Haloperidol decanoate-richter - süstelahus (50mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Haloperidol Decanoate-Richter, 70,52 mg/ml süstelahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 1 ml ampull sisaldab 70,52 mg haloperidooldekanoaati, mis vastab 50 mg haloperidoolile. INN. Haloperidolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: bensüülalkohol (15 mg/ml); rafineeritud seesamiõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus.

Kollane või rohekas-kollane lahus, selge ja vaba nähtavatest osakestest.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Haloperidol Decanoate-Richter on näidustatud skisofreenia ja skisoafektiivse häire säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kelle seisund on käesolevalt stabiliseerunud suukaudse haloperidooliga (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja annuseid tiitrida hoolika kliinilise jälgimise all.

Annustamine

Individuaalne annus sõltub nii sümptomite raskusest kui ka käesolevalt kasutatavast haloperidooli annusest. Patsientide raviks tuleb alati kasutada minimaalset toimivat annust. Kuna haloperidooldekanoaadi algannus põhineb suukaudse haloperidooli mitu korda ööpäevas võetaval annusel, ei ole võimalik anda üksikasjalikke juhiseid teistelt antipsühhootikumidelt üleminekuks (vt lõik 5.1).

18-aastased ja vanemad täiskasvanud

Tabel 1. Haloperidooldekanoaadi soovitatavad annused 18-aastastele ja vanematele täiskasvanutele

Üleminek suukaudselt haloperidoolilt

•Soovitatav on kasutada haloperidooldekanoaadi annust, mis ületab 10- kuni 15-kordselt varasemat suukaudse haloperidooli ööpäevast annust.

•Selle konverteerimise alusel on enamiku patsientide haloperidooldekanoaadi annus 25 kuni 150 mg.

Ravi jätkamine

•Soovitatav on kohandada haloperidooldekanoaadi annust iga 4 nädala järel kuni 50 mg võrra

(patsiendi individuaalse ravivastuse alusel) kuni optimaalse ravitoime saabumiseni.

•Kõige efektiivsem on eeldatavasti annusevahemik 50 kuni 200 mg.

•Kaaludes annuseid, mis ületavad 200 mg iga 4 nädala järel, on soovitatav hinnata individuaalset kasu/riski suhet.

•Maksimaalset annust 300 mg iga 4 nädala järel ei tohi ületada, sest ohutuskaalutlused kaaluvad üles ravist saadava kliinilise kasu.

Annustamisintervall

•Tavaliselt on süstetevaheline aeg 4 nädalat.

•Võimalik, et patsient vajab annustamisintervalli kohandamist (vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele).

Haloperidooli mitte-dekanoaatvormide lisamine

•Üleminekul Haloperidol Decanoate-Richter’i kasutamisele, annuse kohandamise perioodil või

psühhootiliste sümptomite ägenemisepisoodide ajal võib kaaluda haloperidooli mitte- dekanoaatvormide lisamist ravile (vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele).

• Haloperidooli kombineeritud koguannus mõlemast ravimvormist ei tohi ületada kogust, mis vastab maksimaalsele suukaudsele haloperidooli annusele 20 mg ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad

Tabel 2. Haloperidooldekanoaadi soovitatavad annused eakatele patsientidele

Üleminek suukaudselt haloperidoolilt

•Soovitatav on kasutada haloperidooldekanoaadi väikest annust 12,5 kuni 25 mg.

Ravi jätkamine

•Soovitatav on kohandada haloperidooldekanoaadi annust vaid vajaduse korral (patsiendi

individuaalse ravivastuse alusel) kuni optimaalse ravitoime saabumiseni.

•Kõige efektiivsem on eeldatavasti annusevahemik 25 kuni 75 mg.

•Annuseid, mis ületavad 75 mg iga 4 nädala järel, tohib kaaluda üksnes patsientidel, kes on talunud suuremaid annuseid ning pärast individuaalse kasu/riski suhte hindamist.

Annustamisintervall

•Tavaliselt on süstete vaheline aeg 4 nädalat.

•Võimalik, et patsient vajab annustamisintervalli kohandamist (vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele).

Haloperidooli mitte-dekanoaatvormide lisamine

•Üleminekul Haloperidol Decanoate-Richter’i kasutamisele, annuse kohandamise perioodil või psühhootiliste sümptomite ägenemisepisoodide ajal võib kaaluda haloperidooli mitte- dekanoaatvormide lisamist ravile (vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele).

•Haloperidooli kombineeritud koguannus mõlemast ravimvormist ei tohi ületada kogust, mis vastab maksimaalsele suukaudsele haloperidooli annusele 5 mg ööpäevas või varasemale suukaudselt manustatud haloperidooli annusele patsientide puhul, kes on saanud pikaajalist ravi suukaudse haloperidooliga.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju haloperidooli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Annust ei ole soovitatav kohandada, kuid neerukahjustusega patsientide ravimisel on soovitav ettevaatus. Raske neerukahjustusega patsiendid võivad siiski vajada väiksemat algannust koos järgneva annuse suurendamisega väiksemate sammudega ning pikemate intervallide järel võrreldes patsientidega, kellel neerukahjustust ei ole (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju haloperidooli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Kuna haloperidooli metabolism toimub peamiselt maksas, on soovitatav kasutada poole väiksemat algannust ning kohandada annust väiksemate sammudega ning pikemate intervallide järel kui ilma maksakahjustuseta patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Haloperidol Decanoate-Richter ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole

tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Haloperidol Decanoate-Richter on ette nähtud üksnes intramuskulaarseks manustamiseks, seda ei tohi manustada intravenoosselt. See manustatakse intramuskulaarse süstena sügavale tuharalihasesse. Soovitatav on süstekohti kahes tuharalihases kasutada vaheldumisi. Kuna suuremate kui 3 ml koguste manustamine on patsiendile ebamugav, ei ole nii suuri koguseid soovitatav kasutada.

Vastunäidustused

•Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

•Koomaseisund.

•Kesknärvisüsteemi (KNS) pidurdus.

•Parkinsoni tõbi.

•Lewy kehakestega dementsus.

•Progresseeruv supranukleaarne paralüüs.

•Teadaolev QTc aja pikenemine või pärilik pika QT sündroom.

•Hiljutine äge müokardiinfarkt.

•Dekompenseeritud südamepuudulikkus.

•Anamneesis ventrikulaarne arütmia või torsades de pointes.

•Korrigeerimata hüpokaleemia.

•Samaaegne ravi QT aega pikendavate ravimpreparaatidega (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suurenenud suremus eakate dementsete patsientide seas

Harvadel juhtudel on teatatud äkksurmast psühhiaatrilistel patsientidel, kes said ravi antipsühhootikumidega, kaasa arvatud haloperidooliga (vt lõik 4.8).

Eakatel patsientidel, kes saavad dementsusega seotud psühhoosi raviks antipsühhootikume, on suurenenud surma risk. Peamiselt atüüpilisi antipsühhootikume kasutavatel patsientidel tehtud seitsmeteistkümne platseebokontrolliga uuringu (modaalse kestusega 10 nädalat) analüüsimisel tuvastati neil patsientidel surma risk, mis ületas 1,6 kuni 1,7 korda surma riski platseeboravi saanud patsientidel. Tüüpilise 10 nädalat kestnud kontrollitud uuringu kestel oli antipsühhootikumravi saanud patsientide surma riski määr ligikaudu 4,5%, võrreldes ligikaudu 2,6% platseeborühmas. Ehkki surmapõhjused olid mitmekesised, oli enamus surmasid ilmselt kas kardiovaskulaarse (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioosse (nt pneumoonia) etioloogiaga. Jälgimisuuringud on näidanud, et eakate patsientide ravi haloperidooliga seostub ka suurenenud suremusega. See seos võib haloperidooli puhul olla tugevam kui atüüpiliste antipsühhootikumide puhul, on enim väljendunud esimesel 30 ravi alustamisele järgneval päeval ning püsib vähemalt 6 kuud. Veel ei ole välja selgitatud, kuivõrd on see seos tingitud ravimpreparaadist või vastupidi, hoopis patsiendi omadustest.

Haloperidol Decanoate-Richter ei ole näidustatud dementsusega seotud käitumishäirete raviks.

Kardiovaskulaarsed toimed

Haloperidooli kasutamisel on lisaks äkksurmale teatatud QTc aja pikenemisest ja/või ventrikulaarsetest arütmiatest (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Risk nende sündmuste esinemiseks suureneb ilmselt koos annuse suurenemisega, suurte plasmakontsentratsioonidega, eelsoodumusega patsientidel või ravimi parenteraalsel kasutamisel, eeskätt intravenoossel manustamisel.

Haloperidol Decanoate Richter’it ei tohi manustada intravenoosselt.

Ettevaatus on soovitav patsientidel, kellel esineb bradükardia, südamehaigus, QTc aja pikenemine perekondlikus anamneesis või rohke alkoholitarbimine anamneesis. Ettevaatus on samuti nõutav potentsiaalselt kõrgete plasmakontsentratsioonidega patsientidel (vt lõik 4.4 „CYP2D6 aeglased metaboliseerijad“).

Enne ravi on soovitatav teha algne EKG uuring. Ravi ajal tuleb kõigil patsientidel hinnata EKG uuringu vajalikkust QTc aja pikenemise ja ventrikulaarsete arütmiate tuvastamiseks. QTc aja pikenemisel ravi ajal on soovitatav annust vähendada, kuid kui QTc aeg ületab 500 ms piiri, tuleb haloperidooli kasutamine lõpetada.

Elektrolüütide tasakaalu häired nagu hüpokaleemia ja hüpomagneseemia suurendavad ventrikulaarsete arütmiate tekkeriski ning need peavad olema korrigeeritud enne haloperidooliga ravi alustamist. Seetõttu on soovitatav elektrolüütide tasemete ravieelne ja perioodiline kontrollimine.

Teatatud on ka tahhükardiast ja hüpotensioonist (kaasa arvatud ortostaatiline hüpotensioon) (vt lõik 4.8). Haloperidooli manustamisel väljendunud hüpotensiooni või ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidele on soovitatav ettevaatus.

Tserebrovaskulaarsed sündmused

Dementsusega populatsiooni randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes suurenes tserebrovaskulaarse sündmuse risk mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel ligikaudu 3- kordselt. Jälgimisuuringutes võrreldi insuldi esinemissagedust mis tahes antipsühhootikumravi saanud eakatel ja selliseid ravimeid mitte kasutanud eakatel ning leiti, et antipsühhootikumravi saanud patsientidel oli insultide esinemissagedus suurenenud. See suurenemine võib olla olulisem kõigi butürofenoonide, sh haloperidooli puhul. Suurenenud riski mehhanism on teadmata. Ei saa välistada suurenenud riski ka teistes patsiendirühmades. Insuldi riskiteguritega patsientidel tuleb Haloperidol Decanoate-Richter’it kasutada ettevaatusega.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Haloperidooli on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomiga, harvaesineva idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tunnusteks on hüpertermia, generaliseerunud lihasjäikus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus, teadvustaseme muutused ja kreatiinfosfokinaasi taseme tõus seerumis. Sündroomi varajaseks tunnuseks on tihti hüpertermia. Antipsühhootikumravi tuleb koheselt ära jätta ning alustada asjakohast toetavat ravi hoolika jälgimise all.

Tardiivdüskineesia

Mõnedel patsientidel võib pikaajalisel ravil või pärast ravimpreparaadi kasutamise lõpetamist ilmneda tardiivdüskineesia. Sündroomile on üldiselt iseloomulikud keele, näo, suu või lõua rütmilised tahtmatud liigutused. Mõnedel patsientidel võivad ilmingud olla püsivad. Sündroom võib olla varjatud ravi taasalustamisel, annuse suurendamisel või üleminekul teistsugusele antipsühhootikumile. Tardiivdüskineesia nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kõigi antipsühhootikumide, sh Haloperidol Decanoate-Richter’i kasutamise lõpetamist.

Ekstrapüramidaalsümptomid

Võimalik on ekstrapüramidaalsümptomite teke (nt treemor, rigiidsus, hüpersalivatsioon, bradükineesia, akatiisia, äge düstoonia). Haloperidooli kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, millele on iseloomulikud subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ja vajadus liigutada, millega sageli kaasneb võimetus paigal istuda või seista. See esineb kõige tõenäolisemalt mõnel esimesel ravinädalal. Patsientidele, kellel need sümptomid tekivad, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Äge düstoonia võib esineda Haloperidol Decanoate-Richter’i ravi esimese mõne päeva jooksul, kuid on teatatud ka hilisemast algusest või avaldumisest pärast annuse suurendamist. Düstoonia sümptomiteks võivad olla näiteks (loetelu ei ole täielik) kõõrkael, näomoonutused, trism, keele protrusioon ja ebatavalised silmaliigutused, kaasa arvatud okulogüüriline kriis. Meestel ja noorematel vanuserühmadel on suurem risk selliste reaktsioonide tekkeks. Äge düstoonia võib nõuda ravimi ärajätmist.

Ekstrapüramidaalsümptomite ravimiseks võib vastavalt vajadusele määrata antikolinergilist tüüpi parkinsonismivastaseid ravimpreparaate, kuid nende rutiinne määramine ettevaatusabinõuna ei ole soovitatav. Kui samaaegne ravi parkinsonismivastase ravimpreparaadiga on vajalik, on võimalik, et seda ravi tuleb jätkata ka pärast Haloperidol Decanoate-Richter’i ärajätmist, kui selle eritumine on

kiirem kui haloperidoolil, et ära hoida ekstrapüramidaalsümptomite avaldumist või süvenemist. Kui samaaegselt Haloperidol Decanoate- Richter’iga manustatakse antikolinergilisi ravimpreparaate, kaasa arvatud parkinsonismivastaseid ravimpreparaate, tuleb arvestada võimaliku silma siserõhu tõusuga.

Krambid/konvulsioonid

On teatatud, et haloperidool võib vallandada krambihoogusid. Epilepsiaga ja krambivalmidust suurendavate seisunditega (nt alkoholi ärajätunähtudega või ajukahjustusega) patsientide puhul on soovitav ettevaatus.

Maksa ja sapiteede probleemid

Haloperidool metaboliseerub maksas. Seepärast on maksakahjustusega patsientide puhul soovitav kohandada annust ja rakendada ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Üksikjuhtudel on teatatud maksafunktsiooni kõrvalekalletest või hepatiidist, kõige sagedamini kolestaatilisest hepatiidist (vt lõik 4.8).

Endokriinsüsteemi probleemid

Türoksiin võib võimendada haloperidooli toksilisust. Hüpertüreoosiga patsientidel tohib antipsühhootikumravi kasutada üksnes ettevaatusega ning alati vaid koos eutüreoidsele seisundile suunatud kaasneva raviga.

Antipsühhootikumide hormonaalsed toimed hõlmavad ka hüperprolaktineemiat, mis võib põhjustada galaktorröad, günekomastiat ja oligo- või amenorröad (vt lõik 4.8). Koekultuuri uuringud on näidanud, et prolaktiin võib stimuleerida inimese rinnanäärmekasvajate rakkude kasvamist. Ehkki selge seos antipsühhootikumide manustamise ja inimese rinnanäärmekasvajate vahel ei ole kliinilistes ja epidemioloogilistes uuringutes tõestatud, on vastava meditsiinilise anamneesiga patsientide puhul soovitatav ettevaatus. Haloperidol Decanoate-Richter’it peab kasutama ettevaatusega olemasoleva hüperprolaktineemiaga patsientidel ning võimaliku prolaktiinsõltuva kasvajaga patsientidel (vt lõik 5.3).

Haloperidooli kasutamisel on teatatud hüpoglükeemiast ja antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumravi saavatel patsientidel esineb tihti omandatud VTE riskitegureid, tuleb enne haloperidoolravi ja ravi ajal välja selgitada kõik võimalikud VTE riskitegurid ning rakendada ettevaatusabinõusid.

Ravi alustamine

Patsiente, kellel kaalutakse ravi Haloperidol Decanoate-Richter’iga, tuleb algselt ravida suukaudse haloperidooliga, et vähendada võimalust ootamatu ülitundlikkusreaktsiooni tekkeks haloperidooli suhtes.

Depressiooniga patsiendid

Haloperidol Decanoate-Richter’it ei ole soovitatav kasutada ainsa ravimina patsientidel, kelle põhihaiguseks on depressioon. Seda võib kombineerida antidepressantraviga juhtudel kui samaaegselt esinevad depressioon ja psühhoos (vt lõik 4.5).

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad

Haloperidol Decanoate-Richter’it tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes on teadaolevalt tsütokroom P450 (CYP) 2D6 aeglased metaboliseerijad ning kellele manustatakse samaaegselt CYP3A4 inhibiitorit.

Haloperidol Decanoate-Richter abiained

Haloperidol Decanoate-Richter sisaldab 15 mg/ml bensüülalkoholi, mis võib põhjustada anafülaktoidseid reaktsioone.

Haloperidol Decanoate-Richter sisaldab rafineerimata seesamiõli. Seesamiõli võib harva põhjustada

allergilisi reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kardiovaskulaarsed toimed

Haloperidol Decanoate-Richter on vastunäidustatud kombinatsioonis ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt pikendavad QTc aega (vt lõik 4.3). Sellised ravimid on näiteks:

• IA klassi antiarütmikumid (nt disopüramiid, kinidiin).
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dofetiliid, dronedaroon, ibutiliid, sotalool).
• Teatud antidepressandid (nt tsitalopraam, estsitalopraam).
• Teatud antibiootikumid (nt asitromütsiin, klaritromütsiin, erütromütsiin, levofloksatsiin, moksifloksatsiin, telitromütsiin).
• Teised antipsühhootikumid (nt fenotiasiini derivaadid, sertindool, pimosiid, tsiprasidoon)
• Teatud seenevastased ained (nt pentamidiin).
• Teatud malaariavastased ained (nt halofantriin).
• Teatud seedetrakti ravimpreparaadid (nt dolasetroon).
• Teatud ravimid, mida kasutatakse vähiravis (nt toremifeen, vandetaniib).
• Teatud muud ravimpreparaadid (nt bepridiil, metadoon).

Loetelu ei ole täielik.

Ettevaatus on soovitav Haloperidol Decanoate-Richter’i kasutamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis võivad suurendada haloperidooli kontsentratsioone plasmas

Haloperidooli metabolism toimub mitmete radade kaudu (vt lõik 5.2). Peamised rajad on glükuroniseerimine ja ketoonide redutseerimine. Metabolismis osalevad ka tsütokroom P450 ensüümid, eeskätt CYP3A4 ja vähemal määral CYP2D6. Nende metabolismiradade pärssimine teiste ravimpreparaatide poolt või CYP2D6 ensüümi aktiivsuse vähenemine võivad põhjustada haloperidooli kontsentratsioonide suurenemist. CYP3A4 inhibeerimise ja CYP2D6 ensüümi aktiisuse vähenemise mõjud võivad olla aditiivsed (vt lõik 5.2). Piiratud ning mõnikord vasturääkiva info alusel võib haloperidooli plasmakontsentratsioonide potentsiaalne suurenemine CYP3A4 ja/või CYP2D6 inhibiitorite samaaegsel manustamisel ulatuda vahemikku 20 kuni 40%, kuid mõnel juhul on teatatud ka suurenemistest kuni 100% ulatuses. Näiteid ravimpreparaatidest, mis võivad suurendada haloperidooli plasmakontsentratsioone (kliinilise kogemuse või ravimite koostoimemehhanismi järgi):

•CYP3A4 inhibiitorid - alprasolaam, fluvoksamiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, posakonasool, sakvinaviir, verapamiil, vorikonasool.

•CYP2D6 inhibiitorid - bupropioon, kloorpromasiin, duloksetiin, paroksetiin, prometasiin, sertraliin, venlafaksiin.

•CYP3A4 ja CYP2D6 kombineeritud inhibiitorid: fluoksetiin, ritonaviir.

•Teadmata toimemehhanism - buspiroon.

Loetelu ei ole täielik.

Haloperidooli plasmakontsentratsioonide suurenemine võib põhjustada kõrvaltoimete riski suurenemist, kaasa arvatud QTc aja pikenemine (vt lõik 4.4). QTc aja pikenemist on täheldatud, kui haloperidooli manustati kombinatsioonis metaboolsete inhibiitorite ketokonasooli (400 mg ööpäevas) ja paroksetiiniga (20 mg ööpäevas).

Haloperidooli võtvaid patsiente, kes võtavad samaaegselt selliseid ravimpreparaate, on soovitatav jälgida haloperidooli suurenenud või pikenenud farmakoloogilisele toimele viitavate nähtude ja sümptomite suhtes ning vajadusel vähendada Haloperidol Decanoate-Richter annuseid.

Ravimpreparaadid, mis võivad vähendada haloperidooli plasmakontsentratsioone

Haloperidooli manustamisel koos tugevate CYP3A4 ensüümi indutseerijatega võib järk-järgult väheneda haloperidooli plasmakontsentratsioon kuni efektiivsuse vähenemiseni. Näiteid:

• Karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum). Loetelu ei ole täielik.

Ensüümide indutseerimist võib täheldada mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide indutseerimine esineb üldiselt ligikaudu 2 nädala pärast ja võib püsida sama pika aja jooksul pärast selle ravimpreparaadiga ravi katkestamist. Kombineeritud ravi ajal CYP3A4 indutseerijatega on soovitatav patsiente jälgida ning vajadusel suurendada Haloperidol Decanoate-Richter’i annuseid. Pärast CYP3A4 indutseerija ärajätmist võib haloperidooli kontsentratsioon järk-järgult suureneda ning seepärast võib olla vajalik vähendada Haloperidol Decanoate-Richter annuseid.

Naatriumvalproaat teadaolevalt inhibeerib glükuroniseerimist, kuid see ei mõjuta haloperidooli plasmakontsentratsioone.

Haloperidooli mõju teistele ravimpreparaatidele

Haloperidool võib võimendada alkoholi või KNS depressantide, sh uinutite, rahustite või tugevate valuvaigistite poolt esilekutsutud KNS pidurdust. Samuti on teatatud võimendatud toimetest KNSile ravimi kombineerimisel metüüldopaga.

Haloperidool võib antagoniseerida adrenaliini ja teiste sümpatomimeetiliste ravimpreparaatide (nt stimulantide nagu amfetamiin) toimet ning vähendada adrenoblokaatorite (nt guanetidiini) vererõhku langetavat toimet.

Haloperidool võib antagoniseerida levodopa ja teiste dopamiini agonistide toimet.

Haloperidool on CYP2D6 inhibiitor. Haloperidool pärsib tritsükliliste antidepressantide (nt imipramiin, desipramiin) metabolismi, suurendades seeläbi nende ravimpreparaatide plasmakontsentratsioone.

Muud koostoime vormid

Harvadel juhtudel on teatatud järgmistest sümptomitest pärast liitiumi ja haloperidooli samaaegset kasutamist: entsefalopaatia, ekstrapüramidaalsümptomid, tardiivdüskineesia, maliigne neuroleptiline sündroom, äge ajusündroom ja kooma. Enamus neist sümptomitest olid pöörduvad. Selge kliiniline seos on jäänud ebaselgeks.

Siiski on soovitav, et samaaegselt liitiumi ja Haloperidol Decanoate-Richter’iga ravi saavatel patsientidel tuleb selliste sümptomite tekkimisel ravi otsekohe lõpetada.

On teatatud antagonistlikust toimest antikoagulant fenindioonile.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 400 raseda andmed) näitab, et haloperidool ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinul. Kuid üksikjuhtudel on teatatud sünnidefektidest pärast loote ekspositsiooni haloperidoolile, kombinatsioonis teiste ravimitega. Loomkatsed näitavad kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on eelistatud vältida Haloperidol Decanoate-Richter kasutamist raseduse ajal.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh haloperidooliga) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete tekkeks, kaasa arvatud ekstrapüramidaalsümptomid ja/või ärajätusümptomid, mis sünnitusjärgselt võivad varieeruda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On teatatud agiteeritusest, hüpertoonusest, hüpotoonusest, treemorist, somnolentsusest, respiratoorsest distressist ja toitmisraskustest. Seega on soovitatav vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Haloperidool eritub inimese rinnapiima. Haloperidooliga ravitud emade rinnaga toidetud vastsündinutel on plasmast ja uriinist leitud väikestes kogustes haloperidooli. Haloperidooli mõju kohta rinnaga toidetud lastele ei ole piisavalt teavet. Tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada Haloperidol Decanoate-Richter ravi, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Haloperidool tõstab prolaktiini taset. Hüperprolaktineemia võib pärssida hüpotaalamuse GnRH, mille tulemusena väheneb hüpofüsaalse gonadotropiini sekretsioon. See võib pärssida reproduktiivset funktsiooni, kahjustades sugunäärmete steroidogeneesi nii nais- kui ka meessoost patsientidel (vt lõik 4.4).

Toime reaktsioonikiirusele

Haloperidol Decanoate-Richter mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ilmneda võib mõningane sedatsioon või tähelepanuvõime vähenemine (eriti suurte annuste kasutamisel ja ravi alguses), mida alkohol võib veelgi võimendada. Patsiente on soovitatav teavitada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid ravi ajal, kuni nende tundlikkus ravimile on selgunud.

Kõrvaltoimed

Haloperidooldekanoaadi ohutust hinnati 410 patsiendil, kes osalesid 3 võrdlusravimiga uuringus (1 uuringus võrreldi haloperidooldekanoaati ja flufenasiini ning 2 uuringus võrreldi dekanoaatvormi suukaudse haloperidooliga), 9 avatud uuringus ja 1 annusele reageerimise uuringus.

Nende kliiniliste uuringute koondandmete alusel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks ekstrapüramidaalhäire (14%), treemor (8%), parkinsonism (7%), lihasrigiidsus (6%) ja somnolentsus (5%).

Lisaks hinnati haloperidooli ohutust 284 haloperidooliga ravitud patsiendil, kes osalesid 3 platseebokontrolliga kliinilises uuringus ja 1295 haloperidooliga ravitud patsiendil, kes osalesid 16 topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus.

Tabelis 3 on loetletud kõrvaltoimed järgnevalt:

•Teatati haloperidooldekanoaadi kliinilistes uuringutes.

•Teatati haloperidooli (mitte-dekanoaat ravimvormide) kliinilistes uuringutes ja on seotud toimeainega.

•Haloperidooldekanoaadi ja haloperidooli turuletulekujärgse kogemuse jooksul laekunud teated.

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad (või on välja arvestatud) haloperidooli kliinilistel uuringutel või epidemioloogilistel uuringutel ning on liigitatud järgmise konventsiooni alusel: Väga sage: ≥ 1/10

Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv: < 1/10 000

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside kaupa ning tõsiduse vähenemise järjekorras igas esinemissageduse kategoorias.

Haloperidooli kasutamisel on teatatud QT aja pikenemisest elektrokardiogrammil, ventrikulaarsetest arütmiatest (ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne tahhükardia), torsade de pointes’ist ja äkksurmast.

Antipsühhootikumide ravimiklassile iseloomulikud kõrvaltoimed

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud südameseiskusest.

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest, kaasa arvatud kopsuemboolia juhud ja süvaveeni tromboosi juhud. Esinemissagedus on teadmata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kuna üleannustamine esineb parenteraalsel manustamisel palju väiksema tõenäosusega kui suukaudsete ravimite kasutamisel, siis järgnevad üksikasjad põhinevad suukaudse haloperidooli kasutamisel, võttes arvesse ka Haloperidol Decanoate-Richter’i toime pikendatud kestust.

Nähud ja sümptomid

Haloperidooli üleannustamise ilminguteks on teadaolevate farmakoloogiliste toimete ja kõrvaltoimete võimendumine. Tähtsaimateks sümptomiteks on rasked ekstrapüramidaalsed reaktsioonid, hüpotensioon ja sedatsioon. Ekstrapüramidaalne reaktsioon avaldub lihasjäikuse ja üldise või lokaalse treemorina. Võib tekkida pigem hüpertensioon kui hüpotensioon.

Äärmuslikel juhtudel võivad patsiendil tekkida komatoosne seisund koos hingamisdepressiooni ja hüpotensiooniga, mis võivad olla küllalt tõsised, et tekitada šokisarnast seisundit. Tuleb arvestada ventrikulaarsete arütmiate tekkeriskiga, millega võib kaasneda QTc aja pikenemine.

Ravi

Spetsiifilist antidooti ei ole. Ravi on toetav. Dialüüs ei ole üleannustamise ravis soovitatav, sest sellega on võimalik eemaldada vaid väga väheses koguses haloperidooli (vt lõik 5.2).

Komatoosse patsiendi puhul on vajalik hoida hingamisteed avatuna, kasutades selleks orofarüngeaalset hingamistoru või endotrahheaalset toru. Hingamisdepressiooni korral võib olla vajalik kunstlik ventileerimine.

Soovitatav on jälgida EKG-d ja elutähtsaid näitajaid kuni EKG normaliseerumiseni. Tõsiseid arütmiaid on soovitatav ravida asjakohaste arütmiavastaste meetmetega.

Hüpotensiooni ja vereringehäirete korral tuleb intravenoosselt manustada vedelikke, plasmat või kontsentreeritud albumiini ning vasopressiivseid aineid nagu dopamiin või noradrenaliin. Adrenaliini ei tohi kasutada, sest see võib koostoimes haloperidooliga põhjustada tugevat hüpotensiooni. Raskete ekstrapüramidaalsete reaktsioonide korral on soovitatav manustada parkinsonismivastast ravimit ning jätkata selle manustamist mitmete nädalate jooksul. Parkinsonismivastaste ravimite ärajätmine peab toimuma väga ettevaatlikult, sest võimalik on ekstrapüramidaalsümptomite avaldumine.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, antipsühhootilised ained, butürofenooni derivaadid ATC-kood: N05AD01

Toimemehhanism

Haloperidooldekanoaat on haloperidooli ja dekaanhappe ester ning sellisena butürofenoonide rühma kuuluva antipsühhootikumi depoopreparaat. Pärast intramuskulaarset süstet vabaneb haloperidooldekanoaat järk-järgult lihaskoesse ning hüdrolüüsub aeglaselt vabaks haloperidooliks, mis jõuab süsteemsesse vereringesse.

Haloperidool on tugev tsentraalse toimega D dopamiiniretseptorite antagonist ja soovitatavates

annustes omab nõrka alfa-1 adrenergilist aktiivsust ning ei oma antihistaminergilist ega antikolinergilist aktiivsust.

Farmakodünaamilised toimed

Haloperidool pärsib luulusid ja hallutsinatsioone, mis on mesolimbilistel radadel dopaminergilise signaliseerimise blokaadi vahetu tagajärg. Keskne dopamiini pärssiv toime mõjutab basaalganglione (nigrostriataalsetes juhteteedes). Haloperidool põhjustab tõhusat psühhomotoorset sedatsiooni, mis selgitab kasulikku toimet mania ja teiste agitatsioonisündroomide korral.

Toime basaalganglionidesse on tõenäoliselt motoorikaga seotud ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete (düstoonia, akatiisia ja parkinsonism) tekkimise põhjuseks.

Haloperidooli antidopaminergiline toime hüpofüüsi eessagara laktotroofsetele rakkudele selgitab hüperprolaktineemiat, mis on tingitud dopamiini poolt vahendatud prolaktiini sekretsiooni pärssiva toonilise süsteemi inhibeerimisest.

Kliinilised uuringud

Kliinilistes uuringutes osalenud patsiendid olid enamasti saanud varem ravi suukaudse haloperidooliga, enne kui nad viidi üle haloperidooldekanoaadile. Mõnikord olid patsiendid eelnevalt saanud ravi teise antipsühhootikumiga.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intramuskulaarselt manustatud haloperidooldekanoaadi depoost vabaneb aeglaselt ja pidevalt vaba haloperidooli. Plasmakontsentratsioonid suurenevad järk-järgult, saavutades maksimaalse taseme 3 kuni 9 päeva pärast süstet.

Patsientidel, kes saavad süsteid üks kord kuus, saabub tasakaaluseisundi plasmatase 2 kuni 4 kuu jooksul.

Jaotumine

Haloperidooli keskmine seonduvus plasmavalkudele on täiskasvanutel ligikaudu 88 kuni 92%. Plasmavalkudele seondumisel on suured isikutevahelised erinevused. Haloperidool jaotub kiiresti erinevatesse kudedesse ja elunditesse, nagu näitab suur jaotusruumala (keskmised väärtused pärast intravenoosset annustamist 8 kuni 21 l/kg). Haloperidool läbib hematoentsefaalbarjääri kergesti. See läbib ka platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima.

Biotransformatsioon

Haloperidooli metabolism toimub ülekaalukalt maksas. Haloperidooli peamisteks metaboolseteks radadeks inimesel on glükuroniseerimine, ketoonide redutseerimine, oksüdatiivne N-dealküülimine ja püridiinmetaboliitide moodustumine. Haloperidooli metaboliidid arvatavasti ei mõjuta oluliselt selle toimet, kuid reduktsiooni rada hõlmab ligikaudu 23% biotransformatsioonist ning võimalikku haloperidooli redutseeritud metaboliidi haloperidooliks tagasi konverteerimist ei saa täielikult välistada. Haloperidooli metabolismis osalevad tsütokroom P450 ensüümid CYP3A4 ja CYP2D6. CYP3A4 inhibeerimine või indutseerimine ning CYP2D6 inhibeerimine võivad mõjutada haloperidooli metabolismi. CYP2D6 ensüümi aktiivsuse vähenemine võib põhjustada haloperidooli kontsentratsioonide suurenemist.

Eritumine

Haloperidooli terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast haloperidooldekanoaadi intramuskulaarset manustamist on keskmiselt 3 nädalat. See on pikem kui mitte-dekanoaat

ravimvormidel, mille puhul haloperidooli terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 24 tundi ja pärast intramuskulaarset manustamist ligikaudu 21 tundi.

Haloperidooli näiv kliirens pärast ekstravaskulaarset manustamist jääb vahemikku 0,9 kuni 1,5 l/h/kg, olles vähenenud CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel. CYP2D6 ensüümi aktiivsuse vähenemine võib põhjustada haloperidooli kontsentratsioonide suurenemist. Skisofreeniaga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli üksikisikutevaheline erinevus (variatsioonikoefitsient, %) haloperidooli kliirensis hinnanguliselt 44%. Pärast haloperidooli intravenoosset manustamist eritus 21% annusest roojaga ja 33% uriiniga. Vähem kui 3% annusest eritus uriiniga muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Haloperidooli farmakokineetika pärast haloperidooldekanoaadi intramuskulaarset süstet on annusest sõltuv. Alla 450 mg annuste puhul on annuse ja haloperidooli plasmataseme vaheline seos ligikaudu lineaarne.

Patsientide erirühmad

Eakad

Haloperidooli plasmakontsentratsioonid eakatel patsientidel olid kõrgemad võrreldes nooremate patsientidega, kellele manustati sama annus. Väikeste kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et eakatel on haloperidooli kliirens aeglasem ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem. Need tulemused jäid haloperidooli farmakokineetikas täheldatud interindividuaalsete erinevuste piiridesse. Eakatel patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju haloperidooli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ligikaudu üks kolmandik haloperidooli annusest eritub uriiniga, enamasti metaboliitidena. Vähem kui 3% manustatud haloperidoolist eritub uriiniga muutumatul kujul. Haloperidooli metaboliitidel ei ole arvatavalt olulist mõju ravimi toimele, kuigi haloperidooli redutseeritud metaboliidi tagasikonversiooni haloperidooliks ei saa täielikult välistada. Kuigi neerufunktsiooni kahjustus eeldatavasti ei mõjuta haloperidooli eritumist kliiniliselt olulisel määral, on soovitav ettevaatus neerukahjustusega, eeskätt raske neerukahjustusega patsientidel, tulenevalt haloperidooli ja selle redutseeritud metaboliidi pikast poolväärtusajast ja võimalikust akumuleerumisest organismis (vt lõik 4.2).

Tingituna haloperidooli suurest jaotusruumalast ja kõrgest seonduvusest plasmavalkudele saab haloperidooli dialüüsiga eemaldada vaid väga vähesel määral.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju haloperidooli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Maksakahjustusel võib aga olla oluline mõju haloperidooli farmakokineetikale, kuna haloperidooli metabolism maksas on ulatuslik. Seetõttu on maksakahjustusega patsientide puhul soovitatav kohandada annust ja rakendada ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Terapeutilised kontsentratsioonid

Paljude kliiniliste uuringute avaldatud andmete alusel saabub ravivastus enamikul ägeda või kroonilise skisofreeniaga patsientidest plasmakontsentratsioonide 1 kuni 10 nanogrammi/ml juures. Osa patsientidest võib vajada suuremaid kontsentratsioone, mis tuleneb suurtest isikutevahelistest erinevustest haloperidooli farmakokineetikas.

Esmakordse skisofreenia episoodiga patsientidel võib ravivastus saabuda juba nii väikeste

kontsentratsioonide juures kui 0,6 kuni 3,2 nanogrammi/ml. Hinnang põhineb D retseptorite hõivatuse

mõõtmisel ning eeldusel et ravivastuse saavutamiseks ja ekstrapüramidaalsümptomite limiteerimiseks

sobivaim D retseptorite hõivatuse tase on vahemikus 60 kuni 80%. Keskmiselt saavutatakse selle

vahemiku kontsentratsioonid annustega 1 kuni 4 mg ööpäevas.

Tulenevalt suurtest isikutevahelistest erinevustest haloperidooli farmakokineetikas ja kontsentratsiooni/toime suhtes on soovitatav kohandada individuaalset haloperidooldekanoaadi annust lähtudes patsiendi ravivastusest, võttes arvesse aega, mis kulub annuse muutmisest uue tasakaaluseisundi plasmakontsentratsiooni saavutamiseni ning täiendavat aega ravivastuse

avaldumiseni. Individuaalsetel juhtudel võib kaaluda haloperidooli kontsentratsioonide määramist veres.

Kardiovaskulaarsed toimed

QTc aja pikenemise risk suureneb koos haloperidooli annusega ja haloperidooli plasmakontsentratsioonidega.

Ekstrapüramidaalsümptomid

Ekstrapüramidaalsümptomid võivad esineda ravivahemikus, kuid nende esinemissagedus on tavaliselt suurem annuste juures, mis põhjustavad terapeutilisest suuremaid kontsentratsioone.

Prekliinilised ohutusandmed

Paikse talutavuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Närilistel vähendas haloperidooli manustamine viljakust, põhjustas piiratud teratogeensust ja samuti embrüotoksilisi toimeid.

Haloperidooli kartsinogeensuse uuringutes täheldati emastel hiirtel annusest sõltuvat hüpofüüsi adenoomide ja rinnanäärme kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Nende kasvajate tekkepõhjuseks

võib olla prolongeeritud dopamiin D antagonism ja hüperprolaktineemia. Nende närilistel esinenud

kasvajaleidude asjakohasus inimese riskide perspektiivis on teadmata.

Mitmetes avaldatud in vitro uuringutes on näidatud, et haloperidool blokeerib südame hERG kanaleid. Mitmetes in vivo uuringutes põhjustas haloperidooli intravenoosne manustamine mõnedes loommudelites märkimisväärset QTc aja pikenemist annustega ligikaudu 0,3 mg/kg, mille korral

saavutatavad C plasmatasemed on vähemalt 7 kuni 14 korda suuremad võrreldes terapeutiliste

MAX

plasmakontsentratsioonidega 1 kuni 10 nanogrammi/ml, mis olid efektiivsed enamikul kliiniliste uuringute patsientidest. Need intravenoossed annused, mis pikendasid QTc aega, ei põhjustanud arütmiaid. Mõnedes loomkatsetes põhjustasid suuremad haloperidooli intravenoossed annused (1

mg/kg ja rohkem) QTc aja pikenemist ja/või ventrikulaarseid arütmiaid C plasmatasemete juures,

MAX

mis olid vähemalt 38 kuni 137 korda kõrgemad võrreldes terapeutiliste plasmakontsentratsioonidega, mis olid efektiivsed enamikul kliiniliste uuringute patsientidest.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Bensüülalkohol, rafineeritud seesamiõli.

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida ampulle välispakendis, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb lahus koheselt ära kasutada.

Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml pruun ampull. Viis 1 ml ampulli on pakendatud ühte volditud pappkarpi.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc.

H-1103 Budapest.

Gyömrői út 19-21

Ungari

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01.11.1994

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.10.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2018