Fuzeon

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fuzeon, 90 mg/ml süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 108 mg enfuvirtiidi.

Iga ml valmislahust sisaldab 90 mg enfuvirtiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge kuni peaaegu valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Fuzeon on kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega näidustatud HIV-1-nakkusega

patsientidele, kelle puhul on varasem ravi vähemalt ühte järgnevatest retroviirusevastastest ravimitest

sisaldava raviskeemiga osutunud ebaefektiivseks: proteaasi inhibiitorid,

mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, või kes

ei ole talunud varasemat ravi retroviirusevastaste ravimitega. (vt lõik 5.1)

Kui koostatakse uut raviskeemi patsiendile, kelle haiguse suhtes on retroviirusevastased ravimid olnud

ebaefektiivsed, tuleb hoolikalt hinnata individuaalse patsiendi varasemat ravi ja erinevate

ravimpreparaatidega seotud mutatsioonide spektrit. Kasu võib olla resistentsustesti tegemisest, kui see

on võimalik. (vt lõigud 4.4 ja 5.1)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fuzeon’i tohib määrata ainult HIV-nakkuse ravi kogemusega arst.

Fuzeon on mõeldud ainult subkutaanseks manustamiseks.

Täiskasvanud ja noorukid vanuses ≥ 16 aasta: Fuzeon’i soovitatud annus on 90 mg kaks korda päevas

subkutaanse süstena õlavarde, reie eespinnale või kõhule.

Eakad: ravimi kasutamise kogemus > 65-aastastel patsientidel puudub.

Lapsed (≥ 6-aastased) ja noorukid: kogemus lastel on piiratud (vt lõik 5.2). Kliinilistes uuringutes

kasutati tabelis 1 toodud annustamisskeeme:

Tabel 1: Annused lastele

Kehakaal (kg) Annus 2 korda päevas süstimisel (mg/annus)

Süstelahuse kogus

(90 mg/ml enfuvirtiidi)

11,0…15,5 27 0,3 ml

15,6…20,0 36 0,4 ml

20,1…24,5 45 0,5 ml

24,6…29,0 54 0,6 ml

29,1…33,5 63 0,7 ml

33,6…38,0 72 0,8 ml

38,1…42,5 81 0,9 ml

≥ 42,6 90 1,0 ml

Fuzeon’i ei soovitata kasutada alla 6-aastastel lastel, kuna ohutuse ja efektiivsuse andmed on

ebapiisavad (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientide ravimisel ei ole annuste muutmine vajalik, samuti

patsientidel, kes saavad dialüüsravi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus: puuduvad andmed annustamisjuhiste esitamiseks maksakahjustusega patsientidele

(vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fuzeon’i manustatakse kombinatsioonravi ühe komponendina. Palun tutvuge ka teiste raviskeemis

kasutatavate retroviirusevastaste ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega. Sarnaselt teistele

retroviirusevastastele ravimitele tuleks ka enfuvirtiidi parimal juhul kombineerida nende

retroviirusevaste ravimitega, mille suhtes on patsiendil esinev viirus tundlik. (vt lõik 5.1)

Patsiente tuleb juhendada, et retroviirusevastaste ravimite (mh enfuvirtiid) puhul pole tõestatud, et nad

hoiaksid ära HIV ülekannet seksuaalsel teel või verega kokkupuutel. Patsiendid peavad jätkama

vastavate ettevaatusabinõude järgimist. Lisaks tuleb patsiente teavitada, et Fuzeon ei ravi

HIV-1-nakkusest terveks.

Loomkatsed on näidanud, et enfuvirtiid võib kahjustada mõningaid immuunfunktsioone (vt lõik 5.3).

Kliinilistes uuringutes on Fuzeon’iga ravitud patsientidel täheldatud teatud bakteriaalsete

infektsioonide, eriti kopsupõletiku esinemissageduse suurenemist; samas ei ole järgnevad

epidemioloogilised andmed kinnitanud Fuzeon’i kasutamisega seotud bakteriaalse kopsupõletiku

suuremat tekkeriski.

Enfuvirtiid-raviga on aeg-ajalt seostatud ülitundlikkusreaktsioonide teket ja harvadel juhtudel on

ülitundlikkusreaktsioon kordunud ravimi uuesti kasutamisel. Tekkinud nähtude alla kuulusid

nahalööve, palavik, iiveldus ja oksendamine, külmavärinad, madal vererõhk ja transaminaaside tõus

seerumis erinevates kombinatsioonides. Välistada ei saa ka primaarse immuunkompleksreaktsiooni

teket, hingamishäireid ja glomerulonefriiti. Süsteemse ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite/kaebuste

tekkimisel tuleb enfuvirtiid ära jätta ning patsient peab seisundi hindamiseks otsekohe pöörduma arsti

poole. Ravi enfuvirtiidiga ei tohi uuesti alustada, kui on tekkinud ülitundlikkusreaktsioonile viitavad

süsteemsed kaebused ja sümptomid, mida seostatakse enfuvirtiidiga. Pole teada riskifaktoreid, mis

ennetaksid enfuvirtiidi suhtes ülitundlikkuse tekkimist ja selle raskusastet.

Maksahaigus: enfuvirtiidi ohutust ja tõhusust ei ole maksahaigusega patsientidel spetsiifiliselt uuritud.

Retroviirusevastast ravi saanud kroonilise B- ja C-hepatiidiga patsientidel on suurem risk raskete ja

potentsiaalselt fataalsete maksakahjustuste tekkeks. Vähestel III faasi uuringutes osalejatel esines

samaaegne infektsioon B/C hepatiidiviirusega. Fuzeon’i lisamine nende patsientide raviskeemi ei

põhjustanud maksaga seotud kõrvaltoimete sagenemist. Kui patsient saab samaaegselt B- ja

C-hepatiidiviiruse vastast ravi, tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Fuzeon’i manustamine HIV-1-ga mittenakatunud isikutele võib esile kutsuda enfuvirtiidi vastaste

antikehade tekke, mis omavad ristreaktsiooni HIV gp41-ga. See võib anda tulemuseks valepositiivse

HIV-testi tulemuse, kui kasutatakse anti-HIV-ELISA testi.

Puudub ravimi kasutamise kogemus maksafunktsiooni langusega patsientidel. Mõõduka kuni raske

neerukahjustusega ja dialüüsi saavate patsientide kohta on saadaval vaid piiratud andmed. Nendele

patsientidele tuleb Fuzeon’i manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: Raskekujulise immuunpuudulikkusega

HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja

põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone

täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist.

Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed

mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes

põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Osteonekroos:

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise,

alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse

esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast

ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või

liikumisraskused.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

CYP450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite ja enfuvirtiidi koosmanustamisel pole

kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid oodata.

Enfuvirtiidi mõju teiste ravimite metabolismile: inimestel teostatud in-vivo metabolismi uuringus, kus

kasutati enfuvirtiidi soovitatud annust 90 mg kaks korda päevas, ei pärsitud CYP3A4 (dapsoon),

CYP2D6 (debrisokviin), CYP1A2 (kofeiin), CYP2C19 (mefenütoiin) ja CYP2E1 (kloorsoksasoon)

substraatide metabolismi.

Teiste ravimite mõju enfuvirtiidi metabolismile: erinevates farmakokineetilistes koostoimeuuringutes

ei põhjustanud ritonaviiri (tugev CYP3A4 inhibiitor) või sakvinaviiri samaaegne manustamine koos

ritonaviiri potentseeriva annuse või rifampitsiiniga (tugev CYP34A indutseerija) kliiniliselt olulisi

muutusi enfuvirtiidi farmakokineetikas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedatel ei ole teostatud piisavaid ja hästikontrollitud uuringuid. Loomkatsed ei näita kahjulikku

toimet loote arengule. Enfuvirtiidi tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu õigustab

võimalikke riske lootele.

Pole teada, kas enfuvirtiid imendub rinnapiima. Emasid tuleb juhendada, et enfuvirtiidi võtmise ajal ei

tohi last rinnaga toita, kuna esineb oht HIV ülekandeks ja kõrvaltoimete tekkeks rinnapiimatoidul

olevale imikule.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Puuduvad viited, et enfuvirtiid mõjutaks patsiendi võimet autot juhtida ja masinaid käsitseda. Siiski

tuleks silmas pidada enfuvirtiidi kõrvaltoimete profiili. (vt lõik 4.8)

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete näol on põhiliselt tegemist 48 nädala kombineeritud andmetega uuringutest TORO 1

ja TORO 2 (vt lõik 5.1). Ohutustulemused on väljendatud kõrvaltoimega patsientide arvuna 100

ravimiga kokkupuute patsiendiaasta kohta (välja arvatud süstekoha reaktsioonid).

Manustamiskoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonid olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed, mida esines 98% patsientidest

(tabel 2). Suur enamus süstekoha reaktsioonidest tekkis esimesel Fuzeon-ravi nädalal, põhjustades

kerget kuni keskmist valu või ebamugavustunnet süstekohas, mis ei piiranud tavalisi igapäeva

tegevusi. Valu ja ebamugavuse raskusaste ei suurenenud ravi kestuse pikenedes. Sümptomid ja

kaebused kestsid üldjuhul 7 päeva või vähem. Infektsioone süstekohas (sh abstsess ja tselluliit) esines

1,5% patsientidest.

bRaskusaste 3 = valuvaigistit (või narkootilisi valuvaigisteid ≤ 72 tundi) vajav tõsine valu ja/või tavaliste tegevuste piiratus;

raskusaste 4 = tõsine valu, mis vajab hospitaliseerimist või haiglasoleku aja pikendamist, lõpeb surmaga või püsiva-olulise

puude/töövõimetusega, on eluohtlik või meditsiiniliselt oluline.

cRaskusaste 3 = keskmise läbimõõduga ≥ 50 mm, kuid < 85 mm; raskusaste 4 = keskmise läbimõõduga ≥ 85 mm.

dRaskusaste 3 = keskmise läbimõõduga ≥ 25 mm, kuid < 50 mm; raskusaste 4 = keskmise läbimõõduga ≥ 50 mm.

eRaskusaste 3 = ≥ 3 cm; raskusaste 4 = dreenitud.

fRaskusaste 3 = ei allu toopilisele ravile või vajab suukaudset või parenteraalset ravi; raskusaste 4 = pole defineeritud.

gRaskusaste 3 = > 3 cm, kuid ≤ 5 cm; raskusaste 4 = > 5 cm.

Muud kõrvaltoimed

Üldiselt ei põhjustanud senikasutatud retroviirusevastasele ravile Fuzeon’i lisamine enamiku

kõrvaltoimete sagenemist või nende raskuastme suurenemist. Uuringutes TORO 1 ja TORO 2 kõige

sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (38 ja 73 kõhulahtisusega patsienti 100

patsiendiaasta kohta vastavalt Fuzeon + optimeeritud baasravi (OB) ja OB puhul) ja iiveldus (27 ja 50

iiveldusega patsienti 100 patsiendiaasta kohta vastavalt Fuzeon + OB ja OB puhul).

Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli Fuzeon + OB raviskeemi kasutamisel

suurem kui ainult OB puhul: vähemalt 2 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta rohkem.

Need kõrvaltoimed on jaotatud esinemissageduse järgi („väga sage“ (≥1/10) või „sage“ (≥1/100,

<1/10)). Statistiliselt olulist esinemissageduse suurenemist täheldati kopsupõletiku ja lümfadenopaatia

puhul. Enamus kõrvaltoimetest olid kerge või keskmise raskusega.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: - sinusiit, nahapapilloom, gripp, kopsupõletik, kõrvainfektsioon.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: - lümfadenopaatia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: - isu langus, isutus, hüpertriglütserideemia, diabeet.

Psühhiaatrilised häired

Sage: - ärevus, hirmuunenäod, ärrituvus.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: - perifeerne neuropaatia.

Sage: - hüpesteesia, tähelepanuhäired, treemor.

Silma kahjustused

Sage: - konjunktiviit.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: - vertiigo.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: - ninakinnisus.

Seedetrakti häired

Sage: - pankreatiit, gastroösofageaalne reflukshaigus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: - nahakuivus, seborroiline ekseem, erüteem, akne.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Sage: - lihasvalu.

Neerude ja kuseteede häired

Sage: - neerukivid.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: - gripitaoline haigus, nõrkus.

Uuringud

Väga sage: - kehakaalu tõus.

Sage: - vere triglütseriidide sisalduse suurenemine, hematuuria.

Lisaks on tekkinud väike arv ülitundlikkusreaktsioone enfuvirtiidi suhtes ja osadel juhtudel on

ülitundlikkusreaktsioon kordunud ravimi uuesti kasutamisel. (vt lõik 4.4)

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. (vt lõik 4.4)

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Laborianalüüside kõrvalekalded

Enamusel patsientidest ei tekkinud uuringu ajal muutusi ühegi laborianalüüsi toksilisuse astme osas,

välja arvatud need, mis on toodud tabelis 3. 48. nädalal esines eosinofiiliat [üle normi ülemise

piiri > 0,7 x 109/l] sagedamini Fuzeon’i grupis (12,4 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta)

kui ainult OB grupis (5,6 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta). Kasutades eosinofiilia

kõrgemat läviväärtust (> 1,4 x 109/l), on eosinofiilia kokkupuute järgi kohandatud esinemissagedus

mõlemas grupis ühesugune (1,8 patsienti 100 patsiendiaasta kohta).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Kõrgeim annus, mida on kliinilise uuringu käigus manustatud

12-le patsiendile, oli 180 mg ühekordse annusena subkutaanselt. Nendel patsientidel ei tekkinud uusi

kõrvaltoimeid, mida poleks kirjeldatud soovitatud annuste manustamisel. Varase

juurdepääsuprogrammi (Early Access Program) uuringus manustas üks patsient ühel juhul 180 mg

Fuzeon’i ühekordse annusena. Selle tagajärjel kõrvaltoimeid ei ilmnenud.

Spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise korral rakendada toetavat üldravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised viirusevastased ained, ATC-kood: J05AX07

Toimemehhanism: enfuvirtiid kuulub ravimite klassi, mida nimetatakse fusiooni inhibiitoriteks.

Tegemist on HIV-1 glükoporteiini gp41 konformatsioonilise muutuse inhibeerijaga, mis rakuväliselt

seondub spetsiifiliselt selle viirusvalguga, blokeerides viiruse membraani ja märklaud-raku membraani

ühinemise. Viimane hoiab ära viiruse RNA sisenemise märklaud-rakku.

In vitro viirusevastane toime: III faasi uuringute alguses patsientidelt võetud HIV RNA proovidest

pärit env geeni sisaldavate 612 HIV-rekombinantide tundlikkus enfuvirtiidi suhtes andis geomeetrilise

keskmise (EC 50) 0,259 μg/ml (geomeetriline keskmine + 2SD = 1,96 μg/ml), kui uuriti rekombinantse

HIV fenotüübi sisenemist rakku. Enfuvirtiid pärssis samuti HIV-1 membraan-vahendatud rakk-rakule

fusiooni. Kombineeritud uuringud erinevate retroviirusevastaste ravimite klasside esindajate ja

enfuvirtiidiga näitasid aditiivset kuni sünergistlikku viirusevastast toimet ja antagonistliku toime

puudumist. Inimeste puhul ei ole seost HIV-1 in vitro enfuvirtiidi suhtes tundlikkuse ja HIV-1

replikatsiooni pärssimise vahel kinnitatud.

Resistentsus retroviirusevastase ravimi suhtes: viiruse mittetäielik supressioon võib viia

ravimiresistentsuse tekkeni ühe või mitme raviskeemi komponendi suhtes.

In vitro resistentsus enfuvirtiidi suhtes: in vitro uuringutes on välja selekteeritud enfuvirtiidi suhtes

vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid, millel esines asendusi gp41 ektodomeeni aminohapetes

(AH) asetustel 36-38. Need asendused korreleerusid enfuvirtiidi suhtes vähenenud tundlikkuse

erinevustega HIV koht-spetsiifiliste mutantide seas.

In vivo resistentsus enfuvirtiidi suhtes: III faasi kliinilistes uuringutes näitasid kuni 24 nädala jooksul

187 patsiendilt võetud HIV RNA proovidest pärit env geenidega HIV rekombinandid > 4-kordset

tundlikkuse vähenemist enfuvirtiidi suhtes võrreldes vastava ravieelse prooviga. Nendest 185 (98,9%)

env geeni omasid spetsiifilisi asendusi gp41 ah 36-45 regioonis. Asendusi esines aminohapete

asetustel 38, 43, 36, 40, 42 ja 45 (väheneva esinemissagedusega). Spetsiifiliste üksikasenduste tõttu

nende gp41 jääkide juures vähenes rekombinantse viiruse tundlikkus enfuvirtiidi suhtes algväärtustega

võrreldes lineaarselt. Geomeetrilised keskmised muutused varieerusid 15,2-kordsest V38M osas kuni

41,6-kordseni V38A osas. Mitmekordseid asendusi polnud piisavalt, et teha kindlaks asenduste püsivat

mustrit või nende mõju enfuvirtiidi viirustundlikkusele. Seoseid nende asenduste ja enfuvirtiidi in vivo

tõhususe vahel ei ole kindlaks tehtud. Viirustundlikkus korreleerus ravieelse resistentsusega baasravi

suhtes. (vt tabel 5)

Ristresistentsus: uue märklaua tõttu viirustel toimib enfuvirtiid in vitro tingimustes samaväärselt nii

metsiktüüpi laboratoorsetesse kui ka kliinilistesse isolaatidesse ning samuti resistentsuse esinemisel

ühe, kahe või kolme muu retroviirusevastase ravimi suhtes (nukleosiid-pöördtranskriptaasi

inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja proteaasi inhibiitorid). Vastupidiselt

mutatsioonid gp41 aminohapete asetusel 36-45, mis annavad resistentsuse enfuvirtiidi suhtes, ei oma

ristresistentsust teiste retroviirusevastaste ravimite suhtes.

Kliinilise farmakodünaamika andmed

Uuringud retroviirusevastast ravi saanud patsientidega: Fuzeon’i kliinilist mõju (kombinatsioonis

teiste retroviirusevastaste ravimitega) plasma HIV RNA tasemetesse ja CD4 rakkude arvu on hinnatud

kahes randomiseeritud, mitmekeskuselises, kontrollitud Fuzeon’i uuringus (TORO 1 ja TORO 2)

kestusega 48 nädalat. Ravikavatsuse alusel teostatud (ITT, intent-to-treat) analüüsi kaasati 995

patsienti. Patsientide demograafilised andmed olid järgmised: HIV-1 RNA keskmine algväärtus

5,2 log10 koopiat/ml ja 5,1 log10 koopiat/ml ning CD4 rakkude arvu keskmine algväärtus

88 rakku/mm3 ja 97 rakku/mm3 vastavalt Fuzeon’i + OB ja ainult OB puhul. Patsientidel oli eelnev

kokkupuude keskmiselt 12 retroviirusevastase ravimiga keskmiselt 7 aasta jooksul. Kõik patsiendid

said optimeeritud baasravi (OB) skeemi, mis koosnes 3...5 retroviirusevastasest ravimist, mis olid

valitud patsiendi senise ravi ja samuti uuringueelse genotüübilise ja fenotüübilise viirusresistentsuse

hindamise põhjal.

Patsientide protsent, kellel oli 48. nädalal viiruse hulk < 400 koopiat/ml, oli 30,4% Fuzeon’i + OB

grupis ja 12% ainult OB grupis. Keskmine CD4 rakkude arvu tõus oli suurem Fuzeon’i + OB grupi kui

† Protsentuaalsed väärtused põhinevad Fuzeon + baasravi (N=663) ja baasravi (N=334) grupi patsientidelt saadud

ohutusandmetel. Mitte-üleviidud patsientide nimetaja: N=112.

φ Uurija hinnangul.

§ Hõlmab katkestamisi jälgimise katkemise, ravist keeldumise ja muude põhjuste tõttu.

Fuzeon + OB ravi puhul saavutas suurem hulk patsiente viiruse hulga < 400 koopiat/ml (või

< 50 koopiat/ml) kõigis alamrühmades, mis baseerusid CD4 algväärtusel, HIV-1 RNA algväärtusel,

eelnevalt kasutatud retroviirusevastaste ravimite (ARV-d) arvul või baasraviks kasutatavate aktiivsete

ARV-de arvul. Samas saavutasid HIV-1 RNA taseme < 400 koopiat/ml (või < 50 koopiat/ml)

kummagi ravi puhul suurema tõenäosusega patsiendid, kelle CD4 algväärtus oli > 100 rakku/mm3,

HIV-1 RNA algväärtus < 5,0 log10 koopiat/ml, kes olid eelnevalt kasutanud ≤ 10 retroviirusevastast

ravimit ja/või kes kasutasid optimeeritud baasraviks (OB) teisi aktiivseid retroviirusevastaseid

ravimeid. 

1Ravi katkestamine või viroloogilise ravivastuse puudumine = ravitoime puudumine.

2Baseerub GSS skooril.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Enfuvirtiidi farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV-1-nakkusega täiskasvanutel ja lastel.

Imendumine: 90 mg enfuvirtiidi subkutaansel manustamisel kõhtu oli absoluutne biosaadavus

84,3 ± 15,5%. Keskmine (± SD) Cmax oli 4,59 ± 1,5 μg/ml, AUC oli 55,8 ± 12,1 μg*h/ml. Enfuvirtiidi

subkutaanne imendumine on vahemikus 45…180 mg proportsionaalne manustatud annusega.

Subkutaanne imendumine annuse 90 mg juures on kõhtu, reide või õlavarde süstimisel sarnane. Neljas

erinevas uuringus (N = 9…12) oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon plasmas vahemikus

2,6…3,4 μg/ml.

Jaotumine: jaotumise püsiruumala oli 90 mg enfuvirtiidi intravenoossel manustamisel 5,5 ± 1,1 l.

HIV-nakatunud plasmas seondub enfuvirtiid plasmakontsentratsioonid vahemikus 2…10 μg/ml

valkudele 92% ulatuses. Ta seondub peamiselt albumiinile ja väiksemas osas α-1 happe

glükoproteiinile. In vitro uuringutes ei tõrjunud teised ravimid enfuvirtiidi välja tema

seondumiskohtadelt ning ka enfuvirtiid ise ei tõrjunud teisi ravimeid nende seondumiskohtadelt välja.

HIV patsientidel on kirjeldatud enfuvirtiidi ebaolulist sisaldust tserebrospinaalvedelikus.

Metabolism: arvatavalt lõhustatakse enfuvirtiid kui peptiid kataboolsete protsesside käigus üksikuteks

aminohapeteks, millele järgneb aminohapete taaskasutamine organismis. In vitro uuringud inimese

mikrosoomidega ja in vivo uuringud näitavad, et enfuvirtiid ei ole tsütokroom CYP450 ensüümide

inhibiitor. In vitro uuringutes inimese mirkosoomide ja hepatotsüütidega andis C-otsa aminohappe

fenüülalaniini amiidgrupi hüdrolüüs tulemuseks desamiinitud metaboliidi. Selle metaboliidi

moodustumine ei sõltu NADPH juuresolekust. Saadud metaboliiti on inimese plasmast sedastatud

enfuvirtiidi manustamise järgselt ning selle AUC vahemik moodustab enfuvirtiidi AUC-st 2,4…15%.

Eritumine: enfuvirtiidi kliirens pärast 90 mg intravenoosset manustamist oli 1,4 ± 0,28 l/h ja

eliminatsiooni poolväärtusaeg 3,2 ± 0,42 tundi. Pärast 90 mg annuse subkutaanset manustamist oli

enfuvirtiidi poolväärtusaeg 3,8 ± 0,6 tundi. Massitasakaalu uuringud enfuvirtiidi eritumistee(de)

kindlaks tegemiseks ei ole inimestel läbi viidud.

Maksapuudulikkus: maksapuudulikkusega inimestel ei ole enfuvirtiidi farmakokineetikat uuritud.

Neerupuudulikkus: kliinilistest uuringutest saadud plasmakontsentratsioonide analüüs näitas, et kerge

kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei olnud mõju enfuvirtiidi kliirensile kliiniliselt oluline.

Neerukahjustuse uuringu tulemused näitavad, et raske neerukahjustusega patsientidel või

lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel suurenes enfuvirtiidi AUC keskmiselt 43-62% võrreldes

normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüs ei muutnud oluliselt enfuvirtiidi kliirensit.

Hemodialüüsi käigus eemaldati vähem kui 13% annusest. Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole

vaja annust muuta.

Eakad: enfuvirtiidi farmakokineetikat ei ole üle 65-aastastel eakatel uuritud.

Sugu ja kehakaal: kliinilistes uuringutes osalenud patsientide plasmakontsentratsioonide analüüs

näitas, et enfuvirtiidi kliirens on naistel kehakaalust sõltumata 20% madalam kui meestel ja see näitaja

suureneb kehakaalu tõustes soost sõltumata (20% kõrgem 100 kg kehakaalu puhul ja 20% madalam

40 kg kehakaalu puhul võrreldes 70 kg näidispatsiendiga). Need muutused ei ole aga kliiniliselt

olulised ja annuste korrigeerimine ei ole vajalik.

Rass: plasmakontsentratsioonide analüüs kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel näitas, et

enfuvirtiidi kliirens on musta- ja valgenahalistel ühesugune. Teised plasmakontsentratsioonide

uuringud ei näidanud erinevusi aasialaste ja valgenahaliste vahel kui annust kohandati kehakaalu järgi.

Lapsed: enfuvirtiidi farmakokineetikat on uuritud 37 lapspatsiendil. Annus 2 mg/kg 2 korda päevas

(maksimaalselt 90 mg 2 korda päevas) andis samasuguse enfuvirtiidi plasmakontsentratsiooni nagu on

saadud täiskasvanud patsientidele 90 mg manustamisel 2 korda päevas. 25 lapspatsiendile vanuses

5…16 aastat 2 mg/kg enfuvirtiidi kaks korda päevas manustamisel õlavarde, reie eespinnale või kõhtu

oli keskmine püsiseisundi AUC 54,3 ± 23,5 μg*h/ml, Cmax oli 6,14 ± 2,48 μg/ml ja Cmin oli

2,93 ± 1,55 μg/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja embrüo hilise arengustaadiumi

mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pikaajalisi kartsinogeensuse

uuringuid loomadega ei ole läbi viidud.

Merisigadega teostatud uuringud viitasid enfuvirtiidi võimele põhjustada hilistüüpi

ülitundlikkusreaktsioone. Gripile vastupanuvõime uuringus rottidega täheldati lFN-γ häirunud

tootmist. Vastupanuvõime gripile ja streptokokkinfektsioonile langes rottidel vaid vähesel määral.

Nende uuringute olulisus kliinilisel kasutamisel pole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Naatriumkarbonaat

Mannitool

Naatriumhüdroksiid

Soolhape

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber

4 aastat

Lahusti

4 aastat

Valmislahuse kõlblikkusaeg

Valmislahus: Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Valmislahuse keemilised ja füüsikalised omadused püsivad valguse käes temperatuuril 5°C stabiilsena

kuni 48 tundi.

Mikrobioloogilise saastumise ärahoidmiseks soovitatakse lahus manustada koheselt. Vastasel korral

vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2°C...8°C ületada

24 tundi, v.a lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Pulber

Valguse eest kaitsmiseks hoida viaal välispakendis. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi

säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Lahusti

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber

Viaal: 3 ml viaal, värvitu I tüüpi klaas

Kork: lüofilisaadi kork, kummist (lateksivaba)

Kate: alumiiniumkate flip-off kaanega

Lahusti

Viaal: 2 ml viaal, värvitu I tüüpi klaas

Kork: kummikork (lateksivaba)

Kate: alumiiniumkate flip-off kaanega

Pakendi suurused

Pakend 1

60 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks

60 viaali lahustiga

60 3 ml süstlad

60 1 ml süstlad

180 alkoholiga immutatud tampooni

Pakend 2

60 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks

60 viaali lahustiga

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Arst või meditsiiniõde peab patsiendile enne ravimi esmakordset kasutamist õpetama, kuidas Fuzeon’i

käsitseda ja manustada.

Fuzeon’i pulbrit tohib lahustada ainult 1,1 ml süsteveega. Patsiente tuleb õpetada, et pärast süstevee

lisamist tuleb sõrmeotstega õrnalt viaalile koputada kuni pulber hakkab lahustuma. Viaali ei tohi

kunagi pulbri lahustamiseks loksutada ega tagurpidi pöörata – see võib põhjustada liigse vahu

teket. Kui pulber hakkab lahustuma, võib viaali panna kõrvale kuni pulber on täielikult lahustunud.

Pulbri lahustumine võib kesta kuni 45 minutit. Pärast süstevee lisamist võib patsient viaali õrnalt

peopesade vahel keerutada kuni pulber on täielikult lahustunud. See aitab pulbri lahustumise aega

lühendada. Enne manustatava lahuse viaalist väljutamist peaks patsient visuaalselt kontrollima, et

lahus oleks täielikult lahustunud, selge ja ei sisaldaks võõrosakesi. Kui on märgata võõrosakesi, ei tohi

viaali sisu kasutada, vaid see tuleb hävitada või tagastada apteeki.

Viaalid lahustiga sisaldavad 2 ml süstevett, millest 1,1 ml tuleb kasutada valmislahuse valmistamiseks.

Patsiente peab juhendama, et viaalidesse ülejäänud lahusti tuleb ära visata.

Fuzeon ei sisalda säilitusaineid. Valmistatud lahus tuleb manustada koheselt. Kui valmislahust ei ole

võimalik koheselt süstida, tuleb seda kuni kasutamiseni hoida külmkapis ja kasutada ära 24 tunni

jooksul. Külmkapis hoitud süstelahusel lasta enne süstimist soojeneda toatemperatuurini.

1 ml valmislahust süstitakse subkutaanselt õlavarde, kõhtu või reie eesossa. Süstida tuleb eelmisest

korrast erinevasse kohta ja ainult sinna, kuhu ei ole tekkinud manustamiskoha reaktsiooni. Viaal on

mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata ravim tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/252/001 - 002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 27. mai 2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel