Evoltra

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evoltra 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 1 mg klofarabiini. Üks 20 ml viaal sisaldab 20 mg klofarabiini.

Abiaine:

Üks 20 ml viaal sisaldab 180 mg naatriumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge, praktiliselt värvitu lahus, mille pH on 4,5...7,5 ja osmolaarsus 270...310 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda lümfoblastilise leukeemia (ALL) ravi lastel, kellel on haiguse retsidiiv või ebapiisav ravivastus pärast vähemalt kaht varasemat raviskeemi ja kui püsiva ravivastuse saamiseks ei ole ette näha muud ravivõimalust. Ohutust ja efektiivsust on hinnatud patsientidel, kes haiguse diagnoosimise ajal olid 21 aastat vanad või nooremad (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on ägeda leukeemiaga patsientide ravikogemus.

Annustamine

Täiskasvanud (sealhulgas eakad)

Klofarabiini ohutuse ja efektiivsuse kohta täiskasvanud patsientide ravis ei ole praegu piisavalt andmeid (vt lõik 5.2).

Lapsed

Soovituslik annus on 52 mg kehapinna m2 kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina 2 tunni jooksul 5 järjestikusel päeval. Keha pindala arvutamiseks tuleb lähtuda patsiendi tegelikust pikkusest ja kaalust enne iga tsükli algust. Ravitsükleid korratakse iga 2 kuni 6 nädala järel (arvestades eelmise tsükli alguspäevast) olenevalt normaalse hematopoeesi taastumisest (s.t ANC ≥ 0,75 × 109/l) ja elundite funktsiooni lähteväärtuste taastumisest. Kui patsiendil kujuneb oluline toksilisus (vt allpool), võib annust 25% võrra vähendada. Rohkem kui 3 ravitsüklit saanud patsientidega on praegu vähe kogemusi (vt lõik 4.4).

Enamikul klofarabiinile reageerivatest patsientidest tekib ravivastus pärast 1 või 2 ravitsüklit (vt lõik 5.1). Seepärast peaks raviarst hindama patsientidel, kellel pärast 2 ravitsüklit hematoloogilist ja/või kliinilist paranemist ei ilmne, ravi jätkamise potentsiaalset kasulikkust ja riske (vt lõik 4.4).

Lapsed (kehakaaluga 2 tunni, et vähendada paremini ärevuse ja ärrituvuse sümptomeid ning vältida klofarabiini ülemäära kõrgeid maksimumkontsentratsioone (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 1 aasta vanused): klofarabiini kasutamise farmakokineetika, ohutuse või efektiivsuse kohta väikelastel andmed puuduvad. Seepärast on (< 1 aasta vanuste) patsientide puhul soovitatav ohutu ja efektiivne annus veel kindlaks määramata.

Neerupuudulikkusega patsiendid: saadaolevad piiratud andmed näitavad, et klofarabiin võib vähenenud kreatiniini kliirensiga patsientidel akumuleeruda (vt lõike 4.4 ja 5.2). Klofarabiin on raske neerupuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ning selle kasutamisel kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...<60 ml/min) tuleb annust 50% vähendada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid: maksakahjustusega patsientide (seerumi bilirubiinitase > 1,5 x normaaltaseme ülempiir pluss ASAT ja ALAT > 5 x normaalaktiivsuse ülempiir) ravimisega ei ole kogemusi ning maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund. Seepärast on klofarabiin raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ning selle kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Annuse vähendamine hematoloogilise toksilisusega patsientidel: kui ANC ei taastu 6 nädala möödumisel ravitsükli algusest, tuleb haiguse võimaliku ravile halvasti allumise kindlaksmääramiseks võtta luuüdi aspiraat / biopsia. Kui leukeemia püsimist ei ilmne, on soovitatav vähendada järgmises tsüklis annust 25% võrra eelmisest annusest pärast ANC taastumist tasemel ≥ 0,75 × 109/l. Kui patsientidel püsib ANC < 0,5 × 109/l kauem kui 4 nädala jooksul alates viimase tsükli algusest, on soovitatav vähendada järgmise tsükli annust 25% võrra.

Annuse vähendamine mittehematoloogilise toksilisusega patsientidel:

Infektsioonid: kui patsiendil tekib kliiniliselt oluline infektsioon, võib ravi klofarabiiniga edasi lükata, kuni infektsioon on kliiniliselt kontrolli alla saadud. Siis võib ravi alustada jälle täisannusega. Teistkordse kliiniliselt olulise infektsiooni korral tuleb ravi klofarabiiniga edasi lükata, kuni infektsioon on kontrolli alla saadud, ning ravi võib uuesti alustada 25% võrra väiksema annusega.

Mitteinfektsioossed nähud: kui patsiendil tekib üks või mitu toksilisust (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 3. astme toksilisused, välja arvatud iiveldus ja oksendamine), tuleb ravi edasi lükata toksilisuste taandumiseni lähteväärtusteni või kuni need ei ole enam rasked ning klofarabiiniga ravi jätkamise potentsiaalne kasulikkus kaalub üles ravi jätkamise riski. Seejärel on soovitatav manustada klofarabiini 25% võrra väiksemas annuses.

Kui patsiendil tekib ka teist korda sama raske toksilisus, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisus on taandunud lähteparameetriteni või pole enam raske ning klofarabiiniga ravi jätkamise potentsiaalne kasulikkus kaalub üles ravi jätkamise riski . Seejärel on soovitatav manustada klofarabiini veel 25% võrra väiksemas annuses.

Kui patsiendil tekib ka kolmandal korral raske toksilisus, mis 14 päeva jooksul ei taandu (välistamisi vt eespool), või eluohtlik või puuet esilekutsuv toksilisus (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 4. astme toksilisus), tuleb tema ravi klofarabiiniga katkestada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks, vt lõik 6.6. Soovitatav annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina, kuigi käimasolevates kliinilistes uuringutes on seda manustatud ka

tsentraalse veenikateetri kaudu. Evoltrat ei tohi segada ega manustada samaaegselt teiste ravimitega sama intravenoosse liini kaudu (vt lõik 6.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus klofarabiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).

