Exemestane-ratiopharm 25 mg
Artikli sisukord
Exemestane-ratiopharm 25 mg
Exemestane-ratiopharm 25 mg kuulub ravimite rühma, mida tuntakse aromataasi inhibiitoritena.
Exemestane-ratiopharm 25 mg
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Exemestane-ratiopharm 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Eksemestaan
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
-Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Exemestane-ratiopharm 25 mg ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Exemestane-ratiopharm 25 mg kasutamist
3. Kuidas Exemestane-ratiopharm 25 mg kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Exemestane-ratiopharm 25 mg säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON EXEMESTANE-RATIOPHARM 25 MG JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Exemestane-ratiopharm 25 mg kuulub ravimite rühma, mida tuntakse aromataasi inhibiitoritena. Need ravimid takistavad aromataasiks nimetatava aine toimet, mida on tarvis naissuguhormoon östrogeeni tootmiseks eeskätt menopausijärgses eas naistel. Östrogeeni taseme vähendamine organismis võimaldab ravida hormoonsõltuvat rinnanäärmevähki.
Exemestane-ratiopharm 25 mg kasutatakse varases staadiumis hormoonsõltuva rinnanäärmevähi raviks postmenopausis naistel pärast seda, kui neid on 2...3 aasta jooksul ravitud ravimiga tamoksifeen.
Exemestane-rartiopharm 25 mg kasutatakse ka kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnanäärmevähi raviks postmenopausis naistel, kui erinevad hormoonravid ei ole andnud piisavalt häid tulemusi.
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE EXEMESTANE-RATIOPHARM 25 MG KASUTAMIST
Ärge võtke Exemestane-ratiopharm 25 mg
• kui te olete või olete varem olnud allergiline (ülitundlik) eksemestaani või Exemestaneratiopharm25 mg mõne koostisosa suhtes (vt lõik 6).
• kui te ei ole veel menopausis, st teil esineb veel igakuine menstruatsioon
• kui te olete rase, võite olla rase või toidate last rinnaga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Exemestane-ratiopharm 25 mg
• Exemestane-ratiopharm 25 mg tabletid sisaldavad toimeainet, mis võib anda positiivse tulemuse dopingu kontrolltestis
• Enne ravi Exemestane-ratiopharm 25 mg võib teie arst soovida võtta teilt vereanalüüsid veendumaks, et te olete menopausijärgses eas.
• Kui teil on probleeme maksa või neerudega, rääkige sellest oma arstile enne Exemestaneratiopharm 25 mg võtmist.
• Öelge oma arstile, kui teil esineb või on kunagi esinenud seisundeid, mis mõjutavad teie luude tugevust. Teie arst võib enne ravi Exemestane-ratiopharm 25 mg ja selle ajal määrata teie luude mineraalset tihedust. Seda tehakse seetõttu, et sellesse klassi kuuluvad ravimid langetavad naissuguhormoonide taset ja see võib põhjustada luude mineraalse tiheduse vähenemist, mis omakorda muudab luud nõrgemaks.
Võtmine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Exemestane-ratiopharm 25 mg ei tohi võtta samaaegselt hormoonasendusraviga (HAR). Öelge oma arstile, kui te võtate midagi alljärgnevatest ravimitest:
• rifampitsiin (antibiootikum);
• epilepsia raviks kasutatavaid ravimeid (karbamasepiin või fenütoiin)
• ravimtaim lihtnaistepuna (Hypericum perforatum), mida kasutatakse antidepressandina.
Exemestane-ratiopharm 25 mg võtmine koos toidu ja joogiga
Exemestane-ratiopharm 25 mg tuleb võtta pärast sööki ning iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.
Rasedus ja imetamine
Ärge võtke Exemestane-ratiopharm 25 mg, kui olete rase või toidate last rinnaga.
Kui olete rase või arvate, et võite olla rase, rääkige sellest oma arstile.
Kui esineb mingi võimalus rasestumiseks, pidage oma arstiga nõu rasestumisvastaste vahendite suhtes.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Kui tunnete Exemestane-ratiopharm 25 mg võtmise ajal uimasust, pearinglust või nõrkust, ei tohi te autot juhtida ega masinaid käsitseda.
3. KUIDAS EXEMESTANE-RATIOPHARM 25 MG KASUTADA
Exemestane-ratiopharm 25 mg tablette tuleb võtta pärast sööki ning iga päev enam-vähem ühel ja
samal kellaajal
Võtke Exemestane-ratiopharm 25 mg alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski
kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Tavaline annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas.
Kui te peate Exemestane-ratiopharm 25 mg võtmise ajal haiglasse minema, öelge
meditsiinitöötajatele, milliseid ravimeid te kasutate.
Lapsed
Exemestane-ratiopharm 25 mg ei sobi kasutamiseks lastel.
Kui te võtate Exemestane-ratiopharm 25 mg rohkem kui ette nähtud
Kui kogemata on võetud liiga palju tablette, pöörduge kohe oma arsti poole või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Näidake neile Exemestane-ratiopharm 25 mg tablettide pakendit.
Kui te unustate Exemestane-ratiopharm 25 mg võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui unustate oma tableti võtmata, võtke see niipea kui see teile meenub. Kui on juba peaaegu aeg
võtta järgmine annus, võtke see tavalisel ajal.
Kui te lõpetate Exemestane-ratiopharm 25 mg võtmise
Ärge lõpetage oma tablettide võtmist, isegi kui tunnete ennast hästi, välja arvatud juhul kui teie arst seda teile soovitab.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Exemestane-ratiopharm 25 mg põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neidei teki. Üldiselt on Exemestane-ratiopharm 25 mg tabletid hästi talutavad ning järgnevad kõrvaltoimed, mida Exemestane-ratiopharm 25 mg ravitud patsientidel täheldati on iseloomult peamiselt kerged või mõõdukad. Enamik kõrvaltoimetest seostub östrogeeni vähesusega (nt kuumahood).
Alljärgnevad kõrvaltoimed on ilmnenud eksemestaani kasutavatel patsientidel:
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1-l kasutajal 10-st):
• unehäired
• peavalu
• kuumahood
• iiveldus
• suurenenud higistamine
• valu lihastes ja liigestes (sh osteoartriit, seljavalu, liigesepõletik ja liigesejäikus)
• väsimus
Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1-l kuni 10- l kasutajal 100-st)
• söögiisu kadumine
• depressioon
• pearinglus, karpaalkanali sündroom (kombinatsioon surinast, tuimusest ja valust, mis
puudutab kogu labakätt välja arvatud väike sõrm)
• kõhuvalu, oksendamine (iiveldus), kõhukinnisus, seedehäire, kõhulahtisus
• nahalööve, juuste väljalangemine
• luude hõrenemine, mis võib vähendada nende tugevust (osteoporoos) ja põhjustada mõnel juhul luumurde (murde või mõrasid)
• valu, käte ja jalgade tursed
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1-l kuni 10- l kasutajal 1000-st)
• uimasus
• lihasnõrkus
Võib tekkida maksapõletik (hepatiit). Sümptomite hulka kuuluvad üldine halb enesetunne, iiveldus, kollasus (naha ja silmade kollasus), sügelus, valu kõhu paremal poolel ja isu kaotus. Pöörduge koheselt oma arsti poole, kui arvate, et teil esineb mõni neist sümptomitest.
Teie vereanalüüsis võivad ilmneda maksafunktsiooni näitajate muutused. Võivad tekkida muutused teie veres ringlevate teatud vererakkude (lümfotsüütide) ja vereliistakute arvus, eelkõige patsientidel, kellel võib esineda lümfopeenia (lümfotsüütide arvu vähenemine veres).
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5. KUIDAS EXEMESTANE-RATIOPHARM 25 MG SÄILITADA
• Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi..
• Ärge kasutage Exemestane-ratiopharm 25 mg tablette pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast ”Kõlblik kuni:” Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
• Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Exemestane-ratiopharm 25 mg sisaldab
Toimeaine on eksemestaan. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
Abiained on:
Tableti sisu: Mannitool, mikrokristalliline tselluloos, krospovidoon, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A),
hüpromelloos E5, polüsorbaast 80, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.
Tableti kate: Hüpromelloos 6 cp (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 400.
Kuidas Exemestane-ratiopharm 25 mg välja näeb ja pakendi sisu
Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on „E25” ja teine külg on sile.
