Invega

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INVEGA 1,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1,5 mg paliperidooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Kolmekihilise kattega kapslikujulised oranžikaspruunid tabletid kirjaga „PAL 1.5”

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INVEGA on näidustatud skisofreenia raviks.

INVEGA on näidustatud skisoafektiivse häire psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite raviks.

Toimet depressiivsetele sümptomitele ei ole kindlaks määratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

INVEGA on suukaudseks manustamiseks. INVEGA’t peab manustama alati koos toiduga või alati

ilma toiduta (vt lõik 5.2). Patsienti tuleb juhendada, et ta võtaks INVEGA’t alati tühja kõhuga või alati

hommikusöögi ajal ning mitte vaheldumisi täis või tühja kõhuga.

Skisofreenia

INVEGA soovitatav annus skisofreenia raviks on 6 mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul.

Esialgse annuse tiitrimine ei ole vajalik. Efektiivne ravitoime võib ilmneda väiksemate või suuremate

annuste kasutamisel soovitatud vahemikus 3 mg kuni 12 mg üks kord ööpäevas. Annust tohib

vajadusel kohandada ainult pärast kliinilise seisundi hindamist. Kui annuse suurendamine on

näidustatud, on soovitatav seda teha 3 mg kaupa päevas ja üldjuhul pikemate kui 5-päevaste

intervallide järel.

Skisoafektiivne häire

INVEGA soovitatav annus skisoafektiivse häire raviks on 6 mg üks kord ööpäevas, manustatuna

hommikul. Esialgse annuse tiitrimine ei ole vajalik. Efektiivne ravitoime võib mõnel patsiendil

ilmneda suuremate annuste kasutamisel soovitatud vahemikus 6 mg kuni 12 mg üks kord ööpäevas.

Kui annuse suurendamine on näidustatud, on soovitatav seda teha 3 mg kaupa päevas ja üldjuhul

pikemate kui 4-päevaste intervallide järel. Toime püsimist ei ole uuritud.

INVEGA tuleb neelata tervelt koos vedelikuga ning seda ei tohi närida, poolitada ega purustada.

Toimeaine sisaldub mitteimenduvas kestas, mis vabastab toimeainet kontrollitud kiirusega. Tableti

kest koos mitteimenduvate sisukomponentidega eemaldatakse organismist; patsientidel ei ole põhjust

muret tunda, kui nad märkavad väljaheites midagi tabletikujulist.

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustuse korral ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna INVEGA kasutamist

ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, peab nende patsientide ravimisel olema

ettevaatlik.

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥50...<80 ml/min) patsientidele soovitatav algannus on

3 mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest ja individuaalsest taluvusest võib annust

suurendada kuni 6 mg-ni üks kord ööpäevas.

Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥10...<50 ml/min) patsientidele soovitatav

INVEGA annus on 1,5 mg üks kord ööpäevas, mida võib suurendada kuni annuseni 3 mg ööpäevas

pärast kliinilise seisundi hindamist. Kuna INVEGA kasutamist ei ole uuritud patsientidel kreatiniini

kliirensiga alla 10 ml/min, ei ole INVEGA kasutamine sellistel patsientidel soovitatav.

Eakad

Normaalse neerufunktsiooniga (≥80 ml/min) eakatele patsientidele soovitatavad annused on samad

nagu normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele. Ent kuna eakatel patsientidel võib olla

halvenenud neerufunktsioon, võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine vastavalt neerufunktsiooni

langusele (vt Neerukahjustusega patsiendid eespool). INVEGA’t tuleb ettevaatusega kasutada eakatel

dementsusega patsientidel, kellel esineb insuldi riskitegureid (vt lõik 4.4). INVEGA ohutust ja

efektiivsust skisoafektiivse häirega patsientidel vanuses >65 eluaastat ei ole uuritud.

Lapsed

Skisofreenia ja skisoafektiivsed häired: puudub INVEGA asjakohane näidustus kasutamiseks alla

12-aastastel lastel. INVEGA ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 12 kuni 18 aastat pole tõestatud:

andmed puuduvad.

Muud patsientide erigrupid

Puudub INVEGA annuse kohandamise vajadus soo, rassi või suitsetamisharjumuste alusel. (Rasedad

ja rinnaga toitvad naised, vt lõik 4.6).

Üleminek teiste antipsühhootiliste ravimite kasutamisele

Puuduvad süstemaatiliselt kogutud andmed ülemineku kohta INVEGA-ravilt teiste antipsühhootiliste

ravimite kasutamisele. Antipsühhootiliste ravimite erinevate farmakodünaamiliste ja

farmakokineetiliste omaduste tõttu on vajalik arstlik jälgimine juhul, kui meditsiiniliselt on

näidustatud üleminek mõne teise antipsühhootilise ravimi kasutamisele.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Skisoafektiivse häirega patsiendid, keda ravitakse paliperidooniga, vajavad hoolikat jälgimist, juhuks

kui maniakaalsed sümptomid asenduvad depressiivsetega.

QT-intervall

Ettevaatlik peab olema INVEGA määramisel patsientidele, kellel on teadaolev südameveresoonkonna

haigus või perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine, ning samuti juhul, kui samaaegselt

kasutatakse teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Paliperidooni kasutamisel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket, mida iseloomustab

hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvushäired ja suurenenud kreatiinfosfokinaasi

aktiivsus. Esineda võivad ka müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil

tekivad maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavad sümptomid, tuleb kõikide antipsühhootiliste

ravimite (sh INVEGA) manustamine lõpetada.

Tardiivne düskineesia

Dopaminoblokeerivate omadustega ravimitega on seostatud tardiivse düskineesia teket, mida

iseloomustavad rütmilised tahtetud liigutused valdavalt keeles ja/või näos. Düskineesianähtude

ilmnemisel tuleb kaaluda kõigi antipsühhootiliste ravimite (sh INVEGA) manustamise lõpetamist.

Hüperglükeemia

INVEGA kliinilistes uuringutes on harva kirjeldatud veresuhkru sisaldusega seotud kõrvaltoimeid,

nt veresuhkru taseme tõusu. Soovitatav on diabeedihaigete ja diabeedi riskifaktoritega patsientide

vastav kliiniline jälgimine.

Ortostaatiline hüpotensioon

α-adrenoblokeeriva toime tõttu võib paliperidoon mõnedel patsientidel põhjustada ortostaatilist

hüpotensiooni. Kombineeritud andmete põhjal INVEGA (3, 6, 9 ja 12 mg) kolmest

platseebokontrolliga 6-nädalasest fikseeritud annuste uuringust oli ortostaatilise hüpotensiooni

esinemissagedus 2,5% INVEGA-ravi saanud patsientide ja 0,8% platseebot saanud isikute seas.

INVEGA’t peab kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevaid südameveresoonkonna

haigusi (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt või -isheemia, juhtehäired), ajuveresoonte haigus või

hüpotensiooni teket soodustavaid haigusseisundeid (nt dehüdratsioon ja hüpovoleemia).

Krambid

INVEGA’t tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on esinenud krampe või esineb muid

haigusseisundeid, mis võivad alandada krambiläve.

Seedetrakti obstruktsiooni võimalus

Kuna INVEGA tablett ei deformeeru ning selle kuju seedetraktis oluliselt ei muutu, ei manustata

INVEGA’t tavaliselt patsientidele, kellel on tõsine seedetrakti ahenemine (patoloogiline või

iatrogeenne) või düsfaagia või oluliselt raskendatud tablettide neelamine. Mittedeformeeruvate,

toimeainet kontrollitult vabastavate ravimvormide manustamisel teadaolevate striktuuridega

patsientidele on harva kirjeldatud obstruktsiooninähtusid. Toimeainet kontrollitult vabastava

ravimvormi tõttu tohib INVEGA’t kasutada ainult patsientidel, kes on võimelised tabletti tervelt

neelama.

Haigusseisundid, mis lühendavad seedetrakti läbimise aega

Seedetrakti läbimise aega lühendavad seisundid (nt pikaajalist raskekujulist kõhulahtisust põhjustavad

haigused) võivad viia paliperidooni vähenenud imendumiseni.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel suureneb paliperidooni plasmakontsentratsioon, mistõttu mõned

patsiendid vajavad annuse kohandamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Puuduvad andmed patsientide kohta,

kellel on kreatiniini kliirens alla 10 ml/min. Patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min ei tohi

paliperidooni kasutada.

Maksakahjustus

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’

klass C). Nendel patsientidel tuleb paliperidooni kasutada ettevaatusega.

Eakad dementsusega patsiendid

INVEGA’t ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Risperidooniga saadud kogemused

kehtivad ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus

17 kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal oli võrreldes platseeboga suremuse risk

suurenenud eakatel dementsusega patsientidel, kes said raviks teisi atüüpilisi

antipsühhootikume, sealhulgas risperidooni, aripiprasooli, olansapiini ja kvetiapiini.

Risperidooni saanute hulgas oli suremus 4%, samal ajal kui platseebo saajate hulgas oli see

3,1%.

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Atüüpilisi antipsühhootikume (risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini) saavate dementsete

patsientidega läbiviidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on

täheldatud tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete riski ligikaudu 3-kordset suurenemist. Riski

suurenemise mehhanism ei ole teada. INVEGA’t tuleb ettevaatusega kasutada eakate

dementsusega patsientide puhul, kellel esineb insuldi tekke oht.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

INVEGA määramisel Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsuse korral peavad arstid kaaluma

raviga seotud riske ja sellest saadavat kasu, kuna mõlema haigusega patsientidel võib olla suurem risk

maliigse neuroleptilise sündroomi või suurenenud tundlikkuse tekkeks antipsühhootikumide suhtes.

Suurenenud tundlikkuse ilminguteks võivad olla segasus, pidurdatus, posturaalsed tasakaaluhäired

koos sagedaste kukkumistega, lisaks ekstrapüramidaalsetele sümptomitele.

Priapism

On teatatud, et α-adrenoblokeeriva toimega antipsühhootilised ravimid (sh risperidoon) tekitavad

priapismi. Turustamisjärgse järelevalve käigus on priapismist teatatud ka paliperidooni kasutamisel,

mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid vältimatut

meditsiinilist abi, juhul kui priapism ei ole taandunud 3…4 tunni jooksul.

Kehatemperatuuri regulatsioon

Antipsühhootiliste ravimitega on seostatud kehatemperatuuri regulatsiooni häireid. Ettevaatlik peab

olema INVEGA määramisel patsientidele, kellel esineb kehatemperatuuri tõusu põhjustada võivaid

seisundeid, nagu pingutust nõudev treening, kokkupuude kõrge temperatuuriga, antikolinergilise

toimega ravimite samaaegne kasutamine või dehüdratsioon.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootiliste ravimite korral on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna

antipsühhootikumidega ravitud patsientidel esineb sageli VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb enne

ravi ja ravi ajal INVEGA’ga kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning rakendada

profülaktilisi meetmeid.

Antiemeetiline toime

Paliperidooni mittekliinilistes uuringutes täheldati ravimi antiemeetilist toimet. Avaldudes inimestel,

võib antud toime varjata teatud ravimite üleannustamisnähtusid või teatud haigusseisundite

(nt soolesulgus, Reye sündroom ja ajutuumor) sümptomeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatlik peab olema INVEGA määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad

QT-intervalli pikenemist, nt Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi

antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned muud

antipsühhootikumid ning mõned malaariaravimid (nt meflokiin).

INVEGA võimalik toime teistele ravimitele

Paliperidoonil ei arvata olevat kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimitega, mis

metaboliseeruvad tsütokroom P-450 isoensüümide kaudu. In vitro uuringud näitavad, et paliperidoon

ei indutseeri CYP1A2 aktiivsust.

Arvestades paliperidooni põhiliselt kesknärvisüsteemile avaldatavat toimet (vt lõik 4.8), peab

INVEGA’t kasutama ettevaatusega koos teiste tsentraalse toimega ravimite, nagu näiteks rahustite,

enamuse antipsühhootikumide, hüpnootikumide, opiaatide jne või alkoholiga.

Paliperidoon võib pärssida levodopa ja teiste dopamiini agonistide toimet. Kui selle kombinatsiooni

kasutamine on vajalik, eriti lõppstaadiumis Parkinsoni tõve korral, tuleb määrata kummagi ravimi

väikseim toimiv annus.

Võimaliku ortostaatilist hüpotensiooni põhjustava toime tõttu (vt lõik 4.4) võib INVEGA

manustamisel koos teiste sama toimega ravimite, näiteks teiste antipsühhootikumide ja

tritsüklikumidega ilmneda aditiivne toime.

Ettevaatus on soovitatav kombineerimisel teiste teadaolevalt krambihoogude läve langetavate

ravimitega (nt fenotiasiidid või butüürofenoonid, klosapiin, tritsüklikumid või SSRI-d, tramadool,

meflokiin jne).

INVEGA ja liitiumi koostoimeid ei ole uuritud, ent farmakokineetilise koostoime tekkimine on

ebatõenäoline.

INVEGA 12 mg tablettide üks kord ööpäevas manustamine koos divalproeks-naatriumi toimeainet

prolongeeritult vabastavate tablettidega (500 mg kuni 2000 mg üks kord ööpäevas) ei mõjutanud

valproaadi püsikontsentratsiooni farmakokineetikat. INVEGA manustamine koos divalproeksnaatriumi

toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega suurendas paliperidooni

kontsentratsiooni organismis (vt allpool).

Teiste ravimite võimalik INVEGA’t mõjutav toime

In vitro uuringud näitavad, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad vähesel määral osaleda paliperidooni

metabolismis, samas puuduvad in vitro või in vivo saadud andmed selle kohta, et nendel

isoensüümidel oleks metabolismis märkimisväärne roll. INVEGA samaaegsel manustamisel koos

tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiiniga ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet paliperidooni

farmakokineetikale. In vitro uuringud näitavad, et paliperidoon on P-glükoproteiini (P-gp) substraat.

INVEGA manustamine üks kord päevas koos 200 mg karbamasepiiniga kaks korda päevas põhjustas

paliperidooni tasakaaluoleku Cmax ja AUC taseme umbes 37% languse. Olulisel määral põhjustab seda

langust paliperidooni neerukliirensi 35% tõus, mis tõenäoliselt tuleneb neeru P-gp induktsioonist

karbamasepiini toimel. Uriiniga erituva metaboliseerumata toimeaine koguse väike langus viitab

sellele, et koosmanustamine karbamasepiiniga avaldas vähest toimet paliperidooni CYP metabolismile

või biosaadavusele. Paliperidooni plasmakontsentratsioon võib langeda rohkem karbamasepiini

suuremate annuste korral. Karbamasepiiniga ravi alustades peab INVEGA annust hindama ja

vajadusel suurendama. Karbamasepiinravi katkestamisel on vajalik INVEGA annuse hindamine ja

vajadusel tuleb annust vähendada. Täielik induktsioon saavutatakse 2…3 nädalaga ja toime kaob sama

ajaga, kui indutseerija manustamine lõpetatakse. Teistel indutseeriva toimega ravimitel või

ravimtaimedel, näiteks rifampitsiinil ja naistepunal (Hypericum perforatum) võib olla sarnane toime

paliperidoonile.

Seedetegevuse aega mõjutavad ravimid, näiteks metoklopramiid, võivad mõjutada paliperidooni

imendumist.

INVEGA ühekordse 12 mg annuse koosmanustamine divalproeks-naatriumi toimeainet prolongeeritult

vabastavate tablettidega (kaks 500 mg tabletti üks kord ööpäevas) andis tulemuseks paliperidooni

Cmax-i ning AUC ligikaudu 50% tõusu. Kui INVEGA’t manustatakse pärast kliinilist hindamist koos

valproaadiga, tuleb kaaluda INVEGA annuse vähendamist.

INVEGA ja risperidooni samaaegne kasutamine

INVEGA ja suukaudse risperidooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, kuna paliperidoon on

risperidooni aktiivne metaboliit ning nende kahe koosmanustamine võib põhjustada paliperidooni

ekspositsiooni aditiivset suurenemist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Paliperidooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei olnud paliperidoon

teratogeenne, kuid täheldati muud tüüpi reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Raseduse kolmandal

trimestril antipsühhootikumidega (sh paliperidoon) kokku puutunud vastsündinutel on risk

kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad

sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni,

hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide

esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida. INVEGA’t ei tohi kasutada raseduse

ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui raseduse ajal on vaja ravi lõpetada, ei tohi seda teha järsku.

Terapeutiliste annuste manustamisel rinnaga toitvatele naistele eritub paliperidoon rinnapiima

kogustes, mis tõenäoliselt avaldavad mõju rinnapiimatoidul lapsele. INVEGA’t ei tohi kasutada

imetamise ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon võib tänu oma võimalikule närvisüsteemi ja nägemist mõjutavale toimele omada kerget

või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seepärast tuleb patsiente

hoiatada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega, enne kui on teada nende individuaalne

tundlikkus INVEGA suhtes.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu, akatiisia, unisus,

pearinglus, sedatsioon, treemor, iiveldus, agitatsioon, kõhukinnisus, düspepsia, tahhükardia,

ekstrapüramidaalne häire, hüpertoonia, suukuivus, oksendamine, kehakaalu suurenemine,

siinustahhükardia, düstoonia, nasofarüngiit ja väsimus.

Annusega seotud kõrvaltoimeteks olid kehakaalu suurenemine, düskineesia, ekstrapüramidaalne häire,

hüpertoonia, parkinsonism, tahhükardia, suurenenud süljeeritus, oksendamine, düstoonia, peavalu,

eritis rindadest, günekomastia, bradükardia, kõhukinnisus, düspepsia, ebamugavustunne

kõhupiirkonnas, asteenia, nasofarüngiit, riniit, ülemiste hingamisteede infektsioon, seljavalu,

lihastõmblused, müalgia, akatiisia, bradükineesia, düsartria, düstoonia, unisus, rahutus, unehäired,

rindade paisumine, rinnavalu, galaktorröa, köha, farüngolarüngeaalne valu ning ortostaatiline

hüpotensioon.

Järgnevalt on loetletud kõik kõrvaltoimed, mida kirjeldati kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt.

Kasutatakse järgmisi mõisteid ja esinemissagedusi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100...<1/10),

aeg-ajalt (≥1/1000...<1/100), harv (≥1/10000...<1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate kliiniliste uuringute andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Selles lõigus kirjeldatud andmed pärinevad järgnevatest kliiniliste uuringute andmebaasidest ja

käsitlevad skisofreenia, skisoafektiivse häire ja bipolaarse meeleoluhäirega uuritavaid:

- 1205 täiskasvanud, skisofreeniaga uuritavat, kes osalesid kolmes platseebokontrolliga kuuenädalases

topeltpimedas uuringus ja kellest 850 kasutasid INVEGA’t püsiannustes 3 mg kuni 12 mg üks kord

ööpäevas.

- 622 täiskasvanud, skisoafektiivse häirega uuritavat, kes osalesid kahes platseebokontrolliga

kuuenädalases topeltpimedas uuringus. Ühes neist uuringutest määrati 206 uuritavale üks kahest

INVEGA annusetasemest: kas üks kord ööpäevas 6 mg koos võimalusega vähendada annust 3 mg-ni

(n = 108) või üks kord ööpäevas 12 mg koos võimalusega vähendada annust 9 mg-ni (n = 98). Teises

uuringus said 214 uuritavat paindlikke INVEGA annuseid (3 mg kuni 12 mg üks kord ööpäevas).

Mõlemas uuringus oli nii osalejaid, kes said INVEGA’t monoteraapiana, kui ka need, kes said seda

lisaks meeleolustabilisaatoritele ja/või antidepressantidele.

- kolm topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut bipolaarse meeleoluhäirega uuritavatel. Nendes

kolmes uuringus hinnati ohutuse suhtes kokku 1257 uuritavat, kellest kokku 739 said INVEGA’t.

a Hüperprolaktineemia võib teatud juhtudel viia günekomastia, menstruaaltsükli häirete, amenorröa ja

galaktorröani.

b Tekkida võib ekstrapüramidaalne häire: parkinsonism (sh suurenenud süljeeritus, lihas-skeleti jäikus,

parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi rigiidsus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu,

lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihaste jäikus, parkinsoni kõnnak ja ebanormaalne glabellaarrefleks),

akatiisia (sh akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia,

lihastõmblused, koreoatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia (sh düstoonia, lihaskrambid, hüpertoonia,

kõõrkael, tahtmatud lihaste kokkutõmbed, lihaste kontraktuur, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs,

näospasmid, larüngospasmid, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keele spasm ja

trism) ja treemor (sh treemor and parkinsoni rahuloleku treemor). Tuleb arvestada, et märgitud on laiem

sümptomite spekter, mis ei pruugi olla ekstrapüramidaalset päritolu.

Skisoafektiivse häire uuringutes kogesid rohkem kõrvaltoimeid INVEGA annusegrupis need

uuritavad, kes said samaaegselt ravi antidepressantide või meeleolustabilisaatoritega, võrreldes nende

uuritavatega, kes said INVEGA monoteraapiat.

Eakad

Eakatel skisofreeniaga uuritavatel läbi viidud uuringus oli ravimi ohutusprofiil sarnane mitteeakate

uuritavatega. INVEGA’t ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Teiste atüüpiliste

antipsühhootikumidega läbi viidud kliinilistest uuringutest on teatatud suurenenud surmajuhtumite

arvust tserebrovaskulaarsete õnnetusjuhtumite läbi (vt lõik 4.4).

Erilist huvi pakkuvad kõrvaltoimed

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS). Skisofreenia kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust

platseebo ning INVEGA 3 ja 6 mg annuste vahel. EPS seotust annusega täheldati INVEGA kahe

suurema annuse (9 ja 12 mg) puhul. Skisoafektiivse häire uuringutes täheldati EPS-i rohkem kõikides

annusegruppides kui platseebogrupis, ilma selge sõltuvuseta annuse suurusest. EPS hõlmas järgmiste

mõistete kombineeritud analüüsi: düskineesia, düstoonia, hüperkineesia, parkinsonism ja treemor.

Kehakaalu suurenemine. Skisofreenia kliinilistes uuringutes võrreldi uuritavate gruppe, kes vastasid

kehakaalu suurenemise kriteeriumile ≥7% kehakaalust, mis näitas kehakaalu suurenemise sarnast

esinemissagedust INVEGA 3 mg ja 6 mg ning platseebo puhul ja suuremat esinemissagedust

INVEGA 9 mg ja 12 mg puhul võrreldes platseeboga.

Skisoafektiivse häire kliinilistes uuringutes suurenes kehakaal ≥7% INVEGA’ga ravitud uuritavatel

rohkem (5%) kui platseeboravi saanud uuringus osalejatel (1%). Uuringus, kus uuriti kaht

annusegruppi (vt lõik 5.1), esines ≥7% kehakaalu tõusu väiksema annusega grupis (3…6 mg) 3%,

suurema annusega grupis (9…12 mg) 7% ning platseebogrupis 1%.

Laborianalüüsid: seerumi prolaktiinisisaldus. Skisofreenia kliinilistes uuringutes täheldati INVEGA

puhul seerumi prolaktiinisisalduse suurenemist 67% uuritavatest. Kõrvaltoimeid, mis võivad viidata

prolaktiini taseme suurenemisele (nt amenorröa, galaktorröa, günekomastia) kirjeldati üldiselt 2%

uuritavatest. Seerumi prolaktiinisisalduse maksimaalset keskmist suurenemist täheldati üldjuhul

15. ravipäeval, kuid uuringu lõppedes püsis see kõrgem algväärtustest.

Teised samasse rühma kuuluvad ravimid

Teiste antipsühhootikumide puhul võib ilmneda QT-intervalli pikenemine, ventrikulaarne arütmia

(ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne tahhükardia), seletamatu äkksurm, südameseiskus,

Torsade de pointes. Antipsühhootiliste ravimite korral on teatatud venoosse trombemboolia,

sealhulgas kopsuemboolia ja süvaveenitromboosi juhtudest – esinemissagedus teadmata.

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit. Risperidooni ohutusprofiil võib olla asjakohane.

4.9 Üleannustamine

Üldiselt on kirjeldatud nähud ja sümptomid seotud paliperidooni farmakoloogilise toime

tugevnemisega. Need on uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon, QT-intervalli

pikenemine ja ekstrapüramidaalsümptomid. Seoses üleannustamisega on teatatud Torsade de

pointes’ist ja ventrikulaarsest fibrillatsioonist. Ägeda üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust,

et manustatud on mitut ravimit.

Ravivajaduse ja paranemise hindamisel peab arvesse võtma, et tegemist on toimeainet prolongeeritult

vabastava ravimvormiga. Paliperidoonil ei ole spetsiifilist antidooti. Rakendada tuleb üldtoetavaid

meetmeid. Kindlustada vabad hingamisteed, adekvaatne oksügenisatsioon ja ventilatsioon. Kohe tuleb

alustada kardiovaskulaarse monitooringuga, mis peab sisaldama pidevat elektrokardiograafilist

jälgimist, et avastada võimalikku arütmiat. Hüpotensiooni ja tsirkulatoorset kollapsit peab ravima

vastavate vahenditega, nt vedeliku ja/või sümpatomimeetikumide veeni manustamine. Kaaluda

maoloputust (pärast intubatsiooni, kui patsient on teadvuseta) ja aktiivsöe manustamist koos

lahtistitega. Tugevate ekstrapüramidaalhäirete korral tuleb manustada antikolinergilisi ravimeid.

Hoolikas meditsiiniline jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi seisundi taastumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: psühholeptikumid, teised antipsühhootikumid, ATC-kood: N05AX13

INVEGA sisaldab (+)- ja (-)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism

Paliperidoon on selektiivne monoamiinergiline antagonist, mille farmakoloogilised omadused erinevad

klassikaliste neuroleptikumide omast. Paliperidoonil on suur afiinsus serotoniini 5-HT2- ja

D2-dopamiiniretseptorite suhtes. Paliperidoon blokeerib ka α1-adrenoretseptorid ning vähemal määral

histamiini H1-retseptoreid ja α2-adrenoretseptoreid. (+)- ja (-)-paliperidooni enantiomeeride

farmakoloogiline toime on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane.

Paliperidoon ei seondu kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev

D2-dopamiiniretseptorite antagonist, mis leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab ta

vähemal määral motoorika pärssimist ja katalepsiat kui klassikalised neuroleptikumid. Domineerivad

tsentraalsed serotoninoblokeerivad omadused võivad vähendada ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete

tekke võimalust paliperidooni toimel.

Farmakodünaamilised toimed

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia

INVEGA efektiivsus skisofreenia ravis leidis tõestust kolmes mitmekeskuselises platseebokontrolliga

6-nädalases topeltpimeuuringus uuritavatel, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele.

INVEGA annused, mis olid kolmes uuringus erinevad, jäid vahemikku 3...15 mg üks kord päevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja defineeriti kui positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala

(PANSS) üldskoori vähenemine, nagu on toodud alljärgnevas tabelis. PANSS on valideeritud

mitmeelemendiline andmekogum, mis koosneb viiest faktorist ja võimaldab hinnata positiivseid

sümptomeid, negatiivseid sümptomeid, häiritud mõttetegevust, kontrollimatut vaenulikkust/elevust

ning ärevust/depressiooni. Kõik INVEGA uuritud annused eristusid platseebost 4. päeval (p<0,05).

Eelnevalt kindlaksmääratud teisesed tulemusnäitajad hõlmasid isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (PSP)

skaalat ning kliinilist üldhinnangut haiguse raskusele (CGI-S). Kõigis kolmes uuringus oli INVEGA

PSP ja CGI-S-i põhjal parem platseebost. Tõhusust hinnati ka ravivastuse (määratletud kui PANSS-i

üldskoori vähenemine ≥30%) arvutamise teel teisese tulemusnäitajana.

Skisofreenia uuringud: skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) üldskoor – muutus

algväärtusest tulemusnäitajani (LOCF) uuringutes R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ja

R076477-SCH-305: ravikavatsuse alusel teostatud (Intent-to-Treat) analüüs

Märkus: skoori negatiivne muutus näitab paranemist. Kõigis kolmes uuringus kaasati aktiivne kontroll

(olansapiin annuses 10 mg). LOCF = viimane edasikantud väärtus (last observation carried forward). Kasutati

PANSS-i 1.–7. versiooni. Uuringus R076477-SCH-305 kasutati ka 15 mg annust, kuid tulemusi ei ole esitatud,

kuna see on suurem maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest 12 mg.

Skisofreeniauuringud: ravivastusega patsientide osakaal LOCF-i lõpp-punktis

Uuringud R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ja R076477-SCH-305: ravikavatsuse alusel teostatud

analüüsid

Pikaajalises uuringus, mille eesmärk oli hinnata toime püsivust, oli INVEGA oluliselt efektiivsem

platseebost sümptomite üle kontrolli säilitamisel ja skisofreenia ägenemise edasilükkamisel. Pärast

INVEGA kasutamist ägeda episoodi raviks 6 nädala jooksul ja seisundi stabiliseerimiseks veel 8

nädala jooksul (annusevahemik 3...15 mg üks kord päevas) randomiseeriti patsiendid

topeltpimemeetodil jätkama ravi INVEGA või platseeboga kuni skisofreenianähtude taastekkeni.

Uuring lõpetati ennetähtaegselt efektiivsuse kindlakstegemise järgselt, näidates oluliselt pikemat aega

haiguse ägenemiseni INVEGA puhul võrreldes platseeboga (p=0,0053).

Skisoafektiivne häire

INVEGA efektiivsus skisoafektiivse häire psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite akuutses ravis

tehti kindlaks kahes platseebokontrolliga kuuenädalases uuringus mitte-eakate täiskasvanud

uuritavatega. Uuringusse kaasatud isikud 1) vastasid DSM-IV skisoafektiivse häire kriteeriumitele,

nagu määrati kindlaks struktureeritud kliinilise intervjuuga DSM-IV häirete kindlakstegemiseks, 2)

nende positiivse ja negatiivse sündroomi skaala (PANSS) üldskoor oli vähemalt 60 ning 3) neil olid

märgatavad meeleolusümptomid, mida näitas Youngi maania hindamisskaala (YMRS) ja/või

Hamiltoni 21-punktilise depressiooni hindamisskaala (HAM-D 21) skoor vähemalt 16. Populatsiooni

kuulusid muu hulgas skisoafektiivse bipolaarse ja depressiivse tüübi esindajad. Ühes neist uuringutest

hinnati efektiivsust 211 uuritaval, kes said INVEGA paindlikke annuseid (3…12 mg üks kord

ööpäevas). Teises uuringus hinnati efektiivsust 203 uuritaval, kellele määrati üks kahest INVEGA

annuse tasemest: 6 mg võimalusega vähendada annust 3 mg-ni (n = 105) või 12 mg võimalusega

vähendada annust 9 mg-ni (n = 98) üks kord ööpäevas. Mõlemas uuringus oli osalejaid, kes said

INVEGA’t monoteraapiana, ja neid, kes said seda koos meeleolustabilisaatorite ja/või

antidepressantidega. Ravim manustati hommikuti, söögikordadest olenemata. Efektiivsust hinnati

PANSS-i abil.

INVEGA paindliku annusega uuringu grupp (annused vahemikus 3 kuni 12 mg ööpäevas, keskmine

modaalannus 8,6 mg päevas) ja INVEGA 2-tasemelise annusega uuringu suurema annuse grupp

(12 mg/päevas võimalusega vähendada 9 mg-ni päevas) saavutasid mõlemad PANSS-i järgi 6. nädalal

platseebost paremaid tulemusi. 2-tasemelise annusega uuringu väiksema annuse grupp (6 mg päevas

võimalusega vähendada annust 3 mg-ni) ei erinenud PANSS-i järgi mõõtes märkimisväärselt

platseebost. Mõlemas uuringus sai 3 mg annuse vaid mõni patsient ning selle annuse efektiivsust ei

olnud võimalik tuvastada. Paindliku annusega uuringu patsientidel ning teise uuringu suurema

INVEGA annusega patsientidel mõõdeti maniakaalsete sümptomite statistiliselt suurem paranemine,

mõõdetuna YMRS-i (sekundaarne efektiivsusskaala) järgi. Toimet skisoafektiivse häire

depressiivsetele sümptomitele ja selle toime püsimist ei ole uuritud.

Kahe uuringu tulemuste kokkuvõttes (ühendatud uuringuandmed) parandas INVEGA lõpp-punktis

skisoafektiivse häire psühhootilisi ja maniakaalseid sümptomeid platseeboga võrrelduna, kui seda

manustati kas monoteraapiana või kombinatsioonis meeleolustabilisaatorite ja/või antidepressantidega.

Kuid ravimi monoteraapias tuvastatud toime, PANSS-i ja YMRS-i järgi, oli üldiselt suurem kui

kombineerituna antidepressantide ja/või meeleolustabilisaatoritega. Lisaks ei olnud ühendatud

patsiendipopulatsioonis INVEGA efektiivne patsientidel, kes said psühhootiliste sümptomite suhtes

samaaegselt meeleolustabilisaatoreid ja antidepressante, aga see patsientide grupp oli väike

(paliperidooni grupis 30 ja platseebogrupis 20 ravile vastanut). Veel oli uuringus SCA-3001 ITT

populatsioonis toime psühhootilistele sümptomitele, mõõdetuna PANSS-i järgi, selgelt vähem

väljendunud ja mitte statistiliselt oluline samaaegselt meeleolustabilisaatoreid ja/või antidepressante

saavatel patsientidel. INVEGA efektiivsust depressiivsetele sümptomitele ei ole tõestatud.

Populatsiooni alamgruppide uurimine ei näidanud erinevusi ravivastustes sõltuvalt soost, east või

geograafilisest piirkonnast. Andmed polnud piisavad, et uurida toime erinevusi sõltuvalt rassist.

Efektiivsust hinnati ka ravivastuse (määratletud kui PANSS-i üldskoori vähenemine ≥30% langus ning

CGI-C skoori vähenemine ≤2) arvutamise põhjal teisese tulemusnäitajana.

Skisoafektiivse häire uuringud: esmane efektiivsuse parameeter, PANSS-i üldskoori muutus algväärtusega

võrreldes uuringutes R076477-SCA-3001 ja R076477-SCA-3002: ravikavatsuse alusel teostatud analüüs

Ravivastus määratletud kui PANSS-i üldskoori ≥30% vähenemine ja CGI-C skoori ≤2 vähenemine

võrreldes algväärtusega

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama INVEGA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade skisoafektiivsete häirete ravi kohta. Vt lõik 4.2, informatsioon kasutamisel pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Paliperidooni farmakokineetika on pärast INVEGA manustamist proportsionaalne annusega

soovitatava kliinilise annusevahemiku piirides.

Imendumine

Pärast ühekordse annuse manustamist on INVEGA vabanemine järk-järgult kiireneva iseloomuga,

võimaldades paliperidooni plasmakontsentratsioonil ühtlaselt suureneda kuni maksimaalse

plasmakontsentratsiooni (Cmax) saavutamiseni ligikaudu 24 tundi pärast manustamist. INVEGA üks

kord päevas manustamisel saavutatakse enamikel isikutel paliperidooni tasakaalukontsentratsioon

pärast 4...5 päeva kestnud manustamist.

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit. INVEGA pikaajalise vabanemise tulemuseks on

minimaalsed kõikumised maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel võrreldes toimeainet

kiiresti vabastava risperidooni ravimvormiga (fluktuatsiooniindeks 38% versus 125%).

Pärast INVEGA manustamist on paliperidooni absoluutne suukaudne biosaadavus 28% (90% CI

23…33%).

Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel koos suure rasva- ja

kalorisisaldusega standardeinega suurenevad paliperidooni Cmax ja AUC kuni 50...60% võrreldes tühja

kõhuga manustamisega.

Jaotumine

Paliperidooni jaotumine on kiire. Jaotusruumala on 487 l. Paliperidooni seonduvus plasmavalkudega

on 74%. Ravim seondub põhiliselt α1-happelise glükoproteiini ja albumiiniga.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Üks nädal pärast 1 mg kiiresti vabaneva 14C-paliperidooni ühekordse suukaudse annuse manustamist

oli 59% annusest eritunud muutumatul kujul uriiniga, mis näitab, et paliperidoon ei metaboliseeru

ulatuslikult maksa kaudu. Ligikaudu 80% manustatud radioaktiivsusest leiti uriinis ja 11% roojas. In

vivo on kindlaks tehtud neli metaboolset rada, millest ükski ei hõlmanud üle 6,5% annusest:

dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhustamine. Kuigi in vitro

uuringud viitasid CYP2D6 ja CYP3A4 rollile paliperidooni metabolismis, puudub in vivo tõestus selle

kohta, et nendel isoenüümidel oleks metabolismis märkimisväärne roll. Populatsiooni

farmakokineetilised analüüsid ei näidanud INVEGA manustamise järgselt paliperidooni kliirensi

olulist erinevust CYP2D6 substraatide kiirete ja aeglaste metaboliseerijate vahel. In vitro uuringud

inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et paliperidoon ei inhibeeri märkimisväärselt tsütokroom

P450 isoensüümide (sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5)

kaudu metaboliseeruvate ravimite metabolismi. Paliperidooni terminaalne eliminatsiooni

poolväärtusaeg on umbes 23 tundi.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp substraat ja

nõrk P-gp inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ning kliiniline olulisus on teadmata.

Maksakahjustus

Paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksas. Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B)

uuritavate uuringus oli vaba paliperidooni plasmakontsentratsioon sarnane tervete uuritavate omaga.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad.

Neerukahjustus

Paliperidooni eliminatsioon vähenes neerufunktsiooni languse korral. Neerufunktsiooni häirega

patsientidel vähenes paliperidooni kogukliirens 32% kerge (kreatiniini kliirens 50...<80 ml/min), 64%

mõõduka (kreatiniini kliirens 30...<50 ml/min) ja 71% raske (kreatiniini kliirens <30 ml/min)

neerukahjustuse korral. Paliperidooni keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 24, 40

ja 51 tundi vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel, võrreldes 23 tunniga

normaalse neerufunktsiooniga isikutel (kreatiniini kliirens ≥80 ml/min).

Eakad

Andmed eakate inimestega (vanus ≥65 aastat, n = 26) läbiviidud farmakokineetika uuringust näitasid,

et INVEGA manustamise järgselt oli eakatel paliperidooni tasakaalukontsentratsiooni faasi kliirens

20% madalam võrreldes täiskasvanud inimestega (vanus 18...45 aastat, n = 28). Samas ei täheldatud

skisofreeniaga isikuid hõlmavas populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanuse märkimisväärset

mõju pärast kreatiniini kliirensi vanusega seotud languste korrigeerimist.

Rass

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei ilmnenud INVEGA manustamise järgselt paliperidooni

farmakokineetika rassiga seotud erinevusi.

Sugu

Naistel on INVEGA manustamise järgselt paliperidooni kliirens ligikaudu 19% aeglasem kui meestel.

Seda erinevust seletavad suurel määral kehamassi ja kreatiniini kliirensi erinevused meeste ja naiste

vahel.

Suitsetamine

Inimese maksaensüüme kasutanud in vitro uuringute põhjal ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat,

seetõttu ei tohiks suitsetamisel olla mõju paliperidooni farmakokineetikale. Populatsiooni

farmakokineetiline analüüs näitas, et suitsetajad on võrreldes mittesuitsetajatega paliperidoonile

kergelt vähem eksponeeritud. Samas aga ei ole see tõenäoliselt kliiniliselt oluline erinevus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paliperidooni kroonilise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid põhiliselt farmakoloogilised

toimed, nagu sedatsioon ja prolaktiini poolt vahendatud toimed rinnanäärmetele ja suguelunditele.

Paliperidoon ei olnud rottidel ja küülikutel teratogeense toimega. Risperidooni (mis muudetakse

rottide ja inimeste organismis ulatuslikult paliperidooniks) reproduktsioonitoksilisuse uuringutes

rottidel täheldati järglaste sünnikaalu ja elulemuse vähenemist. Teised dopaminoblokaatorid on

tiinetele loomadele manustatuna põhjustanud negatiivseid toimeid järglaste õppimisvõimele ja

motoorsele arengule. Paliperidoon ei olnud vastavates testides genotoksilise toimega. Risperidooni

suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati hüpofüüsi adenoomide (hiired),

kõhunäärme endokriinse osa adenoomide (rotid) ja rinnanäärme adenoomide (mõlemad liigid)

esinemissageduse suurenemist. Need kasvajad võivad olla seotud pikaajalise D2-dopamiiniretseptoreid

blokeeriva toime ja hüperprolaktineemiaga. Närilistel leitud kasvajate tähtsus inimeste riski hindamisel

on teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

1,5 mg tablett:

Kaetud tableti sisu:

Polüetüleenoksiid 200K

Naatriumkloriid

Povidoon (K29-32)

Steariinhape

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Raudoksiid (must) (E172)

Polüetüleenoksiid 7000K

Raudoksiid (punane) (E172)

Hüdroksüetüültselluloos

Polüetüleenglükool 3350

Tselluloosatsetaat

Värvkate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Polüetüleenglükool 400

Raudoksiid (kollane) (E172)

Raudoksiid (punane) (E172)

Karnaubavaha

Trükitint:

Raudoksiid (must) (E172)

Propüleenglükool

Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Pudelid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudelid:

Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on suletud kattekile ja polüpropüleenist

lastekindla korgiga. Igas pudelis on kaks 1 g kuivatusaine silikageeli (silikoondioksiid) pakikest

(pakike on toiduga kokkusobivast polüetüleenist).

Pakendis on 30 või 350 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Blistrid:

• Polüvinüülkloriid (PVC), mis on lamineeritud polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)/alumiiniumist

läbivajutatava kihiga.

Pakendis 14, 28, 30, 49, 56 või 98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Või

• Valge polüvinüülkloriid (PVC), mis on lamineeritud polüklorotrifluoroetüleen

(PCTFE)/alumiiniumist läbivajutatava kihiga.

Pakendis 14, 28, 30, 49, 56 või 98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Või

• Läikega polüamiid (OPA)-alumiinium-polüvinüülkloriid (PVC)/alumiiniumist läbivajutatav kiht.

Pakendis 14, 28, 49, 56 või 98 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/395/077-095

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12/01/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel