Esomeprazole portfarma - gastroresistentne tabl 40mg n7; n14; n15; n28; n30; n50; n56; n60; n90; n98; n100 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Esomeprazole Portfarma 20 mg, gastroresistentsed tabletid

Esomeprazole Portfarma 40 mg, gastroresistentsed tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Esomeprazole Portfarma 20 mg: Üks tablett sisaldab 20 mg esomeprasooli (magneesiumdihüdraadina). Esomeprazole Portfarma 40 mg: Üks tablett sisaldab 40 mg esomeprasooli (magneesiumdihüdraadina).

INN: Esomeprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett.

20 mg: heleroosa, piklik, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „20“ ja mõõdud on ligikaudu 14,9 x 7,6 mm.

40 mg: heleroosa, piklik, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „40“ ja mõõdud on ligikaudu 17,2 x 8,7 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Täiskasvanud

Gastroösofageaalne reflukshaigus:

-erosiivse refluksösofagiidi ravi;

-paranenud refluksösofagiidi säilitusravi retsidiivide vältimiseks;

-gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi.

Helicobacter pylori eradikatsioon koos sobivate antibiootikumidega:

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi;

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi retsidiivi profülaktika.

Mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA) pikaajaliselt vajavad patsiendid:

-MSPVA kasutamisega seotud maohaavandite ravi;

-MSPVA kasutamisega seotud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite profülaktika riskipatsientidel.

Peptilise haavandi verejooksu retsidiivi vältimine pärast intravenoosset ravi.

Zollingeri-Ellisoni sündroomi ravi.

Noorukid alates 12 aasta vanusest

Gastroösofageaalne reflukshaigus:

-erosiivse refluksösofagiidi ravi;

-paranenud refluksösofagiidi säilitusravi retsidiivide vältimiseks;

-gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi.

Helicobacter pylori põhjustatud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi koos antibiootikumidega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest:

Gastroösofageaalne reflukshaigus

- Erosiivse refluksösofagiidi ravi

40 mg üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul.

Patsientidel, kellel ösofagiit ei ole paranenud või kellel on püsivad sümptomid, on soovitatav täiendav 4- nädalane ravi.

-Paranenud ösofagiidiga patsientide pikaajaline säilitusravi retsidiivide vältimiseks 20 mg üks kord ööpäevas.

-Gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi

Ösofagiidita patsientidele 20 mg üks kord ööpäevas. Kui kontrolli sümptomite üle ei ole saavutatud pärast 4 nädala möödumist, tuleb patsiendil teostada täiendavad uuringud. Kui sümptomid on taandunud, võib edaspidi sümptomite kontrollimiseks kasutada annust 20 mg üks kord ööpäevas. Täiskasvanutel võib kasutada ravirežiimi, kus vajadusel võetakse 20 mg üks kord ööpäevas. MSPVA-ravi saavatel mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandi tekkeriskiga patsientidel ei ole vajadusest lähtuv raviskeem soovitatav.

Täiskasvanud

Helicobacter pylori eradikatsioon koos sobivate antibiootikumidega

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi retsidiivi profülaktika

20 mg Esomeprazole Portfarma’i koos 1 g amoksitsilliini ja 500 mg klaritromütsiiniga, kõik ravimid kaks korda päevas 7 päeva jooksul.

Pikaajalist MSPVA-ravi vajavad patsiendid

-MSPVA-raviga seotud maohaavandite ravi:

Tavaline annus on 20 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus on 4…8 nädalat.

- MSPVA-raviga seotud mao ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamine riskipatsientidel: 20 mg üks kord ööpäevas.

Peptilise haavandi verejooksu retsidiivi vältimine pärast intravenoosset ravi

40 mg üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul pärast peptilise haavandi verejooksu intravenoosset ravi.

Zollingeri-Ellisoni sündroomi ravi

Soovitatav algannus on 40 mg Esomeprazole Portfarma’i kaks korda ööpäevas. Annust tuleb seejärel individuaalselt kohandada ja ravi tuleb jätkata, kuni see on kliiniliselt näidustatud. Olemasolevate kliiniliste andmete alusel saavutatakse enamikul patsientidel kontroll annustega vahemikus 80 kuni 160 mg esomeprasooli ööpäevas. Suuremate kui 80 mg ööpäevaste annuste korral tuleb annus jagada osadeks ja manustada kaks korda ööpäevas.

Noorukid alates 12 aasta vanusest:

Helicobacter pylori põhjustatud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi

Valides sobivat kombinatsioonravi tuleb arvesse võtta rahvuslikke, piirkondlikke ja kohalikke bakteriaalse resistentsuse, ravikestvuse (kõige sagedamini 7 päeva, kuid vahel ka 14 päeva) ja sobilike antibakteriaalsete ainete kasutamise kohta käivaid ametlikke juhendeid. Ravi peab toimuma arsti järelvalve all.

Annustamissoovitused on:

Kaal Annustamine

Alla 12 aasta vanused lapsed

Andmete puudumise tõttu ei tohi Esomeprazole Portfarma’i alla 12 aasta vanustel lastel kasutada.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Kuna raske neerupuudulikkusega patsientide osas on kogemused piiratud, tuleb neid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ületada maksimaalset annust, mis on 20 mg Esomeprazole Portfarma’i (vt lõik 5.2).

Eakad

Eakatel ei ole vaja annust kohandada.

Manustamisviis

Tabletid tuleb alla neelata tervelt, koos vedelikuga. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Neelamisraskustega patsientide jaoks võib tabletid lahustada pooles klaasis karboniseerimata vees. Teisi vedelikke ei tohi kasutada, sest need võivad lahustada maohappekindla katte. Segada, kuni tablett on lahustunud ja juua vedelik koos pelletitega ära koheselt või 30 minuti jooksul. Loputada klaasi poole klaasi veega ja juua see ära. Pelleteid ei tohi närida ega purustada.

Patsientidele, kes ei saa neelata, võib tabletid lahustada karboniseerimata vees ja manustada maosondi kaudu. On tähtis, et valitud süstla ja sondi omavahelist sobivust oleks hoolikalt kontrollitud. Valmistamis- ja manustamisjuhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Esomeprasooli ei tohi kasutada samaaegselt nelfinaviiriga (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatavate sümptomite esinemisel (nt märkimisväärne mittetahtlik kaalukaotus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse või veriroe) ja kui kahtlustatakse või esineb maohaavand, tuleb välistada pahaloomuline kasvaja, kuna ravi selle ravimiga võib leevendada sümptomeid ja põhjustada diagnoosimise hilinemist.

Prootonpumba inhibiitorid, eriti kasutatuna suurtes annustes ja pikaajaliselt (üle 1 aasta) võivad mõõdukalt suurendada puusa, randme ja lülisamba luumurdude riski, eelkõige eakatel või teiste teadaolevate riskifaktorite esinemisel. Vaatlusuuringute alusel võib arvata, et prootonpumba inhibiitorid võivad 10...40% võrra suurendada luumurdude riski. Osa sellest riski suurenemisest võib olla tingitud teistest riskifaktoritest. Osteoporoosi riskiga patsiendid peavad saama ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele ning nad peavad saama piisavas koguses D-vitamiini ja kaltsiumit.

Pikaajalist ravi saavaid patsiente (eriti neid, kelle ravi kestab kauem kui üks aasta) tuleb regulaarselt jälgida.

Hüpomagneseemia

Patsientidel, keda on ravitud prootonpumba inhibiitoritega nagu esomeprasool, vähemalt kolm kuud, enamikul juhtudel üks aasta, on täheldatud rasket hüpomagneseemiat. Võivad esineda hüpomagneseemia rasked ilmingud, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, pearinglus ja ventrikulaarne arütmia, mis võivad alata hiilivalt ja jääda tähelepanuta. Enamusel sellistel patsientidel hüpomagneseemia paranes pärast magneesiumi asendusravi ja ravi lõpetamist prootonpumba inhibiitoriga.

Patsientide puhul, kellel ravi võib kujuneda pikaajaliseks või kes tarvitavad prootonpumba inhibiitoreid koos digoksiiniga või ravimitega, mis võivad põhjustada hüpomagneseemiat (näiteks diureetikumid), peab meditsiinipersonal kaaluma magneesiumisisalduse mõõtmist enne ravi alustamist prootopumba inhibiitoriga ning perioodiliselt ravi ajal.

Patsiente, kes võtavad ravimit vastavalt vajadusele, peab teavitama, et nad pöörduksid oma arsti poole, kui nende sümptomite iseloom muutub. Vajadusel kasutatava esomeprasoolravi määramisel tuleb esomeprasooli kõikuva plasmakontsentratsiooni tõttu kaaluda teiste ravimitega tekkivate koostoimete tagajärgi (vt lõik 4.5).

Esomeprasooli määramisel Helicobacter pylori eradikatsiooniks tuleb kaaluda võimalikke ravimite koostoimeid kõigi kolmikravi komponentide osas. Klaritromütsiin on tugev CYP3A4 inhibiitor, mistõttu tuleb arvestada klaritromütsiini vastunäidustusi ja koostoimeid, kui kolmikravi kasutatakse patsientidel, kes antud hetkel võtavad teisi CYP3A4 kaudu metaboliseeritavaid ravimeid, näiteks tsisapriidi.

Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetraktiinfektsioonide, näiteks Salmonella ja Campylobacter’i infektsiooni riski (vt lõik 5.1).

Esomeprasooli ei ole soovitatav manustada samaaegselt koos atasanaviiriga (vt lõik 4.5). Kui leitakse, et atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitori kombinatsioon on vältimatu, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine ning atasanaviiri annust tuleb suurendada 400 mg-ni kombinatsioonis 100 mg ritonaviiriga; esomeprasooli 20 mg annust ei tohi ületada.

Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Esomeprasooliga ravi alustades või lõpetades, tuleb kaaluda võimalikke koostoimeid ravimitega, mis metaboliseeruvad samuti CYP2C19 kaudu. Koostoimeid on täheldatud klopidogreeli ja omeprasooli vahel (vt lõik 4.5). Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna, ei tohiks esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegselt kasutada.

Toime laboratoorsetele analüüsidele

Tõusnud CgA sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Selle toime vältimiseks tuleb lõpetada ajutiselt ravi esomeprasooliga vähemalt 5 päeva enne CgA määramist.

Esomeprasool, nagu kõik happeid blokeerivad ravimid, võib hüpo- või aklorhüüdria tõttu vähendada vitamiin B12 (tsüanokobalamiini) imendumist. Seda tuleb arvesse võtta pikaajalise ravi puhul patsientidel, kellel on vitamiin B12 kehavarud vähenenud või riskfaktorid imendumise vähenemiseks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Esomeprasooli toime teiste ravimite farmakokineetikale

pH-st sõltuva imendumisega ravimid

Esomeprasoolravi jooksul vähenev maohappesus võib suurendada või vähendada ravimite imendumist, mille imendumismehhanismi mõjutab maohappesus. Nagu teistegi happe sekretsiooni pärssijate või antatsiidide kasutamisel võib esomeprasoolravi ajal väheneda ketokonasooli ja itrakonasooli imendumine ning suureneda digoksiini imendumine. Omeprasooli (20 mg päevas) ja digoksiini koosmanustamisel tervetele inimestele suurenes digoksiini biosaadavus 10% (kuni 30% kahel isikul kümnest). Harva on teatatud digoksiini toksilisust. Siiski tuleb olla ettevaatlik esomeprasooli manustamisel suurtes annustes eakatele patsientidele. Kindlasti tuleb jälgida digoksiini terapeutilist sisaldust.

On teatatud omeprasooli koostoimetest mõningate proteaasi inhibiitoritega. Nende teatatud koostoimete kliiniline tähtsus ja toimemehhanism ei ole alati teada. Omeprasoolravi ajal suurenenud mao pH tase võib muuta proteaasi inhibiitorite imendumist. Muud võimalikud koostoimemehhanismid on seotud CYP2C19 pärssimisega. Omeprasooliga koosmanustamisel on teatatud atasanaviiri ja nelfinaviiri taseme vähenemisest seerumis, mistõttu samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) manustamine koos 300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga põhjustas tervetel vabatahtlikel atasanaviiri ekspositsiooni märkimisväärse vähenemise (ligikaudu 75% AUC, Cmax ja Cmin vähenemine). Atasanaviiri annuse suurendamine 400 mg-ni ei kompenseerinud omeprasooli mõju atasanaviiri ekspositsioonile. Omeprasooli (20 mg ööpäevas) koosmanustamisel 400 mg atasanaviiri ja 100 mg ritonaviiriga vähenes atasanaviiri ekspositsioon tervetel vabatahtlikel ligikaudu 30% võrreldes ekspositsiooniga kui ööpäevas manustati 300 mg atasanaviiri ja 100 mg ritonaviiri ilma 20 mg omeprasoolita. Omeprasooli (40 mg ööpäevas) samaaegne manustamine vähendas nelfinaviiri keskmist AUC, CMAX ja CMIN 36…39% võrra ja farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmist AUC, CMAX ja CMIN 75…92% võrra. On teatatud sakvinaviiri (koos ritonaviiriga) taseme tõusust seerumis (80…100%) kui samaaegselt kasutati ka omeprasooli (40 mg ööpäevas). Ravi 20 mg omeprasooliga ööpäevas ei mõjutanud darunaviiri (koos ritonaviiriga) ja amprenaviiri (koos ritonaviiriga) ekspositsiooni. Ravi 20 mg esomeprasooliga ööpäevas ei mõjutanud amprenaviiri (koos ritonaviiriga ja ilma) ekspositsiooni. Ravi 40 mg omeprasooliga ööpäevas ei mõjutanud lopenaviiri (koos ritonaviiriga) ekspositsiooni. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnase farmakodünaamilise toime ja farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole esomeprasooli ja atasanaviiri samaaegne manustamine soovitatav ning esomeprasooli manustamine koos nelfinaviiriga on vastunäidustatud.

CYP2C19 poolt metaboliseeritavad ravimid

Esomeprasool inhibeeerib peamist esomeprasooli metaboliseerivat ensüümi, CYP2C19. Seega, kui esomeprasooli kombineeritakse teiste CYP2C19 poolt metaboliseeritavate ravimitega, näiteks diasepaam, tsitalopraam, imipramiin, klomipramiin, fenütoiin jms, võib nende ravimite plasmakonsentratsioon tõusta, mistõttu võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. Seda tuleb arvesse võtta iseäranis siis, kui esomeprasooli määratakse võtmiseks ainult vajaduse korral. Samaaegne 30 mg esomeprasooli manustamine põhjustas CYP2C19 substraadi diasepaami kliirensi 45%-lise vähenemise. 40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine põhjustas epilepsiaga patsientidel fenütoiini miinimumkontsentratsiooni 13% suurenemise. Esomeprasoolravi alustamisel või lõpetamisel soovitatakse fenütoiini plasmakontsentratsioonide jälgimist. Omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) suurendas vorikonasooli (CYP2C19 substraat) CMAX ja AUCτ väärtusi vastavalt 15% ja 41%.

Kliinilise uuringu käigus 40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine varfariinravi saavatele patsientidel näitas, et koagulatsiooniajad jäid aktsepteeritavasse vahemikku. Samas on kaasuva ravi ajal turuletulekujärgselt mõnel üksikjuhul teatatud INR taseme kliiniliselt olulisest tõusust. Samaaegse esomeprasoolravi alustamisel ja lõpetamisel varfariini või teiste kumariini derivaatidega toimuva ravi ajal on soovitatav patsientide jälgimine.

Tervetel vabatahtlikel põhjustas samaaegne 40 mg esomeprasooli manustamine tsisapriidi plasma kontsentratsiooniaja kõvera aluse pindala (AUC) 32%-lise suurenemise ja eliminatsiooni poolväärtusaja (t1/2) 31%-lise pikenemise, kuid ei põhjustanud olulist tsisapriidi maksimaalse plasmasisalduse tõusu. Ainult tsisapriidi manustamise puhul täheldatud QTc intervalli vähene pikenemine ei pikenenud täiendavalt, kui tsisapriidi manustati kombinatsioonis esomeprasooliga (vt ka lõik 4.4).

On näidatud, et esomeprasoolil puudub kliiniliselt oluline toime amoksitsilliini ja kinidiini farmakokineetikale.

Lühiajalistes uuringutes, milles hinnati esomeprasooli samaaegset manustamist koos naprokseeni või rofekoksiibiga, ei tuvastatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ristuvas kliinilises uuringus manustati klopidogreeli (300 mg löökannusena, millele järgnes 75 mg ööpäevas) üksi ja kombinatsioonis omeprasooliga (80 mg klopidogreeliga samaaegselt) 5 päeva jooksul. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekpositsioon vähenes klopidogreeli ja omeprasooli koosmanustamisel 46% (1. päev) ja 42% (5. päev). Trombotsüütide agregatsiooni keskmine inhibitsioon (IPA) vähenes klopidogreeli ja omeprasooli koosmanustamisel 47% (24 tundi) ja 30% (5. päev). Teises uuringus täheldati, et klopidogreeli ja omeprasooli manustamine erinevatel aegadel ei vältinud nende koostoimet, mis on tõenäoliselt põhjustatud omeprasooli CYP2C19 inhibeerivast toimest. Vaatlusuuringute ja kliiniliste uuringute käigus on avaldatud vasturääkivaid andmeid farmakokineetlise/farmakodünaamilise koostoime kohta seoses peamiste kardiovaskulaarsete tüsistustega.

Teiste ravimite toime esomeprasooli farmakokineetikale

Esomeprasool metaboliseeritakse CYP2C19 ja CYP3A4 poolt. Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine kahekordistas ekspositsiooni (AUC) esomeprasoolile. Samaaegne esomeprasooli ning CYP2C19 ja CYP3A4 kombineeritud inhibiitori manustamine võib põhjustada rohkem kui kahekordset ekspositsiooni esomeprasoolile. CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor vorikonasool suurendas omeprasooli AUC τ 280% võrra. Reeglina ei ole kummalgi juhul esomeprasooli annuse kohandamine vajalik. Samas tuleb kaaluda annuse kohandamist patsientidel, kellel on raske maksakahjustus, või kui näidustatud on pikaajaline ravi.

Ravimid, mis teadaolevalt indutseerivad CYP2C19 või CYP3A4 või mõlemat (nagu rifampitsiin ja liht- naistepuna) võivad esomeprasooli sisaldust vähendada vereseerumis kiirendades esomeprasooli metabolismi.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Esomeprasooli tablettide kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Ratseemilise seguga, omeprasooliga, läbi viidud rohkem rasedaid hõlmanud epidemioloogilised uuringud ei näita lootele väärarenguid tekitavaid või toksilisi toimeid. Loomkatsed esomeprasooliga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet embrüo/loote arengule. Ratseemilise seguga teostatud loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Ravimi määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik.

On teadmata, kas esomeprasool eritub inimese rinnapiima. Imetavatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei tohi esomeprasooli rinnaga toitmise ajal kasutada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Toimeid ei ole täheldatud.

4.8Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute programmis ja turuletulekujärgselt on esomeprasooliga täheldatud või kahtlustatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid. Ükski neist ei osutunud annusest sõltuvaks.

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele:

-väga sage (≥1/10)

-sage (≥1/100 kuni <1/10)

-aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)

-harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)

-väga harv (<1/10 000)

-teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas sageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9Üleannustamine

Tahtliku üleannustamise kogemus on siiani piiratud. Seoses annusega 280 mg on kirjeldatud seedetrakti sümptomeid ja nõrkust. Ühekordseid 80 mg esomeprasooli annuseid on talutud sümptomiteta. Spetsiifilist antidooti ei teata. Esomeprasool seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole seetõttu täielikult dialüüsitav. Nagu kõikide üleannustamiste korral peab ravi olema sümptomaatiline ning tuleb kasutada üldtoetavaid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: peptilise haavandi ja gastroösofageaalse reflukshaiguse raviks kasutatavad ained, prootonpumba inhibiitorid, ATC kood: A02BC05.

Esomeprasool on omeprasooli S-isomeer, mis spetsiifilise suunatud toimemehhanismiga vähendab maohappe sekretsiooni. Ta on parietaalrakkude prootonpumba spetsiifiline inhibiitor. Omeprasooli R- ja S-isomeeri farmakodünaamiline aktiivsus on sarnane.

Toimekoht ja -mehhanism

Esomeprasool on nõrk alus, mis kontsentreerub ja muundub aktiivsesse vormi parietaalrakkude sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus ta pärsib ensüümi H+K+-ATPaas ehk prootonpumpa, pärssides seega nii basaalset kui stimuleeritud happesekretsiooni.

Toime maohappe sekretsioonile

Pärast 20 mg ja 40 mg esomeprasooli suukaudset annustamist algab toime ühe tunni jooksul. 20 mg esomeprasooli korduval manustamisel üks kord päevas viie päeva jooksul väheneb happetootmise maksimumi keskmine pärast stimulatsiooni pentagastriiniga 90% võrra, mõõdetuna viiendal päeval 6...7 tundi pärast annustamist.

Pärast viiepäevast suukaudset annustamist 20 mg ja 40 mg esomeprasooliga püsis maosisene pH-väärtus üle 4 keskmiselt vastavalt 13 ja 17 tundi, üle 24 tunni sümptomaatilise gastroösofageaalse reflukshaigusega patsientidel.

Patsientide osakaal, kellel maosisene pH püsis 20 mg esomeprasooli manustamisel üle 4 vähemalt 8, 12 või 16 tundi, oli vastavalt 76%, 54% ja 24%. Vastavad osakaalud olid 40 mg esomeprasooliga 97%, 92% ja 56%.

Kasutades AUC-d plasmakontsentratsiooni surrogaatparameetrina, on näidatud seost happesekretsiooni pärssimise ja ekspositsiooni vahel.

Happe inhibeerimise terapeutiline toime

Refluksösofagiidi paranemine toimub 40 mg esomeprasooliga ligikaudu 78%-l patsientidest nelja nädala ja 93%-l kaheksa nädala järel.

Ühenädalane ravi esomeprasooliga 20 mg kaks korda päevas ja sobivate antibiootikumidega annab tulemuseks H. pylori eduka eradikatsiooni ligikaudu 90%-l patsientidest.

Pärast ühenädalast eradikatsioonravi ei ole vajadust jätkata monoteraapiat antisekretoorsete ravimitega, et haavandi tervenemine oleks tõhus ning leevendamaks tüsistumata kaksteistsõrmiksoole haavandite sümptomeid.

Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus randomiseerit patsiendid, kellel esines endoskoopiliselt kinnitatud peptilise haavandi verejooks, mida iseloomustati kui Forrest Ia, Ib, IIa või IIb (vastavalt 9%, 43%, 38% ja 10%), saama esomeprasooli infusioonilahust (n=375) või platseebot (n=389). Endoskoopilise hemostaasi järgselt said patsiendid kas 80 mg esomeprasooli intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, mille järgselt püsiinfusioonina 8 mg esomeprasooli tunnis, või platseebot 72 tunni vältel. Pärast algset 72-tunnist perioodi said kõik patsiendid happesupressiooniks uuringu avatud osas 40 mg suukaudset esomeprasooli 27 päeva jooksul. Verejooksu retsidiivi esinemissagedus oli 3 päeva jooksul esomeprasooliga ravitud rühmas 5,9%, võrreldes 10,3%-ga platseebo rühmas. 30ndaks ravijärgseks päevaks oli verejooksu retsidiivi esinemissagedus esomeprasooliga ravitud rühmas 7,7%, võrreldes 13,6%-ga platseebo rühmas.

Teised happe inhibeerimisega seotud toimed

Antisekretoorsete ravimitega ravi ajal suureneb seerumi gastriini sisaldus happesekretsiooni languse mõjul.

Mõnedel patsientidel on pikaajalise esomeprasoolravi ajal täheldatud ECL-rakkude hulga suurenemist, mis võib olla seotud seerumi gastriinitaseme suurenemisega.

Pikaajalise ravi ajal antisekretoorsete ravimitega on teatatud maonäärmete tsüstide mõnevõrra suurenenud esinemissagedusest. Need muutused on happesekretsiooni väljendunud inhibeerimise füsioloogiline tagajärg, on healoomulised ning tõenäoliselt pöörduvad.

Maohappesuse vähenemine mis tahes põhjusel, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite tõttu, suurendab normaalselt seedetraktis esinevate bakterite arvukust maos. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetraktiinfektsioonide, näiteks salmonella ja kampülobakteri infektsiooni riski.

Kahes uuringus, milles aktiivne võrdlusravim oli ranitidiin, leidis tõestust esomeprasooli parem toime MSPVA-sid, sealhulgas COX-2-selektiivseid MSPVA-sid kasutanud patsientide maohaavandite paranemisel.

Kahes uuringus, kus võrdluseks kasutati platseebot, leidis tõestust esomeprasooli parem toime mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamisel MSPVA-sid, sealhulgas COX-2-selektiivseid MSPVA-sid kasutanud patsientidel (vanuses >60 eluaasta ja/või eelneva haavandiga).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Esomeprasool on happetundlik ning teda manustatakse suukaudselt maohappekindla kattega graanulitena. In vivo toimub muundumine R-isomeeriks ebaolulisel määral. Esomeprasooli imendumine on kiire, kusjuures plasmakonsentratsioon on maksimaalne ligikaudu 1…2 tundi pärast annuse manustamist. 40 mg üksikannuse absoluutne biosaadavus on 64%, suurenedes 89%-ni korduval üks kord ööpäevas manustamisel. 20 mg esomeprasooli korral on väärtused vastavalt 50% ja 68%. Näiv jaotusruumala tasakaaluolekus on tervetel uuritavatel umbes 0,22 l kehakaalu kilogrammi kohta. Esomeprasool seondub 97% ulatuses plasmavalkudega. Toidu tarbimine aeglustab ja vähendab esomeprasooli imendumist, ehkki sellel puudub oluline mõju toimele, mida esomeprasool mao happesusele avaldab.

Biotransformatsioon ja eritumine

Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom P450 süsteemi (CYP) poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü-ja demetüülmetaboliitide moodustumise eest. Ülejäänu sõltub teisest spetsiifilisest isovormist, CYP3A4-st, mis vastutab peamise plasmametaboliidi esomeprasoolsulfooni, moodustumise eest.

Alltoodud parameetrid peegeldavad peamiselt farmakokineetikat funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel, nn „kiiretel metaboliseerijatel“.

Üldine plasmakliirens on pärast ühekordset annust ligikaudu 17 l/h ja pärast korduvat manustamist ligikaudu 9 l/h. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on pärast korduvat üks kord päevas anustamist ligikaudu 1,3 tundi. Esomeprasooli farmakokineetikat on uuritud annustes kuni 40 mg kaks korda päevas. Plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala suureneb esomeprasooli korduval manustamisel. See suurenemine on annusest sõltuv ning põhjustab korduval manustamisel AUC rohkem kui annusega võrdelist suurenemist. Selline aja- ja annusesõltuvus tuleneb esmase maksapassaaži ja süsteemse kliirensi vähenemisest, mis ilmselt on tingitud CYP2C19 ensüümi inhibeerimisest esomeprasooli ja/või tema sulfoonmetaboliidi poolt. Üks kord päevas manustamisel eemaldatakse esomeprasool plasmast annuste vahelisel ajal täielikult ning puudub kumuleerumise tendents.

Esomeprasooli peamistel metaboliitidel puudub toime maohappe sekretsioonile. Peaaegu 80% esomeprasooli suukaudsest annusest eritatakse metaboliitidena uriiniga, ülejäänu väljaheitega. Uriinis on leitud vähem kui 1% lähtetoimeainest.

Patsientide erirühmad

Ligikaudu 2,9±1,5%-l populatsioonist puudub funktsionaalne ensüüm CYP2C19, mistõttu neid kutsutakse „aeglasteks metaboliseerijateks“. Nendel isikutel katalüüsib esomeprasooli metabolismi tõenäoliselt peamiselt CYP3A4. Pärast 40 mg esomeprasooli korduvat üks kord päevas manustamist oli aeglastel metaboliseerijatel keskmine plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ligikaudu 100% suurem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiired metaboliseerijad). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon suurenes ligikaudu 60% võrra. Need tulemused ei mõjuta esomeprasooli annustamist.

Eakatel isikutel (vanuses 71...80 aastat) ei muutu esomeprasooli metabolism märkimisväärselt.

Pärast 40 mg esomeprasooli ühekordset annust on plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune keskmine pindala naistel umbes 30% suurem kui meestel. Korduva üks kord ööpäevas manustamise järgselt soolisi erinevusi ei täheldata. Esomeprasooli annustamisel ei oma need tulemused tähendust.

Organfunktsiooni kahjustused

Esomeprasooli metabolism võib kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel olla kahjustatud. Maksafunktsiooni raske häire korral väheneb metabolismi kiirus, millest tingituna esomeprasooli plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala kahekordistub. Seetõttu ei tohi raske funktsioonihäire korral ületada maksimaalset annust 20 mg. Esomeprasool ega tema peamised metaboliidid ei näita üks kord päevas annustamisel kumuleerumise tendentsi.

Neerufunktsiooni vähenemisega patsientidel ei ole uuringuid teostatud. Kuna neerud vastutavad esomeprasooli metaboliitide eritamise, aga mitte lähteaine eliminatsiooni eest, ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel oodata esomeprasooli metabolismi muutumist.

Lapsed

12...18 aasta vanused noorukid:

20 mg ja 40 mg esomeprasooli annuse korduval manustamisel oli 12...18 aasta vanustel koguekspositsioon (AUC) ja ravimi plasmakontsentratsiooni maksimumi saavutamiseks kulunud aeg (tMAX) mõlema esomeprasooli annuse korral sarnane täiskasvanutega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised ühendatud uuringud ei ole näidanud erilisi ohte inimestele korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse tavapäraste uuringute käigus.

Ratseemilise seguga läbi viidud kartsinogeensuse uuringud rottidel on näidanud ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoidi. Sellised toimed maole on rottidel püsiva väljendunud hüpergastrineemia tagajärg, mis on tekkinud sekundaarselt maohappe tootmise vähenemisele ja mida täheldatakse rottidel pärast pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni pärssijatega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mannitool (E421)

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Hüdroksüpropüültselluloos

Talk (E553b)

Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri 1:1 30% dispersioon

Propüleenglükool

Trietüültsitraat

Polüsorbaat 80

Glütseroolmonostearaat 40-55

Kolloidne ränidioksiid, veevaba

Hüpromelloos

Magneesiumstearaat

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Krospovidoon

Tableti kate:

Hüpromelloos 15cP (E464)

Titaandioksiid (E171)

Polüdekstroos (E1200)

Talk (E553b)

Maltodekstriin

Keskmise ahelaga triglütseriidid

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

15 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (OPA/alumiinium/PVC/alumiinium), milles on 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Manustamine maosondi kaudu

1.Pange tablett sobivasse süstlasse ja täitke süstal ligikaudu 25 ml vee ja ligikaudu 5 ml õhuga. Mõne sondi jaoks on vajalik dispersioon 50 ml-s vees, vältimaks sondi ummistumist pelletitega.

2.Loksutage süstalt otsekohe ligikaudu 2 minuti jooksul, et tablett disperseerida.

3.Hoidke süstalt otsaga ülespoole ja kontrollige, et ots ei ole ummistunud.

4.Kinnitage süstal sondi külge, säilitades ülalmainitud asendi.

5.Loksutage süstalt ja suunake ots allapoole. Süstige otsekohe 5...10 ml sondi. Pöörake süstal pärast süstimist teistpidi ja loksutage (süstalt tuleb hoida ots suunaga ülespoole, et vältida otsa ummistumist).

6.Pöörake süstla ots allapoole ja süstige otsekohe veel 5...10 ml sondi. Korrake seda protseduuri kuni süstal on tühi.

7.Täitke süstal 25 ml vee ja 5 ml õhuga ning korrake vajadusel punktis 5 kirjeldatut, et loputada välja kogu süstlasse jäänud sade. Mõne sondi jaoks on vaja 50 ml vett.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Portfarma ehf.

Borgartúni 26

105 Reykjavík

Island

8. MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 766811

40 mg: 766711

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

18.11.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2013.