Exemestane-ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid, mis on saadaval valges läbipaistmatus PVC-PVdC/alumiinium blisterpakendis, mis sisaldab 10, 15, 20, 28, 30, 50, 90, 98, 100 ja 120 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja: ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Saksamaa
Tootjad:
Accord Healthcare Ltd.
Sage House, 319 Pinner Poad, North Harrow
Middlesex, HA14HF,
Ühendkuningriik
CEMELOG – BRS Ltd. H-2040 Budaors, Vasut u. 2 Ungari
Merckle GmbH Ludvig-Merckle-Strasse 3, 89143 Blaubeuren Saksamaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
ratiopharm,
Lõõtsa 8 11415 Tallinn Tel.: +372 6610801
Infoleht on viimati kooskõlastatud aprillis 2011.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Exemestane-ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani. INN Exemestanum.
Abiaine: üks tablett sisaldab 90,4 mg mannitooli Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on „E25” ja teine külg on sile.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2...3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Exemestane-ratiopharm soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett (25 mg) üks kord
ööpäevas, mis manustatakse suukaudselt pärast sööki.
Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane-ratiopharm 25 mg kuni
viieaastase kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormonaalse ravi (tamoksifeen ja seejärel Exemestaneratiopharm 25 mg) lõpetamiseni või kasvaja retsidiveerumise korral varem.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane-ratiopharm 25 mg kuni
kasvaja progresseerumine on ilmne.
Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed
Ei ole soovitatav kasutada lastel.
4.3 Vastunäidustused
- ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
-menopausieelses eas naised
- rasedad või last rinnaga toitvad naised
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Exemestane-ratiopharm 25 mg ei tohi manustada menopausieelse endokriinse staatusega naistele. Kliinilise sobivuse korral tuleb seetõttu kinnitada menopausijärgset staatust LH, FSH ja östradiooli tasemete määramisega.
Maksa- või neerukahjustusega patsientidel peab Exemestane-ratiopharm 25 mg kasutama ettevaatusega.
Exemestane-ratiopharm 25 mg tabletid sisaldavad keelatud toimeainet, mis võib anda positiivse tulemuse dopingu kontrolltestis.
Exemestane-ratiopharm 25 mg on tugeva östrogeenide taset alandava toimega ravim ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Adjuvantravi ajal Exemestane-ratiopharm 25 mg tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel ravi alustamisel määrata luu mineraalne tihedus ametliku luu densitomeetrilise uuringu DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry) abil. Kuigi puuduvad piisavad andmed, et näidata ravi toimet Exemestane-ratiopharm 25 mg poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb riskipatsientidel alustada osteoporoosi ravi. Patsiente, kes saavad ravi Exemestaneratiopharm 25 mg’ga, tuleb hoolikalt jälgida.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro on tõestatud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP) 3A4 ja aldoketoreduktaasidevahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.
Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% võrra ja Cmax 41% võrra. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib samaaegne manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP3A4, nagu rifampitsiin, antikonvulsandid (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (lihtnaistepuna) sisaldavad taimsed ravimid, vähendada Exemestaneratiopharm 25 mg efektiivsust.
Exemestane-ratiopharm 25 mg tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline vahemik. Exemestane-ratiopharm 25 mg ja teiste vähivastaste ravimite samaaegse kasutamise suhtes puudub kliiniline kogemus. Exemestane-ratiopharm 25 mg ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need annulleerivad selle ravimi farmakoloogilise toime.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad andmed eksemestaani kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Seetõttu on Exemestane-ratiopharm 25 mg raseduse ajal vastunäidustatud.
Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Exemestane-ratiopharm 25 mg ei tohi manustada imetavatele naistele.
Perimenopausaalses eas naised, kellel on võimalus rasestuda Arst peab arutama vajaduse üle adekvaatse rasestumisvastase vahendi järele naistel, kellel on võimalus rasestuda, sh naised, kes on perimenopausaalses eas või kelle menopaus on olnud hiljuti, kuni nende menopausijärgne staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi kasutamisel on teatatud uimasusest, unisusest, asteeniast ja pearinglusest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võivad olla häiritud nende füüsilised ja/või vaimsed võimed, mis on vajalikud masinatega töötamisel või autojuhtimisel.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõigis eksemestaani tavaannusega 25 mg ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli eksemestaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.
Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).
Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).
Enamikku kõrvaltoimtest saab pidada östrogeenide pärssimise normaalseks farmakoloogiliseks tagajärjeks (nt kuumahood).
Teatatud kõrvaltoimed on alljärgnevalt loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).
Organsüsteemi klass Väga sage (≥1/10) Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10 000)
Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia
Psühhiaatrilised häired Unetus Depressioon
Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus, karpaalkanali sündroom Unisus
Vaskulaarsed häired Kuumahood
Seedetrakti häired Iiveldus Kõhuvalu, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Suurenenud higistamine Lööve, alopeetsia
Lihas-skeleti ja luude kahjustused Liigesevalu ja lihasluukonna valu (*) Osteoporoos, luumurd
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus valu, perifeerne turse Asteenia
(*) Sealhulgas: artralgia ja harvem valu jäsemes, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigese jäikus.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel teatati harva trombotsütopeeniast ja leukopeeniast.
Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% patsientidest, kes said eksemestaani,
eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud keskmised lümfotsüütide väärtused
nendel patsientidel aja jooksul oluliselt ning sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse
suurenemist ei täheldatud. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varase rinnanäärmevähi uuringutes ravitud
patsientidel.
Maksa ja sapiteede häired
Analüüsiväärtustes on täheldatud maksafunktsiooni aktiivsuse tõusu sh ensüümide, bilirubiini ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõusu.
Alljärgnevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus (vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (IES) osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.
Kõrvaltoimed ja haigused Eksemestaan (N = 2249) Tamoksifeen (N = 2279)
Kuumahood 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Väsimus 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Peavalu 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Unetus 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Suurenenud higistamisne 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Günekoloogilised vaevused 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Pearinglus 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Iiveldus 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoos 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Tupeverejooks 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Teised primaarsed vähid 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Oksendamine 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Nägemishäired 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Trombemboolia 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Osteoporootiline luumurd 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Müokardiinfarkt 13 (0,6%) 4 (0,2%)
IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete tüsistuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Individuaalsete kardiovaskulaarsete tüsistuste, sh hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas olulisi erinevusi ei täheldatud.
IES uuringus seostus eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs. 2,1%).
Eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kes said 24 kuu jooksul ravi eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostus eksemestaaniga HDL-kolesterooli taseme keskmine vähenemine plasmas ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines exemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele uuritud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline olulisus on ebaselge.
IES-uuringus täheldati suuremat maohaavandite esinemissagedust eksemestaani harus kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaanigrupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.
Turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed Maksa ja sapiteede häired: hepatiit, kolestaatiline hepatiit
Kuna kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult määramatu suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või tuvastada põhjuslikku seost ravimi toimega.
4.9 Üleannustamine
Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; need annused olid hästi talutavad. Teadmata on eksemestaani ühekordne annus, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast selliste annuse ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine..
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: steroidne aromataasi inhibiitor, kasvajavastane aine.
ATCkood: L02BG06
Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgses eas naistel. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra..
Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdroderivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemestaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.
Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH taseme vähest suurenemist seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on omane farmakoloogilisele klassile ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide taseme languse tõttu, mis stimuleerib gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.
Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptorpositiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis patsiendil, kes olid 2…3 aasta jooksul pärast tamoksifeeni adjuvantravi alustamist olnud haigusvabad, manustati 3…2 aasta jooksul randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg/ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg/ööpäevas), et lõpetada täielik 5-aastane hormoonravi kuur.
Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus tulemustest, et 2…3-aastasele adjuvantsele tamoksifeenravile järgnenud jätkuravi eksemestaaniga seostus haigusvaba elulemuse (HVE) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemisega võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes riski rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeks 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,00015). Eksemestaani soodne toime HVE osas võrreldes tamoksifeeniga avaldus sõltumata lümfisõlmede haaratusest või varasemalt saadud keemiaravist.
Samuti vähendas eksemestaan oluliselt riski kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeks (riski määr 0,57; p=0,04158).
Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral (222 surmajuhtu) suunda elulemuse paranemiseks võrreldes tamoksifeeniga (262 surmajuhtu), kusjuures riskimäär oli 0,85 (logaritmiline astaktest: p=0,07362), mis tähendab 15%-list surma riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (st ER staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, HAR kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).
Peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (kavatsusega ravida populatsioonis) ja östrogeeniretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel on kokku võetud alljärgnevas tabelis:
Tulemusnäitaja populatsioon Eksemestaan Juhte/N (%) Tamoksifeen Juhte/N (%) Riski määr (95% UI) p-väärtus*
Haigusvaba elulemus2
Kõik patsiendid 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67...0,88) 0,00015
ER+ patsiendid 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65...0,88) 0,00030
Kontralateraalne rinnanäärmevähk
Kõik patsiendid 20/2352 (0,9%) 35/2372 (1,5%) 0,57 (0,33...0,99) 0,04158
ER+ patsiendid 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30...0,95) 0,03048
Rinnanäärmevähivaba
elulemusb
Kõik patsiendid 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65...0,89) 0,00041
ER+ patsiendid 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73 (0,62...0,87) 0,00038
Hilisretsidiividevaba elulemusc
Kõik patsiendid 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70...0,98) 0,02621
ER+ patsiendid 194/2023 (9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65...0,95) 0,01123
Üleüldine elulemusd
Kõik patsiendid 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%) 0,85 (0,71...1,02) 0,07362
ER+ patsiendid 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68...1,02) 0,07569
* Logaritmiline astaktest; ER+ patsiendid = östrogeeniretseptor-positiivsed patsiendid.
aHaigusvaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena,
kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana ükskõik mis põhjusel.
bRinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena,
kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana rinnanäärmevähi tõttu.
cHilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena või
surmana rinnanäärmevähi tõttu.
dÜleüldist elulemust defineeritakse suremusena ükskõik mis põhjusel.
Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p=0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist.
Luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti ravimiga Exemestane-ratiopharm 25 mg pärast 2- või 3-aastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem Exemestane-ratiopharm 25 mg ravitud patsientidel võrreldes tamoksifeeniga (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038). Endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast 2-aastast ravi täheldati Exemestane-ratiopharm 25 mg ravitud patsientidel keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l patsientidest, kes said raviks Exemestane-ratiopharm 25 mg.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi
Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression - TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure - TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Exemestane-ratiopharm 25 mg tablettide suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi seearvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esmasel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saavutatakse maksimaalne tase plasmas (18 ng/ml) 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40% võrra.
Jaotumine Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 liitrit. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 h. Seonduvus plasmavalkudega on 90% ja ei sõltu kontsentratsioonist. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Korduval annustamisel ei kuhju eksemestaan ettearvamatul viisil.
Metabolism ja eritumine Eksemestaan metaboliseerub 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi vahendusel ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi vahendusel, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Muutumatul kujul eritub uriiniga 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti nädala jooksul 14C-märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%).
Patsientide erigrupid
Vanus:
Olulist korrelatsiooni Exemestane-ratiopharm25 mg süsteemse toime ja isikute vanuse vahel ei ole leitud.
Neerupuudulikkus:
Eksemestaani süsteemne toime oli raske neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel 2 korda
tugevam kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist
vajalikuks.
Maksapuudulikkus:
Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam kui
tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilised uuringud: Korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toime reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustes, mis ületavad piisavalt inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.
Mutageensus:
Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade
testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan lümfotsüütidele
klastogeenset toimet, ei olnud see klastogeenne kahes in vivo uuringus.
Reproduktsioonitoksilisus:
Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemel, mis sarnanes
inimestel annusega 25 mg/ööpäevas saavutatule. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.
Kartsinogeensus: Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma tõttu kroonilise nefropaatia tagajärjel. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvajate esinemissageduse suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega, toimega, mida on täheldatud hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemissageduse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ning see esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime, kuiinimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.
6 FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Hüpromelloos E5 Polüsorbaat 80 Kolloidne ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Hüpromelloos 6 cP (E464) Makrogool 400 Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
30 kuud
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Exemestane-ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valges läbipaistmatus PVCPVdC/alumiinium blistris.
Pakendi suurus:
10, 15, 20, 28, 30, 50, 90, 98, 100 ja 120 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi käsitsemiseks ja hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele
7. MÜÜGILOA HOIDJA
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
688610
9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
31.05.2010
10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud aprillis 2011.