Everolimus teva - tablett (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

Soovitatav annus on 10 mg everoliimust üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise tõttu

Tõsiste ja/või talumatute kahtlustatavate kõrvaltoimete ravi korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või Everolimus Teva-ravi ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui annuse vähendamine osutub vajalikuks, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ning ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.

Tabel 1 võtab kokku soovitused annuse kohandamiseks vastavalt kindlale kõrvaltoimele (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Everolimus Teva annuse kohandamiseks

kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) versioonile 3.0

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

-Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A) – soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas.

-Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B) – soovitatav annus on 5 mg ööpäevas.

-Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) – Everolimus Teva on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg ööpäevas.

Kui patsiendi maksa seisund (Child-Pugh klass) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Everolimus Teva ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Everolimus Teva’t manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev samal ajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Everolimus Teva tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit

Mittenakkuslik pneumoniit tekib rapamütsiini derivaatide klassi ravimite, sealhulgas everoliimuse toimel. Everoliimust võtvatel patsientidel on sageli teatatud mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel lõppesid surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, näiteks pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti koheselt mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Everolimus Teva’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib määrata ravi kortikosteroididega kliiniliste sümptomite taandumiseni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral kortikosteroidravi.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumooniat (PJP, PCP) ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidi viiruse reaktiveerumist. Mõned neist nakkustest on olnud rasked (nt põhjustanud sepsist, hingamis- või maksapuudulikkust) ja aeg- ajalt lõppenud surmaga.

Arstid ja patsiendid peavad Everolimus Teva’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama. Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Everolimus Teva-ravi alustamist täielikult lahenenud. Everolimus Teva võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Everolimus Teva’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Everolimus Teva’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) järgmised sümptomid: anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (nt hingamisteede ja keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Suuõõne haavandid

Everoliimust võtvatel patsientidel on täheldatud suuhaavandeid, stomatiiti ja suuõõne mukosiiti (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel soovitatakse paikset ravi, kuid vältida tuleks suuvee kasutamist, mis sisaldab alkoholi, peroksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna see võib seisundit halvendada. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkuse juhud

Everoliimusega ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas äge neerupuudulikkus) juhtusid, kusjuures mõni neist lõppes surmaga (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida eriti siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerufunktsioon

Teatatud on seerumi kreatiniinitaseme tõusu juhtudest (mis on tavaliselt kerged) ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Teva’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Veresuhkur

Teatatud on hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Teva’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Kui Everolimus Teva’t manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem glükoositaseme jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Everolimus Teva’ga saavutada optimaalne glükoositaseme regulatsioon.

Vere lipiidid

Teatatud on düslipideemia juhtudest (sealhulgas hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne Everolimus Teva-ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad

Teatatud on hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Teva’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Funktsionaalsed kartsinoidtuumorid

Randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus võrreldi funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientidel everoliimust ja depoo-oktreotiidi platseebo ning depoo-oktreotiidega. Uuring ei saavutanud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (progresseerumisvaba elulemus, PSF) ning üldise elulemuse vaheanalüüsis olid platseebo- ja depoo-oktreotiidirühmas arvuliselt paremad tulemused. Seetõttu ei ole everoliimuse ohutus ja efektiivsus funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientide puhul kindlaks tehtud.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajate prognostilised näitajad

Enne ravi alustamist Everolimus Teva’ga tuleb teha individuaalne kasu/riski hindamine patsientidel, kellel on mittefunktsionaalne seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinne kasvaja ja enne ravi alustamist head prognostilised näitajad, nt kasvaja primaarne päritolu iileumist ning normaalsed kromograniin A väärtused või haigus ei hõlma luukude. Piiratud hulgal tõendeid on esitatud soodsa mõju kohta progressioonivabale elulemusele patsientide alarühmas, kellel kasvaja primaarne päritolu oli iileum (vt lõik 5.1).

Koostoimed

Samaaegset manustamist CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerijaga ei saa vältida, võib kaaluda Everolimus Teva annuse kohandamist AUC alusel (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Everolimus Teva ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Everolimus Teva’t võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalike koostoimete tõttu vajalik ettevaatus. Kui Everolimus Teva’t võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleks patsienti jälgida ravimi infolehes kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Everoliimuse ekspositsioon oli suurenenud kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Everolimus Teva on soovitatav patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta puuduvad hetkel andmed, mis toetavad annuse kohandamise soovitusi maksakahjustusega patsientidele kõrvaltoimete esinemise korral.

Vaktsineerimine

Everolimus Teva võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Haavaparanemise komplikatsioonid

Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh everoliimusele, iseloomulik toime. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust Everolimus Teva kasutamisel operatsioonieelsel ja -järgsel perioodil.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja/või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

suhe (täheldatud vahemik)

Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et suukaudne CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne

manustamine viis midasolaami Cmax 25% tõusuni ja midasolaami AUC(0-inf) 30% tõusuni. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus

mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4).

Everoliimuse ja eksemestaani koosmanustamine tõstis eksemestaani Cmin ja C2h vastavalt 45% ja 64%. Siiski ei olnud vastavad östradiooli tasemed püsikontsentratsiooni tingimustel (4 nädalat) kahe ravirühma vahel erinevad. Seda kombinatsiooni saavate hormoonretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide hulgas ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvalnähtude esinemise tõusu. Eksemestaani taseme tõus ei mõjuta tõenäoliselt efektiivsust või ohutust.

Samaaegne angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite kasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Everolimus Teva võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seetõttu võib vaktsineerimine Everolimus Teva võtmise ajal olla vähem efektiivne. Everolimus Teva võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mitte sisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine). Meessoost patsientidel ei tohi keelata üritada last saada.

Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti piima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse viljatust põhjustav potentsiaal mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegipoolest on naispatsientidel leitud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused) ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust. Mittekliinilistes uuringutes on leitud, et ravi everoliimusega võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Everolimus Teva võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Everolimus Teva ravi ajal väsimus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on kogutud kümnest kliinilisest uuringust, milles everoliimusega raviti kokku 2672 patsienti; uuringutest viis olid randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga III faasi uuringud ja viis olid avatud I faasi ja II faasi uuringud seoses kinnitatud näidustustega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes olid (esinemissageduse kahanemise järjekorras) stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, pneumoniit, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, kihelus, kaalulangus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.

Kõige sagedamini esinenud 3...4. astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/100 kuni <1/10) olid stomatiit, aneemia, hüperglükeemia, infektsioonid, väsimus, kõhulahtisus, pneumoniit, asteenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, düspnoe, proteinuuria, lümfopeenia, verejooks, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, pneumoonia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ja melliitdiabeet. Raskusastmed on määratud CTCAE versioonide 3.0 ja 4.03 järgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis 3 on ohutusandmete koondamisel saadud registreeritud kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriad. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Vere ja lümfisüsteemi häired

*Vt ka alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

aHõlmab kõiki organsüsteemi klassi „infektsioonid ja infestatsioonid“ kuuluvaid reaktsioone, sealhulgas (sage) pneumoonia, kuseteede infektsioon; (aeg-ajalt) bronhiit, herpes zoster, sepsis, abstsess ja mõned oportunistlike infektsioonide juhud [nt aspergilloos, kandidiaas, pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) ja B-hepatiit (vt ka lõik 4.4)] ning (harv) viiruslik müokardiit

bHõlmab erinevaid veritsuse episoode erinevates kehapiirkondades, mida ei ole loetletud eraldi

cHõlmab: (sage) pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuinfiltratsioon ja (harv)

pulmonaalne alveolaarne hemorraagia, kopsukahjustus ja alveoliit

dHõlmab: (väga sage) stomatiit, (sage) aftoosne stomatiit, suu- ja keelehaavandid ja (aeg-ajalt) keelevalu, glossiit.

eEsinemissagedus põhineb 10- kuni 55-aastastelt naistelt kogutud koondandmetel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) juhtude ja proteinuuriaga. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud amenorröa juhtudega (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudega, millest mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid

Ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimus-ravi saanud patsientidest ≥65-aastased. Patsientide osakaal, kes kõrvaltoimete tõttu ravi katkestas, oli suurem ≥65-aastaste hulgas (20% vs. 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE10

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini- treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiini kinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Arvatakse, et S6K1 fosforüülib östrogeeniretseptori aktivatsiooni domeeni 1, mis vastutab ligandist mittesõltuva retseptori aktivatsiooni eest. Everoliimus vähendab kasvaja angiogeneesi potentseeriva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hormoonretseptor-positiivne kaugelearenenud rinnavähk

BOLERO-2 (uuring CRAD001Y2301), randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline III faasi uuring everoliimus + eksemestaan vs. platseebo + eksemestaan viidi läbi postmenopausaalsetel naistel, kellel oli kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne, HER2/neu negatiivne letrosool- või anastrosoolravi järgselt taastekkinud või progresseerunud rinnavähk. Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva hormoonravi dokumenteeritud tundlikkuse ja vistseraalsete metastaaside olemasolu järgi. Tundlikkus eelnevale hormoonravile oli defineeritud kui (1) dokumenteeritud kliiniline kasu (täielik ravivastus (complete response, CR), osaline ravivastus (partial response, PR), stabiilne haigus ≥24 nädalat) vähemalt ühele hormoonravi meetodi puhul kaugelearenenud haiguse korral või (2) vähemalt 24 kuud kestnud hormonaalne adjuvantravi enne haiguse taastekkimist.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hinnati RECIST (soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) järgi, tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogia). Toetav PFS analüüs tugines sõltumatule tsentraalsele radioloogilisele ülevaatele.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (change in quality of life, QoL) ja aeg ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) halvenemiseni.

Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtes 2:1 everoliimus (10 mg ööpäevas) + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=485) või platseebo + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=239) ravirühma. Lõplikul OS analüüsil oli everoliimusravi kestuse mediaanväärtus 24,0 nädalat (vahemik 1,0...199,1 nädalat).

Eksemestaanravi kestuse mediaanväärtus oli pikem everoliimus + eksemestaani rühmas ehk 29,5 nädalat (1,0...199,1) võrreldes 14,1 nädalaga (1,0...156,0) platseebo + eksemestaani rühmas.

Esmase tulemusnäitaja efektiivsustulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 4 ja joonis 1). Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progressiooni esinemisel üle everoliimusele.

Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsustulemused

Täiendavates analüüsides täheldati kõikides alarühmades positiivset raviefekti, välja arvatud patsientide alarühmades, kus kasvaja esmane päritolu oli iileum (Iileum: riskisuhe=1,22 [95% CI: 0,56 kuni 2,65]; mitte-iileum: riskisuhe=0,34 [95% CI: 0,22 kuni 0,54]; kops: riskisuhe=0,43 [95% CI: 0,24 kuni 0,79]) (vt joonis 3).

Joonis 3 RADIANT-4 - Progressioonivaba elulemus vastavalt eelnevalt määratletud patsientide alarühmadele (sõltumatu radioloogiline hindamine)

*Mitte-iileum: magu, käärsool, pärasool, ussripik, umbsool, kaksteistsõrmiksool, tühisool, teadmata primaarse päritoluga kartsinoom ja päritolu teistest seedetrakti osadest

ULN: Normi ülemine piir CgA: Kromograniin A

NSE: Neuronspetsiifiline enolaas

Riskisuhe (95% CI) stratifitseeritud Cox-mudelist.

Planeeritud üldise elulemuse vaheanalüüsis pärast 101 surma (191-st, mida vaja lõplikuks analüüsiks) ja 33 kuu kontrollis oli paremad tulemused everoliimuse rühmas; samas ei täheldatud üldises elulemuses statistiliselt olulist erinevust (riskitiheduste suhe=0,73 [95% CI: 0,48 kuni 1,11; p=0,071]).

Kahe uuringurühma vahel ei täheldatud erinevust ajas WHO toimetulekuvõime olulise languseni (≥ 1 punkti) ega ajas elukvaliteedi olulise languseni (FACT-G üldskoori langus ≥ 7 punkti).

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom

Metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI (vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorit)

pärssiva ravimiga (sunitiniib, sorafeniib või nii sunitiniib kui ka sorafeniib), viidi läbi rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring RECORD-1 (uuring CRAD001C2240), kus võrreldi everoliimuse 10 mg ööpäevast annust platseeboga, kusjuures mõlemal juhul rakendati ka parimaid toetavaid meetmeid. Lubatud oli ka eelnev ravi bevatsizumabi ja alfa-interferooniga. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) prognostilisele skoorile (madala, keskmise ja kõrge riskiga grupid) ja eelnevale vähiravile (1 vs. 2 eelnevat VEGFR- TKId).

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mille dokumenteerimisel kasutati soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriume (RECIST) ja mida hinnati sõltumatu keskse pimeülevaatuse teel. Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne tuumori ravivastuse sagedus, üldine elulemus, haigusega seotud sümptomid ja elukvaliteet. Pärast dokumenteeritud radioloogilist progressiooni võis uurija patsiendid pimeuuringust välja arvata: need, kes olid randomiseeritud platseebogruppi, said avatud harus hakata võtma 10 mg everoliimust ööpäevas. Sõltumatu andmekontrolli komitee (The Independent Data Monitoring Committee) soovitas kõnealuse uuringu lõpetada teise vaheanalüüsi ajal, kuna esmane tulemusnäitaja oli saavutatud.

Kokku randomiseeriti suhtes 2:1 416 patsienti, kes võtsid everoliimust (n=277) või platseebot (n=139). Uuring oli demograafiliselt tasakaalus (kogu uuringupopulatsiooni mediaanvanus [61 aastat; vahemikus 27...85], 78% mehi, 88% valgenahalisi, eelnevat VEGFR-TKI ravi saanute osakaal [1...74%, 2...26%]). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 141 päeva (vahemikus 19...451 päeva) ja platseebot saanud patsientidel 60 päeva (vahemik 21...295 päeva).

Everoliimus oli esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemus) osas platseebost parem, alandades statistiliselt olulisel määral (67%) progressiooni või surma riski (vt tabel 6 ja joonis 4).

Tabel 6 RECORD-1 progressioonivaba elulemuse tulemused

vähendasid AUC-d 32% ja Cmax 42% võrra. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast.

Jaotumine

Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähipatsientidel, kes saavad everoliimust annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli Vd tsentraalses vedelikuruumis 191 l ja perifeerses vedelikuruumis 517 l.

Biotransformatsioon

Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli suukaudse everoliimuse keskmine kliirens (CL/F) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; siiski on olemas andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühekordse annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud.

Püsiseisundi farmakokineetika

Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-τ 5...10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus kahe nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. tmax saabub 1...2 tundi pärast annuse manustamist. AUC0-τ ja annuse-eelse minimaalse kontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline korrelatsioon.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Everoliimuse ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava everoliimuse annusega everoliimuse uuringus 8-l ja 34-l maksafunktsiooni kahjustusega isikul võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 isiku keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga isikuga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34-l isikul esines võrreldes normaalsete isikutega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC0-inf) vastavalt 1,6-kordne, 3,3-kordne ja 3,6-kordne.

Korduva annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega isikutele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

170 kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Eakad patsiendid

Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanusel (27...85 aastat) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.

Rahvuskuuluvus

Sarnase maksafunktsiooniga jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel CL/F keskmiselt 20% kõrgem.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse prekliinilisi ohutusprofiili uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel või minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate ekspositsioonide korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Rottidel teostatud isaste fertiilsusuuringus mõjutasid 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emasloomade viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidel, kes said ööpäevas 10 mg annuse).

Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole/lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Veevaba laktoos

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC - alumiinium blistrid, milles on 10, 30, 30x1, 50x1, 60 või 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 941617

10 mg: 941717

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.06.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2017