Kasutamine raske neerupuudulikkusega või raske maksakahjustusega patsientidel.

Imetamine tuleb enne ravi Evoltraga, ravi ajal ja pärast seda katkestada (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Evoltra on tugev antineoplastiline aine potentsiaalselt oluliste hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Klofarabiiniga ravitavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida järgmisi parameetreid:

• tuleb teha regulaarselt täielik vereproov ja määrata trombotsüütide arv, tsütopeeniaga patsientidel sagedamini;

• neeru- ja maksafunktsioon enne aktiivset ravi, ravi ajal ja pärast ravi. Kreatiniini- või bilirubiinitaseme olulise tõusu korral tuleb ravi klofarabiiniga kohe katkestada.

• respiratoorne seisund, vererõhk, vedelikutasakaal ja kehakaal klofarabiini manustamise 5 päeva jooksul ja kohe pärast seda.

Tuleb eeldada luuüdi supressiooni. See on tavaliselt pöörduv ja näib olevat annusest sõltuv. Klofarabiiniga ravitavatel patsientidel on täheldatud rasket luuüdi supressiooni, sealhulgas neutropeeniat, aneemiat ja trombotsütopeeniat. Lisaks esinesid kliinilistes uuringutes enamikul patsientidest ravi alustamisel hematoloogilised häired leukeemia manifestatsioonina. Nende patsientide juba olemasoleva puuduliku immuunsusseisundi ja pikaajalise neutropeenia tõttu, mis võib tuleneda ravist klofarabiiniga, on patsientidel suurem oht raskete oportunistlike infektsioonide tekkeks, k.a sepsis, mis võib lõppeda surmaga. Patsiente tuleb jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ja kiiresti ravida.

Ravi ajal klofarabiiniga on teatatud enterokoliidi, k.a neutropeenilise koliidi ja C. difficile põhjustatud koliidi juhtudest. Need on esinenud sagedamini 30 ravipäeva jooksul ja kombineeritud keemiaravi puhul.

Klofarabiini manustamise tulemuseks on leukeemiarakkude arvu kiire vähenemine vereringes. Klofarabiiniga ravitavaid patsiente tuleb hinnata ja jälgida tuumori lüüsi sündroomi ning tsütokiini vabanemise (nt tahhüpnoe, tahhükardia, hüpotensioon, kopsuturse) nähtude ja sümptomite suhtes, mis võivad areneda süsteemse põletikulise reaktsiooni (SIRS)/kapillaaride lekke sündroomiks või elundi funktsioonihäireks (vt lõik 4.8).

• Eeldatava hüperurikeemia korral (tuumori lüüs), tuleb kaaluda allopurinooli profülaktilist manustamist.

• Patsiendid peavad klofarabiini 5-päevase manustamisperioodi vältel saama veenisisest vedelikuinfusiooni, et vähendada tuumori lüüsi ja muude kõrvalnähtude mõju.

• SIRS-i või kapillaaride lekke nähtude vältimiseks võib kasulikuks osutuda steroidide profülaktiline manustamine (st 100 mg/m2 hüdrokortisooni 1. kuni 3. päeval).

Kui patsiendil tekib SIRS-i /kapillaaride lekke sündroomi või olulise elundi funktsioonihäire varaseid nähte või sümptomeid, tuleb klofarabiini kasutamine kohe katkestada ja alustada sobivat toetavat ravi. Samuti tuleb katkestada ravi klofarabiiniga, kui patsiendil tekib mistahes põhjusel hüpotensioon 5 manustamispäeva jooksul. Edasist ravi klofarabiiniga, tavaliselt madalama annusega, võib kaaluda pärast patsientide stabiliseerumist ja elundite normaalse funktsiooni taastumist.

Enamikul klofarabiinile reageerivatest patsientidest tekib ravivastus pärast 1 või 2 ravitsüklit (vt lõik 5.1). Seepärast peaks raviarst patsientidel, kellel hematoloogilist ja/või kliinilist paranemist pärast 2 ravitsüklit ei ole ilmnenud, hindama ravi jätkamise kasulikkust ja riske.

Südamehaigusega patsiente ning teadaolevalt vererõhku või südame funktsiooni mõjutavaid ravimeid tarvitavaid patsiente tuleks ravi ajal klofarabiiniga hoolikalt jälgida (vt lõike 4.5 ja 4.8).

Neerupuudulikkusega (defineeritud kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisaldusena ≥2 x normväärtuse ülempiir vanuse kohta) laste ravi kohta ei ole kliinilise uuringu kogemusi ning klofarabiin eritub valdavalt neerude kaudu. Farmakokineetilised andmed viitavad, et aeglustunud kreatiniinikliirensiga patsientidel võib klofarabiin kuhjuda (vt lõik 5.2). Seepärast tuleb klofarabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel olla ettevaatlik (annuse kohandamist vt lõik 4.2). Neeruasendusravi saavatel raskekujulise neerukahjustusega patsientidel ei ole klofarabiini ohutusprofiili kindlaks tehtud (vt lõik 4.3). Neerutoksilisusega seostatud ja tubulaarselt erituvate ravimite, nt MSPVR-ide, amfoteritsiin B, metotreksaadi, aminosiidide, organoplatiinide, foskarneti, pentamidiini, tsüklosporiini, takroliimuse, atsükloviiri ja valgantsükloviiri samaaegset kasutamist peab vältima, eriti klofarabiini 5-päevase manustamisperioodi ajal, ning peab eelistama ravimeid, mis ei ole teadaolevalt nefrotoksilised (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Klofarabiini saavatel patsientidel võib esineda oksendamist ja kõhulahtisust, seetõttu tuleb neid nõustada sobivate dehüdratsiooni vältimise meetmete osas. Patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil esinevad sellised sümptomid nagu pearinglus, minestamine või vähenenud uriinieritus. Tuleb kaaluda profülaktilisi antiemeetikume.

Maksakahjustusega patsientide (seerumi bilirubiinitase > 1,5 x normaaltaseme ülempiir pluss ASAT ja ALAT > 5 x normaalaktiivsuse ülempiir) ravi kohta kogemused puuduvad ning maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund. Seepärast tuleb klofarabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide ravis olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Alati tuleb võimaluse korral vältida maksa toksilisusega seostatud ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Kui patsiendil esineb hematoloogiline toksilisus 4. astme neutropeeniana (ANC < 0,5 x 109/l), mis kestab ≥ 4 nädalat, tuleb järgmiseks tsükliks vähendada annust 25% võrra.

Kui patsiendil tekib kolmandat korda raske mittehematoloogiline toksilisus (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 3. astme toksilisus), mis 14 päeva jooksul ei taandu (välja arvatud iiveldus/oksendamine) või eluohtlik või puuet esilekutsuv mitteinfektsioosne mittehematoloogiline toksilisus (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 4. astme toksilisus), tuleb ravi klofarabiiniga katkestada (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele on varem siiratud hematopoeetilisi tüvirakke (HSCT), võib esineda suurem hepatotoksilisuse risk, mis viitab veno-oklusiivsele haigusele (VOD) pärast ravi klofarabiiniga (40 mg/m2) kombinatsioonis etoposiidi (100 mg/m2) ja tsüklofosfamiidiga (440 mg/m2). Rasketest hepatotoksilisuse juhtudest on teatatud käimasolevas I/II faasi klofarabiini kombineeritud uuringus retsidiveerunud või refraktoorse ägeda leukeemiaga lastel.

Andmed klofarabiini ohutuse ja efektiivsuse kohta selle manustamisel rohkem kui 3 ravitsükli jooksul on praegu piiratud.

Üks Evoltra viaal sisaldab 180 mg naatriumkloriidi. See on ekvivalentne 3,08 mmol (ehk 70,77 mg) naatriumiga ning piiratud naatriumisisaldusega dieediga patsientide puhul tuleb seda arvesse võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Klofarabiini koostoimeid ei ole formaalselt uuritud. Teadaolevaid kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega või laboratoorsete testidega ei ole.

Klofarabiin ei metaboliseeru avastataval määral tsütokroom P450 (CYP) ensüümisüsteemi abil. Seepärast see tõenäoliselt ei oma koostoimet toimeainetega, mis tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivad või indutseerivad. Peale selle klofarabiin tõenäoliselt ei inhibeeri ühtki inimese 5 tähtsamast CYP isovormist (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) ega indutseeri 2 neist isovormidest (1A2 ja 3A4) plasmakontsentratsioonides, mis saavutatakse pärast intravenoosset infusiooni 52 mg/m2 päevas. Seepärast ei eeldata, et see mõjutaks selliste toimeainete metabolismi, mis on teadaolevalt nende ensüümide substraadid.

Klofarabiin eritub valdavalt neerude kaudu. Seepärast tuleb vältida neerutoksilisusega seostatud ja tubulaarselt erituvate ravimite, nt MSPVR-ide, amfoteritsiin B, metotreksaadi, aminosiidide, organoplatiinide, foskarneti, pentamidiini, tsüklosporiini, takroliimuse, atsükloviiri ja valgantsükloviiri samaaegset kasutamist, eriti klofarabiini 5-päevase manustamisperioodi jooksul (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund. Seega tuleb võimaluse korral vältida maksa toksilisusega seostatud ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Teadaolevalt vererõhku või südame funktsiooni mõjutavaid ravimeid tarvitavaid patsiente tuleks ravi ajal klofarabiiniga hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Nii fertiilses eas naised kui ka mehed peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Klofarabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas teratogeensust (vt lõik 5.3). Raseduse ajal kasutatuna võib klofarabiin põhjustada tõsiseid väärarenguid. Seepärast ei tohi Evoltrat kasutada raseduse ajal, eriti selle esimeses kolmandikus, kui see ei ole hädavajalik (s.t ainult sel juhul, kui selle potentsiaalne kasulikkus emale kaalub üles lootele avalduva riski). Kui patsient ravi ajal klofarabiiniga rasestub, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas klofarabiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomadel ei ole klofarabiini eritumist piima uuritud. Kuid võimalike tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu imetatavatel väikelastel tuleks imetamine enne ravi Evoltraga, selle ajal ja järel katkestada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Annusega seotud toksilisust isasloomade reproduktiivorganitele on täheldatud hiirtel, rottidel ja koertel, ning toksilist mõju emasloomade reproduktiivorganitele on täheldatud hiirtel (vt lõik 5.3). Kuna klofarabiiniga ravimise mõju inimese viljakusele ei ole teada, tuleb vajaduse korral arutada patsientidega reproduktiivset planeerimist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klofarabiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid patsiente tuleb teavitada sellest, et neil võib tekkida ravi ajal selliseid kõrvaltoimeid nagu pearinglus, peapööritus või minestamine, ning et nad ei tohi sellisel juhul autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Esitatud teave põhineb andmetel, mis on saadud kliinilistest uuringutest, milles kas ALL-iga või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) 115 patsiendile (vanuses > 1 ja ≤ 21 aastat) manustati klofarabiini vähemalt üks kord soovitatavas annuses 52 mg/m2 päevas x 5. Kõrvaltoimed on alljärgnevas tabelis üles loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse (väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (< 1/10 000)) põhjal. Kõrvaltoimed, millest on teatatud turustamisjärgsel perioodil, on samuti lisatud tabelisse sageduskategooriaga „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kaugelearenenud ALL-iga või AML-iga patsientidel võib olla kaasuv meditsiiniline seisund, mis raskendab kõrvaltoimete põhjuslikkuse hindamist, sest põhihaigusega, selle progresseerumisega ning arvukate ravimite samaaegse manustamisega seondub mitmesuguseid sümptomeid.

Peaaegu kõigil patsientidel (98%) tekkis vähemalt üks kõrvaltoime, mida uuringuarst pidas klofarabiiniga seotud kõrvaltoimeks. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus (61% patsientidest), oksendamine (59%), febriilne neutropeenia (35%), peavalu (24%), lööve (21%), kõhulahtisus (20%), sügelus (20%), püreksia (19%), palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (15%), kurnatus (14%), ärevus (12%), limaskesta põletik (11%) ja punetus (11%). Kuuekümne kaheksal patsiendil (59%) tekkis vähemalt üks tõsine klofarabiiniga seotud kõrvaltoime. Üks patsient katkestas ravi 4. astme hüperbilirubineemia tõttu, mida peeti seotuks klofarabiiniga peale päevas 52 mg/m2 annuse saamist. Kolm patsienti surid kõrvaltoimete tõttu, mida uuringuarst pidas seotuks klofarabiinraviga: üks respiratoorse distressi, hepatotsellulaarse kahjustuse ja vaskulaarse lekke sündroomi tagajärjel; üks patsient vankomütsiinile resistentsete enterokokkide (VRE) põhjustatud sepsise ja hulgiorganpuudulikkuse tagajärjel ja üks patsient septilise šoki ja hulgiorganpuudulikkuse tagajärjel.

Klofarabiiniga seotuks peetud kõrvaltoimed, mida esines kliinilistes uuringutes sagedusega ≥ 1/100 (s.t > 1/115 patsiendist)

ja turustamisjärgselt

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: septiline šokk*, sepsis, baktereemia, pneumoonia, herpes zoster, herpes simplex, suu kandidoos

Sagedus teadmata: C. difficile põhjustatud koliit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: tuumori lüüsi sündroom*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia

Sage: neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: anoreksia, isu vähenemine, dehüdreerumine

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: ärevus

Sage: erutus, rahutus, vaimse seisundi muutus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

Sage: unisus, perifeerne neuropaatia, paresteesia, pearinglus, treemor

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: hüpoakuusia

Südame häired

Sage: perikardiaalne efusioon*, tahhükardia*

Vaskulaarsed häired

Väga sage: õhetus*

Sage: hüpotensioon*, kapillaaride lekke sündroom, hematoom

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: respiratoorne distress, epistaksis, düspnoe, tahhüpnoe, köha

Seedetrakti häired

Väga sage: oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus

Sage: verejooks suust, igemete veritsemine, veriokse, kõhuvalu, stomatiit, valu ülakõhus, proktalgia, haavandid suus

Sagedus teadmata: seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse tõus pankreatiidist, enterokoliit, neutropeeniline koliit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia, kollatõbi, veno-oklusiivne haigus, alaniin- (ALAT)* ja aspartaataminotransferaasi (ASAT)* aktiivsuse suurenemine

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: väsimus, püreksia, limaskesta põletik

Sage: hulgiorganpuudulikkus, süsteemne põletikulise vastuse sündroom*, valu, külmavärinad, ärrituvus, turse, perifeersed tursed, kuumatunne, halb enesetunne

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, sügelus

Sage: makulopapulaarne lööve, petehhiad, erüteem, sügelev lööve, naha eksfoliatsioon, generaliseerunud lööve, alopeetsia, naha hüperpigmentatsioon, generaliseerunud erüteem, erütematoosne lööve, kuiv nahk, higieritumise suurenemine

Sagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), epidermise toksiline nekrolüüs (TEN)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: jäsemevalu, müalgia, luuvalu, rindkere seina valu, artralgia, kaela- ja seljavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage: hematuuria*

Uuringud

Sage: kehakaalu langus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: põrutus

* = vt allpool

** Selles tabelis sisalduvad kõik kõrvaltoimed, mis esinesid vähemalt kahel juhul (st 2 või enam juhtu (1,7%))

Vere ja lümfisüsteemi häired: kõige sagedasemad hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded klofarabiiniga ravitud patsientidel olid aneemia (83,3%; 95/114), leukopeenia (87,7%; 100/114), lümfopeenia (82,3%; 93/113), neutropeenia (63,7%; 72/113) ja trombotsütopeenia (80,7%; 92/114). Enamiku nende juhtude raskusaste oli ≥ 3.

Vaskulaarsed häired: kuuekümne neljal patsiendil 115-st (55,7%) tekkis vähemalt üks vaskulaarsete häiretena väljendunud kõrvaltoime. Kahekümne kolmel patsiendil 115-st esines vaskulaarne häire, mida peeti seotuks klofarabiiniga, kõige sagedasemad olid õhetus (13 juhul,ei olnud tõsine) ja hüpotensioon (5 juhtu, mida kõiki loeti tõsisteks, vt lõik 4.4). Enamik neist hüpotensioonijuhtudest esines siiski patsientidel, kellel olid rasked segadust tekitavad infektsioonid.

Südame häired: viiekümnel protsendil patsientidest tekkis vähemalt üks südamehäirena väljendunud kõrvaltoime. Ühtteist juhtu 115 patsiendil seostati klofarabiiniga, ükski neist ei olnud tõsine ja kõige sagedamini esinenud südamehäire oli tahhükardia (35%) (vt lõik 4.4). 6,1% (7/115) patsientide tahhükardiat peeti seotuks klofarabiiniga. Enamikust südame kõrvaltoimetest teatati esimese 2 tsükli jooksul.

Perikardiaalset efusiooni ja perikardiiti esines kõrvaltoimena 9% (10/115) patsientidest. Kolm neist juhtudest olid hilisemate hinnangute kohaselt seotud klofarabiiniga: perikardiaalne efusioon (2 juhtu, neist 1 oli tõsine) ja perikardiit (1 juht, ei olnud tõsine). Enamikul patsientidest (8/10) loeti perikardiaalset efusiooni ja perikardiiti asümptomaatiliseks ja ehhokardiograafilisel hindamisel kliiniliselt ebaoluliseks või väheoluliseks. 2 patsiendil kaasuva vähese hemodünaamika häirega oli perikardiaalne efusioon siiski kliiniliselt oluline.

Infektsioonid ja infestatsioonid: neljakümne kaheksal protsendil patsientidest oli olnud enne klofarabiiniga ravi alustamist üks või mitu samaaegset infektsiooni. Kokku 83% patsientidest esines vähemalt 1 infektsioon pärast klofarabiinravi, sealhulgas seen-, viirus- ja bakteriaalsed infektsioonid (vt lõik 4.4). Kakskümmend üks (18,3%) kõrvaltoimet loeti olevat seotud klofarabiiniga, neist kateetriga seotud infektsioon (1 juht), sepsis (2 juhtu) ja septiline šokk (2 juhtu; 1 patsient suri (vt eespool)) loeti tõsisteks.

Neerude ja kuseteede häired: neljakümne ühel patsiendil 115-st (35,7%) esines vähemalt üks neerude ja kuseteede häiretena väljendunud kõrvaltoime. Kõige sagedamini esinenud renaalne toksilisus lastel oli kreatiniinitaseme tõus. 3. või 4. astme kreatiniinitõus esines 8% patsientidest. Nefrotoksilised ravimpreparaadid, tuumori lüüs ja tuumori lüüs koos hüperurikeemiaga võivad soodustada renaalset toksilisust (vt lõigud 4.3 ja 4.4) Hematuuria esines kokku 13% patsientidest. Neli renaalset kõrvaltoimet 115 patsiendil loeti olevat seotud klofarabiiniga, millest ükski ei olnud tõsine; hematuuria (3 juhtu) ja äge neerupuudulikkus (1 juht) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksa ja sapiteede häired: maks on klofarabiini toksilisuse potentsiaalne sihtelund ja 25,2% patsientidest oli vähemalt üks maksa ja sapiteede häiretena väljendunud kõrvaltoime (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Klofarabiiniga leiti olevat seotud kuus juhtu, millest ägedat koletsüstiiti (1 juht), kolelitiaasi (1 juht), hepatotsellulaarset kahjustust (1 juht, patsient suri (vt eespool)) ja hüperbilirubineemiat (1 juht, patsient katkestas ravi (vt eespool)) loeti tõsisteks. Kaht teadet laste (1,7%) veno-oklusiivsete haiguste (VOD) kohta peeti uuringuravimiga seotuks.

Peale selle oli 50/113 klofarabiiniga ravitud patsiendil vähemalt tugev (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt vähemalt 3. aste) ALAT aktiivsuse suurenemine, 36/100 patsiendil ASAT aktiivsuse suurenemine ja 15/114 patsiendil bilirubiinitaseme tõus. Enamik ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemisi tekkis 10 päeva jooksul alates klofarabiini manustamisest ja pöördusid tagasi 2. astmele 15 päeva jooksul. Saadaolevate jälgimisandmete alusel pöördus enamus bilirubiini tõuse 10 päeva jooksul tagasi ≤ 2. astmele.

Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (SIRS) või kapillaaride lekke sündroom: SIRS-i, kapillaaride lekke sündroomi (tsütokiinide vabanemise nähud ja sümptomid, st tahhüpnoe, tahhükardia, hüpotensioon, kopsuturse) esines kõrvaltoimena 5% (6/115) lapspatsientidest (5 ALL, 1 AML) (vt lõik 4.4). On teatatud kolmeteistkümnest tuumori lüüsi sündroomi, kapillaaride lekke sündroomi või SIRS-i juhust; SIRS (2 juhtu; mõlemat loeti tõsiseks), kapillaaride lekke sündroom (4 juhtu; neist 3 peeti tõsiseks ja ravimiga seotuks) ja tuumori lüüsi sündroom (7 juhtu; 6 neist peeti ravimiga seotuks ja 3 neist olid tõsised).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Kuid üleannustamise võimalike sümptomite hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, diarröa ja raske luuüdi supressioon. Seni suurim inimesele päevas manustatud annus on olnud 70 mg/m2 5 järjestikusel päeval (2 pediaatrilist ALL patsienti). Neil patsientidel tekkinud toksilisus hõlmas oksendamist, hüperbilirubineemiat, transaminaaside aktiivsuse suurenemist ja makulopapulaarset löövet.

Konkreetne antidootravi puudub. Soovitatav on ravi kohe katkestada, jälgida patsienti hoolikalt ja alustada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, antimetaboliidid, ATC-kood: L01BB06.

Toimemehhanism: klofarabiin on puriinnukleosiidi antimetaboliit. Selle kasvajavastane toime arvatakse tulenevat 3 mehhanismist:

• DNA polümeraas α inhibeerimine, mis lõpetab DNA ahela pikenemise ja/või DNA sünteesi/ parandamise;

• ribonukleotiid-reduktaasi inhibeerimine koos rakkude desoksünukleotiidtrifosfaatide (dNTP) varude vähendamisega;

• mitokondrite membraani purustamine koos tsütokroom C ja teiste proapoptootiliste tegurite vabastamisega, mis viib programmeeritud rakusurmani isegi mittejagunevate lümfotsüütide korral.

Klofarabiin peab esmalt difundeeruma või see tuleb transportida sihtrakkudesse, kus see järjestikku fosforüleerub rakkudevaheliste kinaaside toimel mono- ja bifosfaadiks ning lõpuks aktiivseks konjugaadiks klofarabiin 5’-trifosfaadiks. Klofarabiinil on kõrge afiinsus ühe fosforüleerimist aktiveeriva ensüümi desoksütsütidiinkinaasi suhtes, mis ületab loodusliku substraadi desoksütsütidiini oma.

Lisaks on klofarabiin vastupidavam lagundamisele rakkudes adenosiindeaminaasi toimel ja oma klassi kuuluvate teiste toimeainetega võrreldes vähem vastuvõtlik fosforolüütilisele lõhustamisele, kuid klofarabiintrifosfaadi afiinsus DNA polümeraas α ja ribonukleotiidreduktaasi suhtes on samasugune või suurem kui desoksüadenosiintrifosfaadil.

Farmakodünaamilised toimed: in vitro uuringutes on klofarabiin inhibeerinud rakkude kasvu mitmesugustes kiiresti paljunevates hematoloogilistes ja soliidsetes tuumorirakkude liinides ja on nende suhtes tsütotoksiline. See oli aktiivne ka liikumatute lümfotsüütide ja makrofaagide suhtes. Peale selle lükkas klofarabiin edasi tuumori kasvu ja mõnedel juhtudel kutsus mitmesugustes hiirtele siirdatud inimese ja hiire tuumori ksenograftides esile tuumori regressiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus:

Kliiniline efektiivsus: patsientidel tekkinud ravivastuste süstemaatiliseks hindamiseks määras avatud sõltumatu ravivastuste läbivaatamise komisjon (IRRP) kindlaks järgmised ravivastuste määrad, lähtudes laste onkoloogia rühma poolt koostatud määratlustest:

CR = täielik ravivastus

Patsiendid vastavad kõikidele järgmistele kriteeriumidele:

• puuduvad tõendid ringlevate blastide või ekstramedullaarse haiguse kohta

• M1 luuüdi (≤ 5% blastidest)

• perifeersete arvude taastumine (trombotsüüdid ≥ 100 x 109/l ja ANC ≥ 1,0 x 109/l)

CRp = täielik ravivastus ilma trombotsüütide täieliku taastumiseta

• Patsiendid vastavad kõikidele CR kriteeriumidele, v.a trombotsüütide arvu taastumine tasemel > 100 x 109/l

PR = osaline ravivastus

Patsiendid vastavad kõikidele järgmistele kriteeriumidele:

• ringlevate blastide täielik kadumine

• M2 luuüdi (≥ 5% ja ≤ 25% blastidest) ja normaalsete eelkäijarakkude tekkimine

• M1 üdi ei vastanud CR või CRp tingimustele

Üldise ravivastuse (OR) määr

• (CR-iga patsientide arv + CRp-ga patsientide arv) ÷ Klofarabiiniga ravi tingimustele vastanud ravitud patsientide arv

Klofarabiini ohutust ja efektiivsust hinnati I faasi avatud mittevõrdlevas, eskaleeritavate annustega uuringus 25 pediaatrilise patsiendiga, kellel oli taastunud või ravile halvasti alluv leukeemia (17 ALL; 8 AML), kelle puhul standardne ravi oli ebaõnnestunud või kellel ei saanud muud ravi kasutada. Annustamist alustati 11,25-st ning annuseid eskaleeriti 15, 30, 40, 52 ja 70 mg/m2-ni päevas, manustades ravimit intravenoosse infusiooni teel 5 päeva jooksul iga 2 kuni 6 nädala järel, olenevalt toksilisusest ja ravivastusest. Üheksat 17-st ALL-iga patsiendist raviti klofarabiiniga annuses 52 mg/m2 klofarabiini päevas. 17 ALL patsiendist 2 puhul saavutati täielik remissioon (12%; CR) ja 2 puhul osaline remissioon (12%; PR), kasutades erinevaid annuseid. Annuseid piiravaks toksilisuseks oli selles uuringus hüperbilirubineemia, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja makulopapulaarne lööve annuse puhul 70 mg/m2 päevas (2 ALL patsienti; vt lõik 4.9).

Klofarabiiniga viidi läbi mitmekeskuseline II faasi avatud mittevõrdlev uuring, et määrata kindlaks üldise remissiooni määr varem tugevat ravi saanud patsientidel (algse diagnoosi ajal vanus ≤ 21 aastat), kellel on prantsuse-ameerika-briti liigituse põhjal määratletud retsidiveeruv või ravile halvasti alluv ALL. Eelkirjeldatud I faasi uuringuga kindlaksmääratud maksimaalset talutavat klofarabiini annust 52 mg/m2 päevas manustati intravenoosse infusioonina 5 päeva järjest iga 2 kuni 6 nädala järel. Selle uuringu põhilised efektiivsusega seotud tulemused on esitatud kokkuvõtlikult allpool tabelis.

ALL-iga patsiendid ei tohtinud olla varem vastanud suurema tervendamispotentsiaaliga ravi saamise tingimustele ja neil pidi olema haigus vähemalt teistkordselt või rohkem kordi retsidiveerunud ja/või ravile halvasti alluv, s.t neil ei olnud saavutatud remissiooni pärast vähemalt kaht eelmist raviskeemi. Enne uuringusse kaasamist olid 61 patsiendist 58 (95%) saanud 2 kuni 4 erinevat sissejuhatavat raviskeemi ja 18/61 (30%) neist patsientidest oli teinud läbi vähemalt ühe hematoloogiliste tüvirakkude siirdamise (HSCT). Ravitud patsientide (37 mees-, 24 naissoost) keskmine vanus oli 12 aastat.

Klofarabiini manustamise tulemusena vähenes perifeersete leukeemiarakkude arv järsult ja kiiresti 31 patsiendil 33-st (94%), kellel oli olnud lähteväärtuseks mõõdetav absoluutne blastide arv. Üldise remissiooni saavutanud 12 patsiendil (CR + CRp) oli andmete kogumise lõpetamise kuupäevaks keskmine elulemus 66,6 nädalat. Ravivastuseid saavutati ALL erinevate immunofenotüüpidega, sealhulgas eel-B-rakud ja T-rakud. Kuigi siirdamise määr ei olnud uuringu lõpp-punkt, said 10/61 patsienti (16%) pärast klofarabiiniga ravimist HSCT (3 pärast CR, 2 pärast CRp, 3 pärast CR saavutamist, 1 patsient, kelle ravi IRRP luges ebaõnnestunuks, ja üks, keda IRRP ei saanud hinnata). HSCT saanud patsientidel on ravivastuse kestused segadust tekitavad.

Retsidiveeruva või ravile halvasti alluva ALL-ga patsientide (vanus algse diagnoosi ajal ≤ 21 aastat) ravi efektiivsus keskses uuringus pärast vähemalt kaht varasemat raviskeemi

* Remissiooni kestus tsenseeritud siirdamise ajal ** Patsiendile tehti siirdamine pärast alternatiivset ravi *** Patsiendile tehti siirdamine pärast retsidiivi

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Klofarabiini farmakokineetikat uuriti 40 patsiendil vanuses 2 – 19 aastat, kellel oli retsidiveeruv või ravile raskesti alluv ALL või AML. Patsiendid kaasati ühte I faasi (n = 12) või kahte II faasi (n = 14 / n = 14) ohutuse- ja efektiivsuseuuringusse ning nad said intravenoosse infusiooni teel mitu klofarabiini annust (vt lõik 5.1).

Mitmemõõtmeline analüüs näitas, et klofarabiini farmakokineetika sõltub kehakaalust, ning kuigi leiti, et valgete vererakkude (WBC) arv mõjutas klofarabiini farmakokineetikat, ei näinud see olevat piisav patsiendi annustamisskeemi individualiseerimiseks tema valgete vererakkude arvu põhjal. Intravenoosne infusioon 52 mg/m2 klofarabiini andis väga erinevate kehakaaludega ekvivalentse kokkupuute ravimiga. Kuid Cmax on patsiendi kehakaaluga pöördvõrdeline ja seepärast võib väikestel lastel olla sama klofarabiini annusega m2 kohta infusiooni lõpus Cmax kõrgem kui tüüpilisel 40 kg kaaluval lapsel. Seepärast tuleb lastel kehakaaluga < 20 kg kasutada pikemaid infusiooniaegu (vt lõik 4.2).

Klofarabiin elimineerub neerude kaudu eritumise ja neeruvälise eritumise kombinatsioonina. 24 tunni pärast on ligikaudu 60% annusest eritunud muutunud kujul uriiniga. Klofarabiini kliirensi määrad näivad olevat glomeerulite filtratsioonikiirustest palju kõrgemad, mis näitab, et neerude kaudu elimineerumise mehhanismid on filtratsioon ja tubulaarne eritumine. Kuna aga klofarabiin ei metaboliseeru avastataval määral tsütokroom P450 (CYP) ensüümisüsteemi kaudu, ei ole neeruvälise elimineerumise teed praegu teada.

ALL-iga või AML-iga patsientidel ega mees- või naissoost patsientidel farmakokineetikas olulisi erinevusi ei ilmnenud.

Klofarabiini või klofarabiintrifosfaadi ekspositsiooni seost efektiivsuse või toksilisusega ei ole selles populatsioonis kindlaks määratud.

Eripopulatsioonid:

Täiskasvanud (vanuses > 21 ja < 65 aastat): klofarabiini kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kindlaksmääramiseks täiskasvanud patsientidel ei ole praegu piisavalt andmeid. Kuid klofarabiini farmakokineetika taastunud või ravile halvasti alluva AML-iga täiskasvanutel pärast ühekordse annuse 40 mg/m2 klofarabiini manustamist intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul oli võrreldav farmakokineetikaga, mida on eespool kirjeldatud taastunud või ravile halvasti alluva ALL-iga või AML-iga patsientide kohta vanuses 2...19 aastat pärast 52 mg/m2 klofarabiini manustamist intravenoosse infusioonina 2 tunni jooksul 5 järjestikusel päeval.

Eakad patsiendid (vanuses ≥ 65 aastat): klofarabiini kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta eakatel patsientidel ei ole praegu piisavalt andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid: neerupuudulikkusega (määratletud kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisaldusena ≥2 x normväärtuse ülempiir vanuse kohta) laste kohta kliinilise uuringu kogemused puuduvad ja klofarabiin eritub valdavalt neerude kaudu (vt lõike 4.3 ja 4.4). Klofarabiini farmakokineetika kohta vähenenud kreatiniini kliirensiga lastel ei ole praegu piisavalt andmeid. Kuid need vähesed andmed näitavad, et klofarabiin võib neil patsientidel akumuleeruda (vt järgmist joonist ja lõike 4.4 ja 5.2).

Populatsiooni farmokineetilised andmed täiskasvanute ja laste kohta viitavad, et stabiilse mõõduka neerukahjustusega (kreatiniinikliirens 30…<60 ml/min) patsientidel, kellele manustatakse 50% väiksem annus, saavutatakse sarnane klofarabiini süsteemne saadavus kui normaalse neerutalitusega patsientidel, kellele manustatakse standardne annus.

Klofarabiini AUC0-24 tundi hinnangulise algse kreatiniini kliirensi põhjal retsidiveeruva või ravile halvasti alluva ALL või AML-iga (n = 11 / n = 12) 2...19-aastastel patsientidel pärast mitme klofarabiini annuse manustamist intravenoosse infusiooni teel

(kreatiniini kliirens hinnatud Schwarzi valemi abil)

Hinnanguline kreatiini kliirens (ml/min)Klofarabiini AUC0-24 tundi(ng*h/ml)050100150200250050010001500200025003000

Maksakahjustusega patsiendid: maksakahjustusega patsientide kohta (seerumi bilirubiinitase > 1,5 x normaaltaseme ülempiir pluss ASAT ja ALAT > 5 x normaalaktiivsuse ülempiir) kogemused puuduvad ja maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirte, rottide ja koertega läbiviidud klofarabiini toksilisuse uuringud on näidanud, et toksilisuse esmased sihtelundid olid kiiresti kasvavad koed.

Rottidel täheldati toimeid südamele, mis vastasid kardiomüopaatiale ja tekitasid pärast korduvaid ravitsükleid südamepuudulikkuse nähte. Nende toksilisuste sagedus sõltus nii manustatud klofarabiiniannusest kui ka ravi kestusest. Neid registreeriti kliiniliselt inimesel saavutatavast ravimi ekspositsioonist (Cmax) ligikaudu 7...13 korda (pärast 3 või enam ravitsüklit) või 16...35 korda (pärast üht või mitut ravitsüklit) kõrgemate ravimiekspositsioonide korral katseloomal. Väiksemate annustega täheldatud minimaalsem toime viitab antitoksilise läve olemasolule südames ning mittelineaarne plasma farmakokineetika võib mängida teatud osa täheldatud toime avaldumises rottidel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Rottidel täheldati glomerulonefropaatiat kliinilisest AUC-st 3...5 korda kõrgema süsteemse saadavuse korral pärast klofarabiini 6 annustamistsüklit. Sellele oli iseloomulik glomeerulite alusmembraani

vähene paksenemine ja vaid kerge tubulaarne kahjustus ning seda ei seostatud muutustega seerumi keemilistes kontsentratsioonides.

Pärast klofarabiini kroonilist manustamist täheldati rottidel maksale avalduvaid mõjusid. Need esindavad tõenäoliselt degeneratiivseid ja regeneratiivseid muutusi ravitsüklite tagajärjel ega tulenenud seerumi keemilistest kontsentratsioonidest. Histoloogilisi tõendeid maksale avalduvast mõjust leiti koertel pärast suurte annuste manustamist, kuid ka sellega ei kaasnenud muutusi seerumi keemilistes kontsentratsioonides.

Annusega seotud toksilisuse väljendumist isasloomade reproduktiivorganitele leiti hiirtel, rottidel ja koertel. Nende mõjude hulka kuulusid iduepiteeli kahepoolne degenereerumine koos spermatiidide peetusega ning interstitsiaalsete rakkude atroofia rottidel liigkõrge süsteemse saadavuse korral (kasutatud annus 150 mg/m2 päevas), samuti munandimanuse rakkude ja iduepiteeli degenereerumine koertel kliinilist tähendust omava süsteemse saadavuse tasemetel (> 7,5 mg/m2 klofarabiini päevas).

Emashiirtel täheldati hilisemat munasarjade atroofiat või degenereerumist ja emaka limaskesta apoptoosi klofarabiini ainsa kasutatud annusega 225 mg/m2 päevas.

Klofarabiin oli rottidele ja küülikutele teratogeenne. Kui küülikutele manustati klofarabiini 12 mg/m2 päevas ja rottidele manustati annuseid, millega saavutati ligikaudu 2...3 korda kliinilisest kõrgem süsteemne saadavus (54 mg/m3 päevas), sagenesid katseloomadel siirdamisjärgsed tiinuse katkemised, vähenes loote sünnikaal ja pesakonna suurus ning kasvas väärarengute (suured välised, pehmete kudede) ja skeletimuutuste arv (sealhulgas hilisem luustumine). (Küülikute kohta süsteemse saadavuse andmed puuduvad.) Arengule avalduva toksilisuse läviväärtuseks loeti rottidel 6 mg/m2 päevas ja küülikutel 1,2 mg/m2 päevas. Emasloomale avalduva toksilisuse mittetäheldatava mõju tase oli rottidel 18 mg/m2 päevas ja küülikutel rohkem kui 12 mg/m2 päevas. Viljakuseuuringuid läbi viidud ei ole.

Genotoksilisuse uuringud näitasid, et klofarabiin ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis, kuid tekitas klastogeenseid mõjusid mitteaktiveeritud kromosoomide aberratsiooni testis hiina hamstri munarakkudes ja in vivo rottide mikronukleuste testis.

Kantserogeensust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Lahjendatud kontsentraat püsib keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 3 päeva temperatuuril 2ºC...8ºC ja toatemperatuuril. Mikrobioloogia seisukohalt tuleks see kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kasutaja säilitusaegade ja tingimuste eest kasutamisel ning need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida sügavkülmas.

Lahjendatud ravimi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bromobutüülkummikorgi, äratõmmatava polüpropüleenkaane ja alumiiniumtihendiga I tüüpi klaasist viaal. Viaalid sisaldavad 20 ml infusioonilahuse kontsentraati ning on pakitud karpi. Üks karp sisaldab 1, 3, 4, 10 või 20 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks käsitlemiseks

Evoltra 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne manustamist lahjendada. See tuleb filtreerida läbi steriilse 0,2 mikromeetrise süstlafiltri ja lahjendada siis naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) intravenoosse infusiooniga, et saada kokku kogus, mis on esitatud allpool tabelis näidetes. Lahuse lõplik kogus võib siiski sõltuda patsiendi kliinilisest seisundist ja arsti otsusest. (Kui 0,2 mikromeetrist süstlafiltrit ei ole võimalik kasutada, tuleb kontsentraat eelfiltreerida 5 mikromeetrise filtriga, lahjendada ja manustada seejärel 0,22 mikromeetrise liinifiltri kaudu.)

*Üks ml kontsentraati sisaldab 1 mg klofarabiini. Üks 20 ml viaal sisaldab 20 mg klofarabiini. Seepärast on patsientide puhul, kelle keha pindala on ≤ 0,38 m2, vaja kasutada soovitatava päevase klofarabiinikoguse valmistamiseks osa ühe viaali sisust. Kuid patsientide puhul, kelle kehapindala on > 0,38 m2, vajatakse soovitatava päevase klofarabiinikoguse valmistamiseks 1 kuni 7 viaali sisu.

Lahjendatud kontsentraat peaks olema selge värvitu lahus. Enne manustamist tuleks visuaalselt kontrollida, et selles poleks tahkeid osakesi ega värvimuutusi.

Evoltra on ainult ühekordseks kasutamiseks. Toote ülejäägid tuleb kõrvaldada.

Tuleb järgida antineoplastiliste ainete käsitsemise korda. Tsütotoksiliste ravimite käsitlemisel peab olema ettevaatlik.

Evoltra käsitsemisel on soovitatav kasutada ühekordselt kasutatavaid kindaid ja kaitserõivastust. Toote sattumisel silma, nahale või limaskestadele loputage see kohe rohke veega ära.

Rasedatel ei ole lubatud Evoltrat käsitseda.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD Naarden

Holland

Tel: +31 (0)35 699 12 00

Fax: +31 (0) 35 694 32 14

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/334/001 3 viaali

EU/1/06/334/002 4 viaali

EU/1/06/334/003 10 viaali

EU/1/06/334/004 20 viaali

EU/1/06/334/005 1 viaal

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 29. mai 2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel