Exemestane-ratiopharm 25 mg - Exemestane-ratiopharm 25 mg ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exemestane-ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani. INN Exemestanum.
Abiaine: üks tablett sisaldab 90,4 mg mannitooli Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on „E25” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2...3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Exemestane-ratiopharm soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett (25 mg) üks kord
ööpäevas, mis manustatakse suukaudselt pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane-ratiopharm 25 mg kuni
viieaastase kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormonaalse ravi (tamoksifeen ja seejärel Exemestaneratiopharm 25 mg) lõpetamiseni või kasvaja retsidiveerumise korral varem.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane-ratiopharm 25 mg kuni
kasvaja progresseerumine on ilmne.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed
Ei ole soovitatav kasutada lastel.


4.3 Vastunäidustused
- ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
-menopausieelses eas naised
- rasedad või last rinnaga toitvad naised

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Exemestane-ratiopharm 25 mg ei tohi manustada menopausieelse endokriinse staatusega naistele. Kliinilise sobivuse korral tuleb seetõttu kinnitada menopausijärgset staatust LH, FSH ja östradiooli tasemete määramisega.
Maksa- või neerukahjustusega patsientidel peab Exemestane-ratiopharm 25 mg kasutama ettevaatusega.
Exemestane-ratiopharm 25 mg tabletid sisaldavad keelatud toimeainet, mis võib anda positiivse tulemuse dopingu kontrolltestis.
Exemestane-ratiopharm 25 mg on tugeva östrogeenide taset alandava toimega ravim ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Adjuvantravi ajal Exemestane-ratiopharm 25 mg tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel ravi alustamisel määrata luu mineraalne tihedus ametliku luu densitomeetrilise uuringu DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry) abil. Kuigi puuduvad piisavad andmed, et näidata ravi toimet Exemestane-ratiopharm 25 mg poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb riskipatsientidel alustada osteoporoosi ravi. Patsiente, kes saavad ravi Exemestaneratiopharm 25 mg’ga, tuleb hoolikalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro on tõestatud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP) 3A4 ja aldoketoreduktaasidevahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.
Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% võrra ja Cmax 41% võrra. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib samaaegne manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP3A4, nagu rifampitsiin, antikonvulsandid (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (lihtnaistepuna) sisaldavad taimsed ravimid, vähendada Exemestaneratiopharm 25 mg efektiivsust.
Exemestane-ratiopharm 25 mg tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline vahemik. Exemestane-ratiopharm 25 mg ja teiste vähivastaste ravimite samaaegse kasutamise suhtes puudub kliiniline kogemus. Exemestane-ratiopharm 25 mg ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need annulleerivad selle ravimi farmakoloogilise toime.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad andmed eksemestaani kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Seetõttu on Exemestane-ratiopharm 25 mg raseduse ajal vastunäidustatud.
Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Exemestane-ratiopharm 25 mg ei tohi manustada imetavatele naistele.
Perimenopausaalses eas naised, kellel on võimalus rasestuda Arst peab arutama vajaduse üle adekvaatse rasestumisvastase vahendi järele naistel, kellel on võimalus rasestuda, sh naised, kes on perimenopausaalses eas või kelle menopaus on olnud hiljuti, kuni nende menopausijärgne staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi kasutamisel on teatatud uimasusest, unisusest, asteeniast ja pearinglusest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võivad olla häiritud nende füüsilised ja/või vaimsed võimed, mis on vajalikud masinatega töötamisel või autojuhtimisel.

4.8 Kõrvaltoimed
Kõigis eksemestaani tavaannusega 25 mg ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli eksemestaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.
Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).
Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).
Enamikku kõrvaltoimtest saab pidada östrogeenide pärssimise normaalseks farmakoloogiliseks tagajärjeks (nt kuumahood).
Teatatud kõrvaltoimed on alljärgnevalt loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).
Organsüsteemi klass  Väga sage (≥1/10)  Sage (≥1/100 kuni <1/10)  Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)  Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)  Väga harv (<1/10 000) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Psühhiaatrilised häired  Unetus  Depressioon 
Närvisüsteemi häired  Peavalu  Pearinglus, karpaalkanali sündroom  Unisus 
Vaskulaarsed häired  Kuumahood 
Seedetrakti häired  Iiveldus  Kõhuvalu, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Suurenenud higistamine  Lööve, alopeetsia 
Lihas-skeleti ja luude kahjustused  Liigesevalu ja lihasluukonna valu (*)  Osteoporoos, luumurd 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Väsimus  valu, perifeerne turse  Asteenia  

(*) Sealhulgas: artralgia ja harvem valu jäsemes, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigese jäikus.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel teatati harva trombotsütopeeniast ja leukopeeniast.
Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% patsientidest, kes said eksemestaani,
eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud keskmised lümfotsüütide väärtused
nendel patsientidel aja jooksul oluliselt ning sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse
suurenemist ei täheldatud. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varase rinnanäärmevähi uuringutes ravitud
patsientidel.

Maksa ja sapiteede häired
Analüüsiväärtustes on täheldatud maksafunktsiooni aktiivsuse tõusu sh ensüümide, bilirubiini ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõusu.
Alljärgnevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus (vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (IES) osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.
Kõrvaltoimed ja haigused  Eksemestaan (N = 2249)  Tamoksifeen (N = 2279) 
Kuumahood  491 (21,8%)  457 (20,1%) 
Väsimus   367 (16,3%)  344 (15,1%) 
Peavalu  305 (13,6%)  255 (11,2%) 
Unetus  290 (12,9%)  204 (9,0%) 
Suurenenud higistamisne  270 (12,0%)  242 (10,6%) 
Günekoloogilised vaevused  235 (10,5%)  340 (14,9%) 
Pearinglus  224 (10,0%)  200 (8,8%) 
Iiveldus  200 (8,9%)  208 (9,1%) 
Osteoporoos  116 (5,2%)  66 (2,9%) 
Tupeverejooks  90 (4,0%)  121 (5,3%) 
Teised primaarsed vähid  84 (3,6%)  125 (5,3%) 
Oksendamine  50 (2,2%)  54 (2,4%) 
Nägemishäired  45 (2,0%)  53 (2,3%) 
Trombemboolia  16 (0,7%)  42 (1,8%) 
Osteoporootiline luumurd  14 (0,6%)  12 (0,5%) 
Müokardiinfarkt  13 (0,6%)  4 (0,2%) 

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete tüsistuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Individuaalsete kardiovaskulaarsete tüsistuste, sh hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas olulisi erinevusi ei täheldatud.
IES uuringus seostus eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs. 2,1%).
Eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kes said 24 kuu jooksul ravi eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostus eksemestaaniga HDL-kolesterooli taseme keskmine vähenemine plasmas ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines exemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele uuritud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline olulisus on ebaselge.
IES-uuringus täheldati suuremat maohaavandite esinemissagedust eksemestaani harus kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaanigrupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.
Turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed Maksa ja sapiteede häired: hepatiit, kolestaatiline hepatiit
Kuna kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult määramatu suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või tuvastada põhjuslikku seost ravimi toimega.

4.9 Üleannustamine
Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; need annused olid hästi talutavad. Teadmata on eksemestaani ühekordne annus, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast selliste annuse ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine..

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: steroidne aromataasi inhibiitor, kasvajavastane aine. 
ATCkood: L02BG06
Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgses eas naistel. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra..
Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdroderivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemestaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.
Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH taseme vähest suurenemist seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on omane farmakoloogilisele klassile ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide taseme languse tõttu, mis stimuleerib gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.
Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptorpositiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis patsiendil, kes olid 2…3 aasta jooksul pärast tamoksifeeni adjuvantravi alustamist olnud haigusvabad, manustati 3…2 aasta jooksul randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg/ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg/ööpäevas), et lõpetada täielik 5-aastane hormoonravi kuur.
Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus tulemustest, et 2…3-aastasele adjuvantsele tamoksifeenravile järgnenud jätkuravi eksemestaaniga seostus haigusvaba elulemuse (HVE) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemisega võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes riski rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeks 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,00015). Eksemestaani soodne toime HVE osas võrreldes tamoksifeeniga avaldus sõltumata lümfisõlmede haaratusest või varasemalt saadud keemiaravist.
Samuti vähendas eksemestaan oluliselt riski kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeks (riski määr 0,57; p=0,04158).
Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral (222 surmajuhtu) suunda elulemuse paranemiseks võrreldes tamoksifeeniga (262 surmajuhtu), kusjuures riskimäär oli 0,85 (logaritmiline astaktest: p=0,07362), mis tähendab 15%-list surma riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (st ER staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, HAR kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).
Peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (kavatsusega ravida populatsioonis) ja östrogeeniretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel on kokku võetud alljärgnevas tabelis:
Tulemusnäitaja populatsioon  Eksemestaan Juhte/N (%)  Tamoksifeen Juhte/N (%)  Riski määr (95% UI)  p-väärtus* 
Haigusvaba elulemus2 
Kõik patsiendid  354/2352 (15,1%)  453/2372 (19,1%)  0,76 (0,67...0,88)  0,00015 
ER+ patsiendid  289/2023 (14,3%)  370/2021 (18,3%)  0,75 (0,65...0,88)  0,00030 
Kontralateraalne rinnanäärmevähk 
Kõik patsiendid  20/2352 (0,9%)  35/2372 (1,5%)  0,57 (0,33...0,99)  0,04158 
ER+ patsiendid  18/2023 (0,9%)  33/2021 (1,6%)  0,54 (0,30...0,95)  0,03048 
Rinnanäärmevähivaba 

elulemusb 
Kõik patsiendid  289/2352 (12,3%)  373/2372 (15,7%)  0,76 (0,65...0,89)  0,00041 
ER+ patsiendid  232/2023 (11,5%)  305/2021 (15,1%)  0,73 (0,62...0,87)  0,00038 
Hilisretsidiividevaba elulemusc 
Kõik patsiendid  248/2352 (10,5%)  297/2372 (12,5%)  0,83 (0,70...0,98)  0,02621 
ER+ patsiendid  194/2023 (9,6%)  242/2021 (12,0%)  0,78 (0,65...0,95)  0,01123 
Üleüldine elulemusd 
Kõik patsiendid  222/2352 (9,4%)  262/2372 (11,0%)  0,85 (0,71...1,02)  0,07362 
ER+ patsiendid  178/2023 (8,8%)  211/2021 (10,4%)  0,84 (0,68...1,02)  0,07569 

* Logaritmiline astaktest; ER+ patsiendid = östrogeeniretseptor-positiivsed patsiendid.
aHaigusvaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena,
kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana ükskõik mis põhjusel.
bRinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena,
kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana rinnanäärmevähi tõttu.
cHilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena või
surmana rinnanäärmevähi tõttu.
dÜleüldist elulemust defineeritakse suremusena ükskõik mis põhjusel.

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p=0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist.
Luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti ravimiga Exemestane-ratiopharm 25 mg pärast 2- või 3-aastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem Exemestane-ratiopharm 25 mg ravitud patsientidel võrreldes tamoksifeeniga (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038). Endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast 2-aastast ravi täheldati Exemestane-ratiopharm 25 mg ravitud patsientidel keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l patsientidest, kes said raviks Exemestane-ratiopharm 25 mg.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi
Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression - TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure - TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Exemestane-ratiopharm 25 mg tablettide suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi seearvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esmasel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saavutatakse maksimaalne tase plasmas (18 ng/ml) 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40% võrra.
Jaotumine Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 liitrit. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 h. Seonduvus plasmavalkudega on 90% ja ei sõltu kontsentratsioonist. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Korduval annustamisel ei kuhju eksemestaan ettearvamatul viisil.
Metabolism ja eritumine Eksemestaan metaboliseerub 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi vahendusel ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi vahendusel, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Muutumatul kujul eritub uriiniga 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti nädala jooksul 14C-märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%).
Patsientide erigrupid
Vanus:
Olulist korrelatsiooni Exemestane-ratiopharm25 mg süsteemse toime ja isikute vanuse vahel ei ole leitud.

Neerupuudulikkus:
Eksemestaani süsteemne toime oli raske neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel 2 korda
tugevam kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist
vajalikuks.

Maksapuudulikkus:
Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam kui
tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilised uuringud: Korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toime reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustes, mis ületavad piisavalt inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.
Mutageensus:
Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade
testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan lümfotsüütidele
klastogeenset toimet, ei olnud see klastogeenne kahes in vivo uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus:
Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemel, mis sarnanes
inimestel annusega 25 mg/ööpäevas saavutatule. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.

Kartsinogeensus: Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma tõttu kroonilise nefropaatia tagajärjel. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvajate esinemissageduse suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega, toimega, mida on täheldatud hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemissageduse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ning see esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime, kuiinimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Hüpromelloos E5 Polüsorbaat 80 Kolloidne ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Hüpromelloos 6 cP (E464) Makrogool 400 Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Exemestane-ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valges läbipaistmatus PVCPVdC/alumiinium blistris.
Pakendi suurus:
10, 15, 20, 28, 30, 50, 90, 98, 100 ja 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 


6.6 Erihoiatused ravimi käsitsemiseks ja hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH,  Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

688610

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.05.2010

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2011.