Fosavance
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
FOSAVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga tablett sisaldab 70 mg alendroonhapet alendronaatnaatriumtrihüdraadina ja 70 mikrogrammi
(2800 RÜ) kolekaltsiferooli (D3-vitamiin).
Abiained:
Iga tablett sisaldab 62 mg veevaba laktoosi ja 8 mg sahharoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett.
Kapslikujulised valged või tuhmvalged tabletid, mille ühel küljel on luu kujutis ja teisel küljel „710“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
FOSAVANCE on näidustatud menopausijärgse osteoporoosi raviks D-vitamiini vaeguse riskiga
patsientidel. FOSAVANCE vähendab lülisamba ja reieluu proksimaalse osa murdude riski.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatav annus on üks FOSAVANCE tablett üks kord nädalas.
Patsientidele tuleb selgitada, et kui nad unustavad FOSAVANCE’i annuse võtmata, siis tuleb üks
tablett sisse võtta meenumisele järgneval hommikul. Samal päeval ei tohi võtta sisse kahte tabletti,
kuid edaspidi tuleb ravimit manustada esialgselt plaanitud päeval kord nädalas.
Lähtuvalt osteoporoosi haiguse kulust on FOSAVANCE ettenähtud pikaajaliseks kasutamiseks.
Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb
taashinnata perioodiliselt kaaludes FOSAVANCE võimalikke riske ja kasu individuaalsetele
patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.
Juhul kui dieedist tulenevalt ei sisalda toit piisavalt kaltsiumi, peavad patsiendid lisaks saama
kaltsiumipreparaate (vt lõik 4.4). D-vitamiini täiendava manustamise üle tuleb otsustada
individuaalselt, võttes arvesse D-vitamiini saamist vitamiinipreparaatidest ja toidulisanditest.
FOSAVANCE’is oleva 2800 RÜ D3-vitamiini kord nädalas manustamise ekvivalentsust ei ole uuritud
igapäevase 400 RÜ D-vitamiini manustamisega.
Eakad patsiendid:
Kliinilistes uuringutes ei esinenud vanusega seotud erinevust alendronaadi efektiivsuses või ohutuses.
Seetõttu ei ole eakatel patsientidel vaja annust korrigeerida.
Neerukahjustusega patsiendid:
FOSAVANCE’i ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele kreatiniini kliirensiga alla
35 ml/min, sest kliiniline kogemus on ebapiisav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 35 ml/min ei
ole annuse korrigeerimine vajalik.
Lapsed:
FOSAVANCE’i ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel pole tõestatud. FOSAVANCE’i ei
tohi kasutada alla 18 aasta vanustel lastel andmete puudumise tõttu.
Manustamisviis
Suukaudne.
Alendronaadi piisava imendumise tagamiseks:
FOSAVANCE tuleb sisse võtta ainult veega (mitte mineraalveega), vähemalt 30 minutit enne päeva
esimest sööki, jooki või muu ravimi (sh antatsiidide, kaltsiumipreparaatide ja vitamiinide) võtmist.
Teised joogid (ka mineraalvesi), toit ja mõned ravimid võivad vähendada alendronaadi imendumist (vt
lõik 4.5).
Järgmisi juhiseid tuleb täpselt täita selleks, et vähendada söögitoru võimalike ärritusnähtude ja sellega
seotud kõrvaltoimete teket (vt lõik 4.4):
• FOSAVANCE tuleb sisse võtta vahetult pärast hommikust ülestõusmist terve klaasitäie veega
(vähemalt 200 ml).
• FOSAVANCE’i tohib neelata ainult tervelt. Võimalike haavandite tekkeriski tõttu neelu
suumises osas ei tohi patsiendid tabletti purustada ega närida või lasta tabletil suus lahustuda.
• Patsiendid ei tohi pikali heita kuni peale päeva esimest söögikorda.
• Pärast FOSAVANCE’i sissevõtmist ei tohi patsiendid pikali heita enne vähemalt 30 minuti
möödumist.
• FOSAVANCE’i ei tohi võtta õhtul enne magamaminekut või hommikul enne lõplikku
ülestõusmist.
4.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
• Söögitoru kahjustused ja muud söögitoru tühjenemist takistavad seisundid, nt ahend või
akalaasia.
• Võimetus seista või istuda sirgelt vähemalt 30 minutit järjest.
• Hüpokaltseemia.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Alendronaat
Seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed
Alendronaat võib põhjustada seedetrakti ülaosa limaskesta lokaalseid ärritusnähte. Kuna alendronaat
võib põhjustada olemasoleva haiguse süvenemist, siis peab ravimit ettevaatusega manustama
patsientidele, kellel esineb seedetrakti ülaosas probleeme, nagu neelamisraskus, söögitoru haigus,
mao-, kaksteistsõrmikupõletik, haavandid või viimase aasta jooksul esinenud raske seedetrakti haigus,
nagu seedehaavand või seedetrakti verejooks või seedetrakti ülaosa operatsioon, v.a püloroplastika (vt
lõik 4.3). Patsientidel, kellel on diagnoositud Barretti söögitoru, tuleb iga patsiendi puhul
individuaalselt kaaluda alendronaadist saadavat kasu ja võimalikke riske.
Alendronaadiga ravitud patsientidel on esinenud järgmisi söögitoru kõrvaltoimeid (mõnikord raskeid
ja hospitaliseerimist nõudvaid): ösofagiit, söögitoruhaavandid ja -erosioonid, mis on harva viinud
söögitoruahendi tekkeni. Seetõttu peavad arstid olema valvsad kõigi sümptomite suhtes, mis viitavad
söögitoru võimalikule kahjustusele. Patsientidele tuleb selgitada, et söögitoru ärritusnähtude (nagu
neelamisraskus, valu neelamisel või rinnaku taga või kõrvetised või nende ägenemine) tekkimisel
tuleb alendronaadi kasutamine lõpetada ja pöörduda arsti poole (vt lõik 4.8).
Raskete seedetrakti kõrvaltoimete tekkeoht tundub olevat suurem patsientidel, kes ei võta alendronaati
vastavalt juhistele ja/või jätkavad ravimi kasutamist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite
tekkimist. Seetõttu on väga tähtis anda patsiendile põhjalik alendronaadi kasutamisõpetus ja jälgida, et
patsient juhistest õigesti aru saaks (vt lõik 4.2). Patsientidele tuleb selgitada, et nende juhiste
mittejärgimisel suureneb söögitoru kõrvaltoimete risk.
Harva (alendronaadi müügiletuleku järgselt) on teatatud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite tekkest,
millest mõned olid rasked ja komplitseerunud, kuigi laiahaardelistes kliinilistes uuringutes riski
suurenemist ei täheldatud (vt lõik 4.8).
Lõualuu osteonekroos
Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on
kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse
infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide.
Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga
patsientidel.
Järgnevaid riskifaktoreid tuleb arvesse võtta hinnates iga patsiendi individuaalset riski lõualuu
osteonekroosi tekkeks:
• bisfosfonaadi tugevus (kõrgeim zoledroonhappel), manustamistee (vt ülalt) ja kumulatiivne
annus
• vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidid, suitsetamine
• anamneesis dentaalne haigus, halb suuõõne hügieen, periodontaalhaigus, invasiivsed
hambaraviprotseduurid ja halvasti sobituvad proteesid
Halva hammaste seisukorraga patsientidel tuleb kaaluda preventiivset ravi enne ravi alustamist
suukaudsete bisfosfonaatidega.
Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.
Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised
hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta
puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi
riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab individuaalset
kasu ja riski suhet.
Bisfosfonaatravi ajal tuleb kõikidel patsientidel soovitada järgida head suuhügieeni, käia regulaarselt
hammaste kontrollis ja teatada igast suuõõne sümptomist, nagu hammaste liikumine, valu või turse.
Lihas-skeleti valu
Bisfosfonaate kasutavatel patsientidel on kirjeldatud luu-, liiges- ja/või lihasvalu. Müügiletulekujärgse
kogemuse põhjal on need sümptomid harva olnud raskekujulised ja/või liikumisvõimetust põhjustavad
(vt lõik 4.8). Sümptomite avaldumise aeg varieerus ühest päevast mitme kuuni pärast ravi alustamist.
Enamikel patsientidel leevendusid sümptomid pärast ravi lõpetamist. Osadel patsientidel kordusid
sümptomid sama ravimi või mõne teise bisfosfonaadi uuesti kasutusele võtmisel.
Reieluu atüüpilised murrud
Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud
atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud
võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist.
Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid
kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega
sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb
reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud.
Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist
reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda
bisfosfonaatravi lõpetamist.
Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või
kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise
reieluumurru esinemist.
Neerupuudulikkus
FOSAVANCE’i ei soovitata kasutada neerukahjustuse korral, kui kreatiniini kliirens on alla
35 ml/min (vt lõik 4.2).
Luu ja mineraalainete metabolism
Tuleb arvestada, et osteoporoos võib tekkida ka teistel põhjustel kui östrogeeni defitsiit ja vananemine.
Hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne FOSAVANCE’iga ravi alustamist (vt lõik 4.3). Teisi
mineraalainete metabolismihäireid (nt D-vitamiini vaegus ja hüpoparatüreoidism) tuleb samuti ravida
enne FOSAVANCE’iga ravi alustamist. D-vitamiini sisaldus preparaadis FOSAVANCE ei ole piisav
D-vitamiini vaeguse korrigeerimiseks. Sellises seisundis patsiente tuleb FOSAVANCE’i kasutamise
ajal jälgida hüpokaltseemia sümptomite suhtes ja mõõta seerumi kaltsiumisisaldust.
Kuna alendronaat suurendab luu mineraalset tihedust, võib tekkida seerumi kaltsiumi- ja
fosfaadisisalduse vähenemine, eriti glükokortikosteroide kasutavatel patsientidel, kellel võib olla
vähenenud kaltsiumi imendumine. See on tavaliselt kerge ja asümptomaatiline. Siiski on teatatud ka
harvadest sümptomaatilise hüpokaltseemia juhtudest, mis on mõnikord olnud tõsised ja tihti ilmnenud
soodustavate seisundite olemasolu korral (nt hüpoparatüreoidism, D-vitamiini vaegus ja kaltsiumi
imendumishäire) (vt lõik 4.8).
Kolekaltsiferool
D3-vitamiin võib suurendada hüperkaltseemiat ja/või hüperkaltsiuuriat, kui seda manustatakse
kaltsitriooli reguleerimata üleproduktsiooniga seotud haiguse korral (nt leukeemia, lümfoom,
sarkoidoos). Neil patsientidel tuleb jälgida uriini ja seerumi kaltsiumisisaldust.
Imendumishäiretega patsientidel ei pruugi D3-vitamiin piisavalt imenduda.
Abiained
See ravimpreparaat sisaldab laktoosi ja sahharoosi. Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada patsiendid,
kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit,
glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Alendronaat
Toit ja jook (sh mineraalvesi), kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja mõned suu kaudu manustatavad
ravimid mõjutavad samaaegselt võetuna tõenaoliselt alendronaadi imendumist. Seetõttu peab
alendronaadi ja teiste suukaudsete ravimite manustamise vahe olema vähemalt 30 minutit (vt lõigud
4.2 ja 5.2).
Kuna mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVAd) kasutamist seostatakse seedetrakti
ärritusnähtudega, peab olema ettevaatlik nende samaaegsel kasutamisel koos alendronaadiga.
Kolekaltsiferool
D-vitamiini imendumist võivad takistada Olestra, mineraalõlid, orlistat ja sapphapete sekvestrandid (nt
kolestüramiin, kolestipool). D-vitamiini katabolismi võivad suurendada antikonvulsandid, tsimetidiin
ja tiasiidid. Täiendavate D-vitamiini preparaatide kasutamine otsustatakse individuaalselt.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
FOSAVANCE on ettenähtud kasutamiseks postmenopausis naistel ning seetõttu ei tohi seda kasutada
rasedatel ega imetavatel naistel.
Rasedus
FOSAVANCE’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed alendronaadiga
ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või postnataalsele arengule.
Tiinetele rottidele manustatud alendronaat põhjustas hüpokaltseemiaga seotud düstookiat (vt lõik 5.3).
Loomkatsed D-vitamiini suurte annustega on näidanud hüperkaltseemia teket ja kahjulikku toimet
reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Imetamine
Ei ole teada, kas alendronaat eritub inimese rinnapiima. Kolekaltsiferool ja mõned tema aktiivsed
metaboliidid erituvad rinnapiima.
Fertiilsus
Bisfosfonaadid ühenduvad luukoega, kust nad järk-järgult vabanevad aastate jooksul. Inimese luukoes
oleva bisfosfonaadi hulk ja seeläbi ka kogus, mis eritub tagasi vereringesse, on otseselt seotud
bisfosfonaatide kasutamise perioodi ja annusega (vt lõik 5.2). Ohtude kohta inimese lootele puuduvad
andmed. Siiski on teoreetiline risk loote kahjustamiseks, peamiselt luustiku osas, kui naine rasestub
peale ravikuuri bisfosfonaatidega. Riski sõltuvust sellest, milline on aeg bisfosfonaatravi lõppemise ja
rasestumise vahel, millist bisfosfonaati kasutati ja milline oli manustamistee (intravenoosne või
suukaudne), ei ole uuritud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Teatud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud FOSAVANCE’i kasutamisel, võivad mõnedel patsientidel
mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Individuaalsed reaktsioonid
FOSAVANCE’ile võivad olla erinevad (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedamini on teatatud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimetest- sealhulgas kõhuvalu, düspepsia,
söögitoruhaavand, neelamisraskus, kõhupuhitus ja maohappe regurgitatsioon (≥ 1/100 kuni < 1/10).
Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud alendronaadi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja/või
müügiletuleku järgselt.
FOSAVANCE’i kasutamisel ei ole täiendavaid kõrvaltoimeid ilmnenud.
Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt
(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000)
Immuunsüsteemi häired: Harv: ülitundlikkusreaktsioonid, sh urtikaaria ja angioödeem
Ainevahetus- ja
toitumishäired:
Harv: sümptomaatiline hüpokaltseemia, mis sageli kaasneb vastava
eelsoodumusega seotud seisunditega§
Närvisüsteemi häired: Sage: peavalu, pearinglus†
Aeg-ajalt: maitsehäire†
Silma kahjustused: Aeg-ajalt: silmapõletik (uveiit, skleriit või episkleriit)
Kõrva ja labürindi
kahjustused:
Sage: vertiigo†
Seedetrakti häired: Sage: kõhuvalu, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus, flatulents,
söögitoruhaavand*, neelamisraskus*, kõhupuhitus, maohappe
regurgitatsioon
Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine, gastriit, söögitorupõletik*,
söögitoruerosioonid*, meleena†
Harv: söögitoruahend*, neelu suumise osa haavandid*, seedetrakti
ülaosa tüsistused (perforatsioon, haavandid, verejooks) §
Naha ja nahaaluskoe
kahjustused:
Sage: alopeetsia†, sügelus†
Aeg-ajalt: lööve, erüteem
Harv: lööve koos valgustundlikkusega,
raskekujulised nahareaktsioonid, sh Stevens-Johnsoni sündroom ja
toksiline epidermaalnekrolüüs‡
Lihas-skeleti ja sidekoe
kahjustused:
Väga sage: lihas-skeleti (luu-, lihas- või liiges-) valu, mis võib mõnikord
olla tõsine†§
Sage: liigeste turse†
Harv: lõualuu osteonekroos‡§; atüüpiline reieluu subtrohhanteerne ja
diafüüsi murd (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime)⊥
Üldised häired ja
manustamiskoha
reaktsioonid:
Sage: asteenia†, perifeersed tursed†
Aeg-ajalt: tüüpiliselt ravi algusega seotud mööduvad (nagu kiire
ravivastuse faasi) sümptomid (lihasvalu, halb enesetunne ja harva
palavik)†.
§Vt lõik 4.4
†Sagedus oli kliinilstes uuringutes platseebo ja ravimi grupis sarnane.
*Vt lõigud 4.2 ja 4.4
‡See kõrvaltoime tehti kindlaks turustamisjärgse seire käigus. Sagedus "harv" tuletati vastavate kliiniliste uuringute põhjal.
⊥ Kindlaks tehtud turustamisjärgse kogemuse põhjal
4.9 Üleannustamine
Alendronaat
Suukaudse üleannustamise korral võivad tekkida hüpokaltseemia, hüpofosfateemia ja seedetrakti
ülaosa kõrvaltoimed, nagu maoärritus, kõrvetised, söögitoru-, maopõletik või -haavand.
Alendronaadi üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. FOSAVANCE’i
üleannustamise korral tuleks alendronaadi sidumiseks manustada piima või antatsiide. Söögitoru
ärritusnähtude tekkeohu tõttu tuleb vältida oksendamise esilekutsumist ja haige peab jääma täielikult
püstiasendisse.
Kolekaltsiferool
D-vitamiini toksilisust ei ole dokumenteeritud pikaajalise ravi jooksul üldiselt tervetel täiskasvanutel
annustes alla 10000 RÜ/ööpäevas kasutamisel. Tervete täiskasvanutega läbiviidud kliinilises uuringus
ei seostatud D3-vitamiini ööpäevase annuse 4000 RÜ kasutamist kuni viie kuu jooksul
hüperkaltsiuuria või hüperkaltseemia tekkega.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, kombinatsioonid,
ATC-kood: M05BB03
FOSAVANCE on kombinatsioontablett, mis sisaldab kahte toimeainet –
alendronaatnaatriumtrihüdraati ja kolekaltsiferooli (D3-vitamiin).
Alendronaat
Alendronaatnaatrium on bisfosfonaat, mis pärsib osteoklastidega seotud luuresorptsiooni ning ei oma
otsest toimet luu moodustumisele. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud, et alendronaat koguneb
eelistatult aktiivse resorptsiooni kohtadesse, pärssides osteoklastide aktiivsust. Kuid osteoklastide
juurdetekkimine või kinnitumine ei muutu. Alendronaatravi ajal moodustunud luu on normaalse
kvaliteediga.
Kolekaltsiferool (D3-vitamiin)
D3-vitamiin tekib nahas ultraviolettkiirguse toimel 7-dehüdrokolesterooli muutumisel D3-vitamiiniks.
Piisava päikesevalguse puudumisel on D3-vitamiin asendamatu toitaine. D3-vitamiin muutub maksas
25-hüdroksüvitamiin D3’ks, mis talletatakse kuni kasutamiseni. Neerudes toimuv muutumine
aktiivseks kaltsiumi mobiliseerivaks hormooniks 1,25-dihüdroksüvitamiin D3’ks (kaltsitriool) on
täpselt reguleeritud. 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 põhiline toime on suurendada nii kaltsiumi kui
fosfaadi imendumist soolest ning reguleerida ka seerumi kaltsiumisisaldust ning kaltsiumi ja fosfaadi
eritumist, luu moodustumist ja resorptsiooni.
D3-vitamiin on vajalik normaalseks luu moodustumiseks. D-vitamiini vaegus tekib juhul, kui
päikesevalgus ja vitamiini saamine toiduga ei ole piisavad. Vaegus on seotud negatiivse
kaltsiumitasakaalu, luukoe hõrenemise ja suurenenud luumurruriskiga. Rasketel juhtudel kujunevad
vaeguse tagajärjel sekundaarne hüperparatüreoidism, hüpofosfateemia, proksimaalsete lihaste nõrkus
ja luupehmestus, suurendades veelgi kukkumiste ja luumurdude ohtu osteoporoosiga isikutel.
D-vitamiini täiendav manustamine vähendab loetletud riske ja nende tagajärgi.
Osteoporoosi kriteeriumiks on luu mirneraalse tiheduse (LMT) langus lülisambas või reieluu
proksimaalses osas 2,5 standardhälvet alla terve noore populatsiooni keskmise või luuhõrenemisest
tingitud luumurd olenemata LMT väärtusest.
FOSAVANCE’i uuringud
FOSAVANCE’i (alendronaat 70 mg/ D3-vitamiin 2800 RÜ) toimet D-vitamiini sisaldusele on
demonstreeritud 15-nädalase kestusega mitmes riigis läbiviidud uuringus, kus osales
682 osteoporoosiga postmenopausis naist (uuringueelne seerumi 25-hüdroksüvitamiin D keskmine
sisaldus 56 nmol/l (22,3 ng/ml); vahemik 22,5...225 nmol/l (9...90 ng/ml)). Patsiendid said
FOSAVANCE’i väiksemat tugevust (70 mg/ 2800 RÜ) (n=350) või FOSAMAX’i (alendronaat)
70 mg (n=332) üks kord nädalas; D-vitamiini täiendav manustamine ei olnud lubatud. Pärast 15 nädala
möödumist ravist oli keskmine seerumi 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus oluliselt suurem
FOSAVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas (56 nmol/l (23 ng/ml)) kui ainult alendronaati saanud
rühmas (46 nmol/l (18,2 ng/ml)). 15 nädalaga vähenes 62,5% D-vitamiini vaegusega (seerumi
25-hüdroksüvitamiin D sisaldus <37,5 nmol/l (<15 ng/ml)) patsientide arv (32%-lt 12%-ni)
FOSAVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas võrreldes ainult alendronaati saanute rühmaga. D-vitamiini
vaegusega (seerumi 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus <22,5 nmol/l (<9 ng/ml)) patsientide arv vähenes
92% (13%-lt 1%-ni) FOSAVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas võrreldes ainult alendronaati saanute
rühmaga. Selles uuringus suurenesid D-vitamiini vaegusega patsientidel (25-hüdroksüvitamiin D,
22,5...37,5 nmol/l (9...<15 ng/ml)) 25-hüdroksüvitamiin D keskmised algväärtused 30 nmol/l-lt (12,1
ng/ml) kuni 40 nmol/l-ni (15,9 ng/ml) FOSAVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas (n=75) 15. nädalaks
ja ainult alendronaati saanute rühmas (n=70) vähenesid algväärtused 30 nmo/l-lt (12,0 ng/ml) kuni
26 nmol/l-ni (10,4 ng/ml) 15. nädalaks. Keskmine kaltsiumi- ja fosfaadisisaldus seerumis või 24-tunni
kaltsiumisisaldus uriinis ei olnud ravigruppide vahel erinevad.
Alendronaadi uuringud
Alendronaadi üks kord nädalas 70 mg (n=519) ja alendronaadi 10 mg/ööpäevas (n=370) terapeutilist
ekvivalentsust demonstreeriti 1-aastases multitsentrilises uuringus osteoporoosiga postmenopausis
naistel. Aasta möödudes oli lülisamba nimmepiirkonna luu mineraalne tihedus võrreldes algväärtusega
tõusnud 70 mg üks kord nädalas ravigrupis 5,1% (95% CI: 4,8%, 5,4%) ning 10 mg üks kord päevas
ravigrupis 5,4% (95% CI: 5,0%, 5,8%). Keskmine LMT tõus reieluukaelas oli 70 mg üks kord nädalas
ja 10 mg üks kord päevas gruppides vastavalt 2,3% ja 2,9% ning reieluu proskimaalses osas 2,9% ja
3,1%. Luustiku teistes piirkondades oli luu mineraalse tiheduse tõus mõlemas ravigrupis samuti
sarnane.
Alendronaadi toimet luumassile ja luumurdude esinemissagedusele hinnati postmenopausis naistel
esimeses kahes sarnase ülesehitusega efektiivsuse uuringus (n=994) ja samuti FIT-uuringus (Fracture
Intervention Trial (Luumurdude vältimise uuring), n=6459).
Esimestes efektiivsuse uuringutes suurenes kolmandal raviaastal keskmine LMT alendronaati
10 mg/ööpäevas saanud patsientidel lülisambas, reieluukaelas ja reieluupeas vastavalt 8,8%, 5,9% ja
7,8% võrreldes platseebot saanutega. Üldine LMT suurenes samuti märkimisväärselt. Alendronaadiga
ravitud patsientide hulgas vähenes ühe või enama lülimurruga patsientide osakaal 48% (alendronaadi
grupis 3,2% vs platseebogrupis 6,2%) võrreldes platseebot saanutega. Nende uuringute 2-aastases
lisauuringus suurenes jätkuvalt lülisamba ja reieluupea luu mineraalne tihedus ning säilus reieluukaela
ning üldine luu mineraalne tihedus.
FIT koosnes kahest platseebokontrollitud uuringust alendronaadiga üks kord päevas (5 mg päevas
kahe aasta jooksul ja 10 mg päevas ühe või kahe aasta jooksul):
• FIT 1. Kolmeaastane uuring 2027 patsiendiga, kellel oli vähemalt üks eelnev lülisamba
(kompressioon)murd. Selles uuringus vähendas alendronaat üks kord päevas manustatuna
≥1 uue lülisamba murru esinemissagedust 47% (alendronaadi grupis 7,9% vs platseebogrupis
15,0%). Lisaks leiti statistiliselt oluline reieluu proksimaalse osa murdude esinemissageduse
vähenemine (1,1% vs 2,2%, esinemissageduse vähenemine 51%).
• FIT 2: Nelja-aastane uuring 4432 patsiendiga, kellel oli madal luu mineraalne tihedus, kuid
polnud eelnevaid lülisamba murdusid. Selles uuringus leiti osteoporoosiga naiste (37%
üldpopulatsioonist vastas ülaltoodud osteoporoosi kriteeriumile) alagrupi analüüsimisel oluline
erinevus reieluu proksimaalse osa murdude (alendronaadi grupis 1,0% vs platseebogrupis 2,2%,
esinemissageduse vähenemine 56%) ning ≥1 lülisamba murru esinemissageduses (2,9% vs
5,8%, esinemissageduse vähenemine 50%).
Muutused laboratoorsetes analüüsides
Kliinilistes uuringutes on täheldatud asümptomaatilist, vähest ja mööduvat kaltsiumi- ja
fosfaadisisalduse vähenemist seerumis vastavalt 18% ja 10% alendronaati (10 mg päevas) ning 12% ja
3% platseebot saanud haigetest. Seerumi kaltsiumisisalduse vähenemine kuni <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l)
ja fosfaadisisalduse vähenemine kuni ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) esines siiski mõlemas grupis võrdse
sagedusega.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Alendronaat
Imendumine
Veenisisesele referentsannusele vastavalt oli ööjärgse tühja kõhuga ja kaks tundi enne standardset
hommikueinet 5...70 mg annuste suukaudsel manustamisel alendronaadi keskmine biosaadavus naistel
0,64%. Alendronaadi manustamisel üks tund või pool tundi enne standardset hommikueinet ravimi
biosaadavus vähenes ning oli vastavalt 0,46% ja 0,39%. Osteoporoosi uuringutes oli alendronaat
efektiivne, kui seda manustati vähemalt 30 minutit enne päeva esimest sööki või jooki.
Alendronaat FOSAVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) kombinatsioontabletis on bioekvivalentne
alendronaadi 70 mg tabletile.
Koos hommikueinega või kuni kaks tundi pärast einet manustamisel oli biosaadavus väga madal.
Alendronaadi manustamisel koos kohvi või apelsinimahlaga vähenes biosaadavus umbes 60%.
Tervetele vabatahtlikele suukaudu manustatud prednisoon (20 mg kolm korda päevas 5 päeva jooksul)
ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt alendronaadi suukaudset biosaadavust (suurenes keskmiselt
20...44%).
Jaotumine
Uuringud rottidega näitavad, et pärast 1 mg/kg veenisisest manustamist võib alendronaati ajutiselt
leida pehmetes kudedes, kuid seejärel jaotub ta kiiresti luudesse või eritub uriiniga. Keskmine
jaotusruumala püsikontsentratsioonil, kui luu välja arvata, on inimesel vähemalt 28 liitrit.
Alendronaadi kontsentratsioon plasmas pärast raviannuse suukaudset manustamist on määramiseks
liiga madal (<5 ng/ml). Seonduvus inimese plasmavalkudega on umbes 78%.
Biotransformatsioon
Andmed alendronaadi metaboliseerumise kohta loomade ja inimeste organismis puuduvad.
Eritumine
Pärast ühekordset veenisisest 14C-alendronaadi manustamist eritus 72 tunniga umbes 50%
radioaktiivsusest uriiniga; väljaheites ei leitud radioaktiivsust üldse või leiti vähesel määral. Pärast
ühekordset 10 mg alendronaadi veenisisest manustamist oli renaalne kliirens 71 ml/min ning
süsteemne kliirens ei ületanud 200 ml/min. Pärast veenisisest manustamist vähenes
plasmakontsentratsioon 6 tunniga rohkem kui 95%. Terminaalne poolväärtusaeg inimesel on rohkem
kui 10 aastat, peegeldades alendronaadi vabanemist luustikust. Alendronaat ei eritu rottidel neerude
happeliste või aluseliste transpordisüsteemide kaudu ja seega ei mõjuta teiste ravimite eritumist nende
süsteemide kaudu inimesel.
Kolekaltsiferool
Imendumine
Tervetel täiskasvanutel (meestel ja naistel) FOSAVANCE’i manustamisel pärast üleöö söömata
olemist ja kaks tundi enne einet oli D3-vitamiini keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala
(AUC0-120h) 296,4 ng•h/ml (endogeense D-vitamiini sisalduse suhtes korrigeerimata). D3-vitamiini
keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) oli 5,9 ng/ml ja keskmine aeg maksimaalse
plasmakontsentratsiooni saabumiseni (Tmax) oli 12 tundi. FOSAVANCE’is sisalduva 2800 RÜ
D3-vitamiini biosaadavus on sarnane eraldi manustatud 2800 RÜ D3-vitamiinile.
Jaotumine
D3-vitamiin imendub vereringesse külomikronite koosseisus. D3-vitamiin jaotub kiiresti peamiselt
maksa, kus metaboliseerub 25-hüdroksüvitamiin D3’ks, mis on peamiseks talletumisühendiks.
Väiksemates kogustes jaotub rasv- ja lihaskoesse, kus talletatakse D3-vitamiinina hilisemaks
vabastamiseks vereringesse. Tsirkuleeriv D3-vitamiin on seotud D-vitamiini siduva valguga.
Biotransformatsioon
D3-vitamiin metaboliseerub kiiresti maksas hüdroksüleerumise teel 25-hüdroksüvitamiin D3’ks ja
seejärel neerudes 1,25-dihüdroksüvitamiin D3’ks, mis on bioloogiliselt aktiivne vorm. Edasine
hüdroksüleerumine leiab aset enne eritumist. Väike protsent D3-vitamiinist läbib enne eritumist
glükuronidatsiooni.
Eritumine
Kui tervetele inimestele manustati radioaktiivset D3-vitamiini, oli 48 tunni möödudes keskmine
radioaktiivsus uriinis 2,4% ja 4 päeva möödudes keskmine radioaktiivsus roojas 4,9%. Mõlemal juhul
eritunud radioaktiivsus pärines peaaegu ainult lähtemetaboliitidest. Pärast FOSAVANCE’i
(70 mg/2800 RÜ) suukaudse annuse manustamist on D3-vitamiini keskmine poolväärtusaeg seerumis
ligikaudu 24 tundi.
Patsientide erigrupid
Prekliinilised uuringud on näidanud, et alendronaat, mis ei deponeeru luudes, eritub kiiresti uriiniga.
Pärast pikaajalist kumulatiivsete annuste (kuni 35 mg/kg) veenisisest manustamist loomadel ei
ilmnenud küllastumist luudes. Kuigi vastav kliiniline informatsioon puudub, on väga tõenäoline, et
nagu ka loomadel, väheneb neerufunktsiooni häirega patsientidel alendronaadi eritumine neerude
kaudu. Seetõttu on neerufunktsiooni häirega haigetel oodata alendronaadi suuremat kuhjumist luudes
(vt lõik 4.2).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Alendronaadi ja kolekaltsiferooli kombinatsiooniga ei ole mittekliinilisi uuringuid läbi viidud.
Alendronaat
Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised
uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringud rottidega on näidanud, et raseduse
ajal manustatav alendronaat võib põhjustada emasloomal hüpokaltseemiast tingitud düstookiat. Suurte
annuste manustamisel rottidele suurenes loote mittetäieliku luustumise esinemissagedus. Nende
leidude tähtsus inimesele ei ole teada.
Kolekaltsiferool
Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus inimesele soovitatud terapeutilistest annustest
tunduvalt suuremate annuste kasutamisel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Veevaba laktoos
Keskahelalised triglütseriidid
Želatiin
Kroskarmelloosnaatrium
Sahharoos
Kolloidne ränidioksiid
Magneesiumstearaat (E572)
Butüülhüdroksütolueen (E321)
Modifitseeritud (maisi)tärklis
Naatriumalumiiniumsilikaat (E554)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
Niiskuse ja valguse eest kaitsmiseks hoida tablette kuni kasutamiseni originaalblistris.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alumiinium/alumiiniumblistrid karpides, mis sisaldavad 2 (1 x 2 tabletti), 4 (1 X 4 tabletti),
6 (3 x 2 tabletti), 12 (3 x 4 tabletti) tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/05/310/001 – 2 tabletti
EU/1/05/310/002 – 4 tabletti
EU/1/05/310/003 – 6 tabletti
EU/1/05/310/004 – 12 tabletti
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24. august 2005
Müügiloa uuendamise kuupäev: 16. august 2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel