastases uuringus hiirtel leiti hepatotsellulaarse adenoomi sageduse

väikest tõusu isastel hiirtel keskmise annuse juures ning nii emastel kui isastel hiirtel kõrge annuse

juures. Toime oli statistiliselt oluline emastel , kuid mitte isastel hiirtel. Nii hiirtel kui rottidel ei

ilmnenud mitteefektiivse seerumi taseme juures kliiniliselt efektiivset marginaali. Leiu kliiniline

tähendus on teadmata.

In vitro fototoksilisuse uuring näitas, et gefitiniib vôib olla fototoksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Kroskarmelloosnaatrium

Povidoon (K29-32) (E1201)

Naatriumlauriilsulfaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 300

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, et kaitsta niiskuse eest.

Ravimpreparaadi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Perforeeritud PVC/alumiiniumblister, mis sisaldab 10 tabletti või perforeerimata

PVC/alumiiniumblister, mis sisaldab 10 tabletti.

1 karp sisaldab 3 blistrit alumiiniumfooliumist ümbrises.

Pakendi suurus: 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõiki pakendi suurusi ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata jäetud ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

S-151 85

Södertälje, Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/526/001

EU/1/09/526/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24/06/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel