Enbrel - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: L04AB01

Toimeaine: etanercept

Tootja: Pfizer Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 9 / 9

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 25mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber (süstelahuse pulber). Pulber on valge.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga. On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatiline artriit

patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Radiograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Mõõdukakuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbreliga ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartiidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi kaart.

Enbrel on saadaval tugevustes 10, 25 ja 50mg.

Annustamine

Reumatoidartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas. Alternatiivselt on näidatud annuse 50mg üks kord nädalas manustamise ohutust ja efektiivsust (vt lõik5.1). Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõikide ülalpool mainitud näidustuste puhul saavutatakse kliiniline vastus tavaliselt 12ravinädala jooksul. Nendel patsientidel, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24nädalat (vt lõik5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru-ja maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed Enbreli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Juveniilne idiopaatiline artriit Soovitatav annus on 0,4mg/kg (maksimaalselt 25mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25kg on sobilikum kasutada 10mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuidlastel vanuses2…3aastatei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on lastel vanuses 2...3aastat sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8mg/kg subkutaanselt (vt lõik5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusellastel vanusesalla 2aastaEnbreli üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad) Soovitatav annus on 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24nädalat. Kui patsiendil ei teki 12nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata. Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena. Enne kasutamist tuleb Enbreli süstelahuse pulber muuta manustamiskõlblikuks 1 milliliitris lahustis (vt lõik6.6).

Üksikasjalikud juhised Enbreli manustamiskõlblikuks muudetud süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”.Üksikasjalikud juhised tahtmatu annustamise või plaanipärase annustamisskeemi muutuste, sealhulgas vahelejäänud annuste kohta on toodud pakendi infolehe lõigus3.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbreliga ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimpreparaatidejälgitavuse parandamiseks tuleb manustatavaravimi kaubanduslik nimi ja partii number selgelt dokumenteerida(esitada) patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsisteinfektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel tekib Enbreliga ravi ajal uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbreliga ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi,sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi kaardile.Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel. Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tulebväga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt

TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust,ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik4.5).

Allergilised reaktsioonid

Immunosupressioon

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbreliga ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist. Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid) Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrolliga osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF-antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Kontrolliga kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisegapatsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Autoantikehade teke Enbreliga ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbreliga ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombinatsioonravi

Kaks aastat kestnud kontrolliga kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole tõestatud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru-ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik5.2), ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus (kongestiivne südamepuudulikkus)

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit. Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli (ravi pikkuse mediaan 25kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreliga ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnelneist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65-aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbreliga ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilisesuuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik. Koostoimedpuuduvad

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks kaaluma sobiva kontratseptsiooni kasutamist Enbreliga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Etanertsepti toimeid raseduse tulemitele on uuritud kahes kohordi vaatlusuuringus. Ühes vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti (n=370) võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (n=164) (kohandatud šansside suhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1,0...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnultsündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Teises, mitmes riigis tehtud registripõhises vaatlusuuringus, milles võrreldi esimese 90raseduspäeva jooksul etanertsepti saanud naistel (n=425) ja mittebioloogilisi ravimeid saanud naistel (n=3497) raseduse tulemitele mõju avaldavate kahjulike toimete riski, oluliste sünnidefektide riski suurenemist ei täheldatud (kohandamata šansside suhe1,22; 95% usaldusvahemik 0,79…1,90; kohandatud šansside suhe 0,96; 95% usaldusvahemik 0,58…1,60 pärast andmete kohandamist riigi, ema haiguste, pariteedi, ema vanuse ja raseduse algstaadiumis suitsetamise järgi). Samuti ei näidanud see uuring etanertsepti saanud naiste puhul väiksemate sünnidefektide, enneaegsete sünnituste, surnultsündide ega nende imikutel esimesel eluaastal esinenud infektsioonide riski suurenemist. Enbreli võib raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võibolla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade seerumis. Piiratud andmed avaldatud kirjandusest näitavad, et inimese rinnapiimas on tuvastatud väikeses koguses etanertsepti. Etanertsepti kasutamist imetamise ajal võib kaaluda, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Süsteemne ekspositsioon rinnaga toidetaval imikul on eeldatavalt väike, sest suurem osa etanertseptist laguneb seedetraktis, kuid samas on süsteemse ekspositsiooni kohta rinnaga toidetaval imikul andmed piiratud. Seega tuleb etanertsepti saava ema rinnaga toidetaval imikul kaaluda elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamist 16nädalat pärast rinnaga toitmise lõpetamist(või varem, kui etanertsepti sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav). Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri-ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enbrel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha-ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organ-süsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata (ei klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni harv saa hinnata Infektsioonid ja Infektsioon Tõsised Tuberkuloos, B-hepatiidi infestatsioonid (sh ülemiste infektsioonid oportunistlik taasaktiveeru- hingamis- (sh infektsioon (sh mine,Listeria teede pneumoonia, invasiivsed infektsioon, tselluliit, seeninfektsioonid, bronhiit, bakteriaalne algloomade tsüstiit, artriit, sepsis ja infektsioonid, nahainfekt- parasitaarne bakteriaalsed, sioon)* infektsioon)* atüüpilised Hea-, pahaloomu- Mittemelanoom Maliigne Merkelirakk- lised ja -nahavähid* (vt melanoom (vt kartsinoom (vt täpsustamata lõik4.4) lõik4.4), lümfoom, lõik4.4), kasvajad (sh leukeemia Kaposi tsüstid ja sarkoom polüübid) Vere ja Trombotsüto- Pantsütopeenia* Aplastilin Hematofaagne lümfisüsteemi peenia, e histiotsütoos häired aneemia, aneemia* (makrofaagide Immuunsüsteemi Allergilised Vaskuliit (sh Ägedad Dermato- häired reaktsioonid (vt antineutrofiil- allergilised/ müosiidi Närvisüsteemi Peavalu Sclerosis häired multiplex’ile või

Organ-süsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata (ei klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni harv saa hinnata Silma kahjustused Uveiit, skleriit Südame häired Kongestiivse Kongestiivse Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigus (sh mediastiinumi pneumoniit ja häired kopsufibroos)* Seedetrakti häired Põletikuline Maksa ja Maksaensüü- Autoimmuunne sapiteede häired mide aktiivsuse hepatiit* Naha ja Pruritus, lööve Angioödeem, Stevensi-Johnsoni Toksiline nahaaluskoe psoriaas (sh uus sündroom, epider- kahjustused puhang või kutaanne vaskuliit maalne Lihaste,luustikuja Naha sidekoe erütematoosne kahjustused luupus, subakuutne

Organ-süsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata (ei klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni harv saa hinnata Neerude ja Glomerulonefriit kuseteede häired Üldised häired ja Süstekoha Püreksia manustamiskoha reakt- reaktsioonid sioonid (sh veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu, turse)* * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6aastat, seejuures 231patsienti said 2aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6pahaloomulisuse juhtu. 30pahaloomulise kasvaja ja 43mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga. 7416patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu. Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna-ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik4.4).

Süstekoha reaktsioonid Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs.9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikauduligikaudu3...5 päeva. Enbreligaravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12ravinädala jooksul 13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbreligaravi alustamist (vt lõik4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeriaja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15402uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillusja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik4.4).

Autoantikehad Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaseltvõrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbreliga ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele. Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik4.4).

(esinemise osakaal) 0,47% (esinemissagedus aeg-ajalt). Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Maksaensüümide aktiivsuse tõus Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrolliga kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Autoimmuunne hepatiit Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, autoimmuunse hepatiidi esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,02% (esinemissagedus harv). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavates kontrolliga kliinilistes uuringutes oli autoimmuunse hepatiidi esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,24% (esinemissagedus aeg-ajalt).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldatijärgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid. Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide

sagedus ja raskusaste oli sarnane 58patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3kuu vältel Enbreli, võrreldes 349täiskasvanuga, kes põdesidreumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7juhtu patsiendiaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0juhtu patsiendiaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsiendiaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel 48-nädalases uuringus 211naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4...17aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16mg/m2kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62mg Enbreli kaks korda nädalas 3nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas,keda raviti 3 ja 6kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p<0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70ravivastuse 3 ja 6kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3.kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbreliga ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbreliga ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbreliga ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaadiga ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10mg või 25mg kaks korda nädalas kuni 24kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5mg-lt nädalas maksimaalselt 20mg-ni nädalas uuringu 8esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4...1,5punkti. Ravi 25mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12kuu möödumisel, mil ligikauduligikaudu44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal. Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24.kuul 25mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat <3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25mg 2korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20mg nädalas, annuse mediaan 20mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6kuu kuni 20aasta kestel (mediaan 5aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12kuu pärast: Enbrel vs.metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud Tulemusnäitaja Metotreksaat Enbrel metotreksaat

ACR ravivastuseda ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,

DAS Algne skoorb 5,5 5,7 5,5 Skoor 52. ravinädalalb 3,0 3,0 2,3†, Remissioonc 14% 18% 37%†,

HAQ Algne 1,7 1,7 1,8

52. ravinädalal 1,1 1,0 0,8†,

Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat vs.Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused

12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseidka 24kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5), protsentuaalne osakaal 24kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti (3turses liigest ja 3tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25mg metotreksaati nädalas. 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2korda nädalas 6kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Psoriaatilise artriidi ravivastus n=104 n=101

ACR 20

3. kuu 15 59b

6. kuu 13 50b

ACR 50

3. kuu 4 38b

6. kuu 4 37b

ACR 70

3. kuu 0 11b

6. kuu 1 9c

PsARC

3. kuu 31 72b

6. kuu 23 70b

a: 25mg Enbreli subkutaanselt 2korda nädalas b: p<0,001, Enbrel vs.platseebo c: p<0,01, Enbrel vs.platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24.kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12.kuul. Analüüsis, milleskõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12.kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

Aeg (n=104) (n=101)

12. kuu 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

SE=standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2aastat.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401patsienti, kellest 203 said ravi Enbreliga. Nendest uuringutest suurim (n=227)viidi läbi patsientidega vanuses 18…70aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevastkolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMRide, MSPVAde või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138patsiendile manustati 6kuu vältel 2korda nädalas subkutaanselt 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2 nädalat pärast ravi alustamistosutus Enbreliga ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Anküloseeriva spondüliidi N=139 N=138 ravivastus ASAS 20 2 nädalat 22 46a 3 kuud 27 60a 6 kuud 23 58a ASAS 50 2 nädalat 7 24a 3 kuud 13 45a 6 kuud 10 42a ASAS 70 2 nädalat 2 12b 3 kuud 7 29b 6 kuud 5 28b a: p<0,001, Enbrel vs.platseebo b: p=0,002, Enbrel vs.platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50mg Enbreli (kaks 25mg sc süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25mg Enbreli ohutust ja efektiivsust. Ohutus-ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50mg üks kord nädalas ja 25mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

1.uuring Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18...49eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis Enbrel statistiliselt olulise paranemise ASAS40, ASAS20 ja ASAS5/6 osas. Oluline paranemine leiti ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI50-s. 12.nädala tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi Topeltpime kliiniline Platseebo Enbrel ravivastus 12.nädalal N=106...109* N=103...105* ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS20 36,1 52,4c ASAS5/6 10,4 33,0a ASAS-iosaline remissioon 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b *Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society(Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangud) ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks) a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Võrreldes platseeboga näitas Enbrel 12.nädalal oluliseltsuuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor. Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2.nädalal) ja säilis 2raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2raviaasta jooksul. 2aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104.nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8patsiendil progresseerumine 2.astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

2.uuring Mitmekeskuselises avatud,3perioodiga 4.faasi uuringus hinnati Enbreliga ravi ärajätmistja taasalustamist aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, kes saavutasid pärast 24-nädalast ravi piisava ravivastuse(inaktiivnehaigusmääratleti C-reaktiivset valku (CRP) kasutava anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoori (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) järgi kui ASDASCRPskoor alla1,3).

Aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga 209täiskasvanud patsienti(vanuses 18…49aastat), kes määratleti Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangu (ASAS) järgi aksiaalse spondüloartriidiklassifitseerimiskriteeriumitele vastavatekspatsientideks(kuid kes ei täitnud New Yorgi anküloseeriva spondüloartriidi modifitseeritud kriteeriume), kellel tuvastatiMRT-uuringus positiivne leid (MRT-uuringu järgi aktiivne põletik, mis viitab suure tõenäosusega spondüloartriidiga seotud sakroiliidile) ja/võikellel vastashsCRP(high sensitivity, kõrgtundlik) analüüsi tulemus kriteeriumitele(määratletud kui hsCRP>3mg/l) ja kellel olid skriininguvisiidilaktiivsed sümptomid, stASDAS CRP skoor2,1või suurem, said 1.perioodil 24nädala jooksul avatultEnbreli 50mg üks kord nädalas plussstabiilset taustravi MSPVA-ga optimaalses ja talutavas põletikuvastases annuses. Lisaks pidipatsientidel olema ebapiisav ravivastus vähemalt kahele MSVPA-le või nende talumatus. 24.nädalaks muutus119 (57%) patsiendil haigus inaktiivseks ja nad alustasid osalemist 2.perioodi 40-nädalasesärajätufaasis, milles uuritavad lõpetasid ravi etanertseptiga, kuid jätkasid taustravi MSPVA-ga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli haiguse ägenemise esinemine (määratleti kui erütrotsüütidesettereaktsiooni (erythrocyte sedimentation rate, ESR) kasutav ASDAS-i skoor (ASDAS ESR) 2,1või suurem) 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist. Patsiente, kellel haigus ägenes, raviti uuesti Enbreli annusega50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul (3.periood).

2.perioodil suurenes nende patsientide osakaal, kellel esines ≥1ägenemine, 22%-lt(25/112) 4.nädalal67%-ni(77/115) 40.nädalal. Kokkuvõttes esines 75% (86/115) patsientidest ägenemine mis tahes ajahetkel 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist.

2.uuringu oluline teisene eesmärk oli hinnata ägenemiseni kulunud aega pärast Enbreliga ravi ärajätmistja lisaks võrrelda aega ägenemiseninendel 1.uuringus osalenud patsientidel, kes täitsid nõuded osalemiseks 2.uuringu ärajätufaasis ja jätkasid ravi Enbreliga.

Pärast Enbreliga ravi ärajätmist ägenes haigus mediaanselt16nädalamöödudes(95% usaldusvahemik: 13…24nädalat).Alla 25%1.uuringus osalenud patsientidest, kellel ravi ära ei jäetud, esines haiguse ägeneminesama 40nädala jooksul nagu 2.uuringu 2.perioodil. Aeg haiguse ägenemiseni oli statistiliselt oluliselt lühem neil uuritavatel, kes lõpetasid ravi Enbreliga (2.uuring) võrreldes uuritavatega, kes said pidevat ravi etanertseptiga(1.uuring), p<0,0001. Neist87patsiendist, kes alustasid osalemist 3.perioodilja said uuesti ravi Enbreliannusega 50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul, saavutas 62% (54/87) uuesti inaktiivse haiguse, neist 50% saavutas selle uuesti 5nädala jooksul (95% usaldusvahemik: 4…8nädalat).

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust vähemalt ühele kolmestolemasolevastsüsteemsestravist.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva mõõdukakuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12nädala möödumisel.

24nädalaks annusele 25mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.

Uuringus3 hinnati 583patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12nädala vältel 25mg või 50mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12nädala jooksul avatult 50mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24. nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

------------------Uuring 2------------- ---------------Uuring 3---------- --------------Uuring 4--------- Platseebo Platseebo Platseebo n=166 n=193 n=46 nd 12 nd 12 nd 12 Ravivastus nd nd nd nd (%) 12 24a 12 24a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, puhas või peaaegu puhas 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 * p0,0001, võrrelduna platseeboga a. Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli25mg kaks korda nädalas või 50mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani. b. Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5. Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni. Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI 150%, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3kuud. Ei

täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12.nädalal 25mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI75 ravivastuse 36.nädalani. Patsientidel, kes said 25mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36.nädala vahel.

Pikaajalistes (kuni 34kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Enbreli-vastased antikehad Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem kui 7%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50mg kaks korda nädalas 96nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4mg/kg (annus maksimaalselt 25mg) Enbreli subkutaanselt 2korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbreliga ravile, teisele manustati platseebot 4kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemistdefineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus

≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2põletikulise liigese piires. Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3.kuu ja 7.kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4aastat ja vanemad) Enbreliga ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus (n=127) raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15patsienti vanuses 2…4, 23patsienti vanuses 5…11 ja 22patsienti vanuses 12…17aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) Enbreli annusega 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Põhiuuringus osalenud 127patsiendist osales 109avatud jätku-uuringus ja neid jälgiti veel 8aasta jooksul–kokku kuni 10aastat. Jätku-uuringu lõpuks oli uuringusse jäänud 84patsienti 109-st (77%), kellest 27 (25%) võtsid pidevalt Enbreli, 7patsiendil (6%) oli ravi ära jäetud väheaktiivse/inaktiivse haiguse tõttu, 5patsiendil (5%) oli pärastvahepealset ravi ärajätmist uuesti alustatud ravi Enbreliga ja 45patsienti (41%) olid ravi Enbreliga lõpetanud (kuid olid jäänud jälgimisele); 25patsienti 109-st (23%) olid peatanud uuringus osalemise alatiseks. Põhiuuringus täheldatud kliinilise seisundi paranemine efektiivsuse kõigi tulemusnäitajate osas püsis üldiselt kogu jälgimisperioodi jooksul. Lähtuvalt uuringuarsti hinnangust kliinilise ravivastuse kohta oli Enbreli pidevalt võtvatel patsientidel uuringu jooksul üks kord lubatud ravi ära jätta ja ravi taasalustada. Ravi ajutist ärajätmist kasutati 30patsiendil. Haiguse ägenemisest (määratletud kui halvenemine ≥30% ulatuses vähemalt kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes ülejäänud kuuest ACR Pedi kriteeriumist ja vähemalt2 põletikulise liigese piires)teatati17patsiendil; mediaanaeg haiguse ägenemiseni pärast Enbreliga ravi ärajätmistoli 190päeva. Ravi alustati uuesti 13patsiendil ja hinnanguliselt oli mediaanaeg ravi ärajätmisestravi uuesti alustamiseni 274päeva. Hindamispunktide väikese arvu tõttu tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati põhiuuringus.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise toimetpärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidigapatsientidel.

üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) või platseebot üks kord nädalas 12nädala jooksul. 12nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12nädala möödudes PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%) Lühend: sPGA –arsti staatiline üldhinnang a. p<0,0001, võrreldes platseeboga

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Enbreli annuse 0,8mg/kg (kuni 50mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48tundi pärast ühekordseannuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu2korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65±0,66μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235±96,6μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: C =2,4mg/l vs. 2,6mg/l, C =1,2mg/l vs.1,4mg/l ja osaline AUC 297mg∙h/l vs. max min 316mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25mg/ml süstiga. Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466µg∙h/ml annuse 50mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474µg∙h/ml annuse puhul 25mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu70tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased. Lapsed

Naastulise psoriaasiga lapsed Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4...17aastat) manustati 0,8mg/kg (maksimaalne annus 50mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48nädalat. Keskmine madalaim seerumi tasakaalukontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6...2,1µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus 50mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitroja in vivouuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimetCynomolgusahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

mannitool (E421) sahharoos trometamool

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisetõttuei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleks manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaatkohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit võib säilitada kuni 6tundi temperatuuril kuni 25°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C…8C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmkappipanna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapistväljavõtmist, tuleb see ära visata.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmistvt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev klaasviaal(2ml, I tüüp) kummikorgi, alumiiniumrõnga ja äravõetava plastikkattega. Pakend sisaldab 4viaali Enbreliga ja 8alkoholiga immutatud lappi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutus-ja käsitsemisjuhend

Enbrel muudetakse enne kasutamist 1ml süstevees manustamiskõlblikuks ja manustatakse subkutaanse süstena. Enbrel ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid, mistõttu süsteveega valmistatud lahus tuleb manustada nii kiiresti kui võimalik (hiljemalt 6tunni jooksul peale manustamiskõlblikuks muutmist). Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollase või kahvatupruuni värvusega, ilma tükkide, helveste või osisteta. Viaali võib jääda vähene valge vaht, seda võib normaalseks lugeda. Enbreli ei tohi kasutada, kui kogu viaalis olev pulber ei lahustu 10minuti jooksul. Sellisel juhul kasutage järgmist viaali.

Üksikasjalikud juhised manustamiskõlblikuks muudetud Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/126/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.november2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 25mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti (süstelahuse pulber).

Pulber on valge. Lahusti on läbipaistev värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga. On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatiline artriit

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Naastuline psoriaas

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbrel on saadaval tugevustes 10, 25 ja 50mg.

Annustamine

Eripopulatsioonid

Neeru-ja maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed Enbreli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Juveniilne idiopaatiline artriit Soovitatav annus on 0,4mg/kg (maksimaalselt 25mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4päeva või 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25kg on sobilikum kasutada 10mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid lastel vanuses 2…3aastat ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on lastel vanuses 2...3aastat sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8mg/kg subkutaanselt (vt lõik5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel lastel vanuses alla 2aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata. Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena. Enne kasutamist tuleb Enbreli süstelahuse pulber muuta manustamiskõlblikuks 1 milliliitris lahustis (vt lõik6.6).

Üksikasjalikud juhised manustamiskõlblikuks muudetud Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”. Üksikasjalikud juhised tahtmatu annustamise või plaanipärase annustamisskeemi muutuste, sealhulgas vahelejäänud annuste kohta on toodud pakendi infolehe lõigus3.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbreliga ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi kaubanduslik nimi ja partii number selgelt dokumenteerida (esitada) patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel tekib Enbreliga ravi ajal uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbreliga ravimääramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi kaardile.Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel. Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tulebenne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitegavastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Allergilised reaktsioonid

Lahjendi süstla kummist otsakork(sulgur) sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kummi), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla tundlikud lateksi suhtes.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh Enbrel, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku jamoduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus Enbreliga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust. Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbreliga ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisikasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi-ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisegapatsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184patsienti 4.nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Autoantikehade teke

Enbreliga ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Neuroloogilised häired

polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF-antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombinatsioonravi

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru-ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik5.2), ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus (kongestiivne südamepuudulikkus)

Alkohoolne hepatiit II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreliga ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3.faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65-aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbreliga ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Samaaegne ravi abatatseptiga

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik. Koostoimed puuduvad

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks kaaluma sobiva kontratseptsiooni kasutamist Enbreliga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Süsteemne ekspositsioon rinnaga toidetaval imikul on eeldatavalt väike, sest suurem osa etanertseptist laguneb seedetraktis, kuid samas on süsteemse ekspositsiooni kohta rinnaga toidetaval imikul andmed piiratud. Seega tuleb etanertsepti saava emarinnaga toidetaval imikul kaaluda elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamist 16nädalat pärast rinnaga toitmise lõpetamist (või varem, kui etanertsepti sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav).

Fertiilsus Prekliinilised andmed etanertsepti peri-japostnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enbrel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatuderinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha-ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei süsteemi klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Infektsioonid ja Infektsioon Tõsised Tuberkuloos, B-hepatiidi infestatsioonid (sh ülemiste infektsioonid (sh oportunistlik taasakti- hingamis- pneumoonia, infektsioon (sh veerumine, teede tselluliit, invasiivsed Listeria infektsioon, bakteriaalne artriit, seeninfektsioonid, bronhiit, sepsis ja algloomade tsüstiit, parasitaarne infektsioonid, nahainfekt- infektsioon)* bakteriaalsed, sioon)* atüüpilised Hea-, Mittemelanoom- Maliigne Merkelirakk- pahaloomu- nahavähid* (vt melanoom (vt kartsinoom lised ja lõik4.4) lõik4.4), lümfoom, (vt lõik4.4), täpsustamata leukeemia Kaposi kasvajad (sh sarkoom tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsüto- Pantsütopeenia* Aplastiline Hematofaagne lümfisüsteemi peenia, aneemia, aneemia* histiotsütoos häired leukopeenia, (makrofaagide Immuun- Allergilised Vaskuliit (sh Ägedad Dermato- süsteemi häired reaktsioonid antineutrofiilsete allergilised/ müosiidi Närvisüsteemi Peavalu Sclerosis häired multiplex’ile või

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei süsteemi klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Üldised häired Süstekoha Püreksia ja manustamis- reaktsioonid koha (sh veritsus, reaktsioonid verevalum, erüteem, sügelus, valu, turse)* * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231patsienti said 2aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatudkasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30pahaloomulise kasvaja ja 43mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga. 7416patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna-ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik4.4).

Süstekoha reaktsioonid Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs.9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3...5päeva. Enbreliga ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Tõsised infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide

esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbreliga ravi alustamist (vt lõik4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeriaja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15402uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06juhtumit 100patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillusja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik4.4).

Autoantikehad Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA-kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbreliga ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik4.4). Interstitsiaalne kopsuhaigus Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,06% (esinemissagedus harv). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavates kontrolliga kliinilistes uuringutes oli interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,47% (esinemissagedus aeg-ajalt). Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Lapsed

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, Itüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43last 69-st (62%) Enbreli 3ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3kuu vältel Enbreli, võrreldes 349täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7juhtu patsiendiaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0juhtu patsiendiaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsiendiaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsiendiaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ACR20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p<0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3.kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbreliga ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaadiga ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10mg või 25mg kaks korda nädalas kuni 24kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5mg-lt nädalas maksimaalselt 20mg-ni nädalas uuringu 8esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4...1,5punkti. Ravi 25mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12kuu möödumisel, mil ligikaudu 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal. Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24.kuul 25mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat <3aastat kestnud

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25mg 2korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20mg nädalas, annuse mediaan 20mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20aasta kestel (mediaan 5aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12kuu pärast: Enbrel vs.metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud Tulemusnäitaja Metotreksaat Enbrel metotreksaat

ACR ravivastuseda ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,

DAS Algne skoorb 5,5 5,7 5,5 Skoor 52. ravinädalalb 3,0 3,0 2,3†, Remissioonc 14% 18% 37%†,

HAQ Algne 1,7 1,7 1,8

52. ravinädalal 1,1 1,0 0,8†,

a: Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12kuud, peeti ravile mittevastanuteks. b: Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid c: Remissiooni korral DAS <1,6. Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat vs.Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused

12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs.metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.Enbrel.

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti (3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25mg metotreksaati nädalas. 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2korda nädalas 6kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Platseebokontrolliga uuringu tulemused psoriaatilise artriidiga Psoriaatiliseartriidi ravivastus n=104 n=101

ACR 20

3. kuu 15 59b

6. kuu 13 50b

ACR 50

3. kuu 4 38b

6. kuu 4 37b

ACR 70

3. kuu 0 11b

6. kuu 1 9c

PsARC

3. kuu 31 72b

6. kuu 23 70b

a: 25mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas b: p<0,001, Enbrel vs.platseebo c: p<0,01, Enbrel vs.platseebo

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12.kuul. Analüüsis, milleskõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12.kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega Aeg (n=104) (n=101)

12. kuu 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

SE=standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2aastat.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401patsienti, kellest 203 said ravi Enbreliga. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osasjärgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMRide, MSPVAde või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138patsiendile manustati 6kuu vältel 2korda nädalas subkutaanselt 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbreliga ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Anküloseeriva spondüliidi N=139 N=138 ravivastus

ASAS 20 2 nädalat 22 46a 3 kuud 27 60a 6 kuud 23 58a ASAS 50 2 nädalat 7 24a 3 kuud 13 45a 6 kuud 10 42a ASAS 70 2 nädalat 2 12b 3 kuud 7 29b 6 kuud 5 28b a: p<0,001, Enbrel vs.platseebo b: p=0,002, Enbrel vs.platseebo

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

1.uuring Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18...49eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi Topeltpime kliiniline Platseebo Enbrel ravivastus 12.nädalal N=106...109* N=103...105* ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS20 36,1 52,4c ASAS5/6 10,4 33,0a ASAS-i osaline remissioon 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b *Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society(Spondüloartriidi RahvusvaheliseÜhingu hinnangud) ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks) a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Võrreldes platseeboga näitas Enbrel12.nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor. Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2.nädalal) ja säilis 2raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2raviaasta jooksul. 2aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104.nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8patsiendil progresseerumine 2.astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

2.uuring Mitmekeskuselises avatud, 3perioodiga 4.faasi uuringus hinnati Enbreliga ravi ärajätmist ja taasalustamist aktiivse, radiograafilise leiutaaksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, kes saavutasid pärast 24-nädalast ravi piisava ravivastuse (inaktiivne haigus määratleti C-reaktiivset valku (CRP) kasutava anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoori (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) järgi kui ASDAS CRP skoor alla1,3).

Aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga 209täiskasvanud patsienti (vanuses 18…49aastat), kes määratleti Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangu (ASAS) järgi aksiaalse spondüloartriidi klassifitseerimiskriteeriumitele vastavateks patsientideks (kuid kes ei täitnud New Yorgi anküloseeriva spondüloartriidi modifitseeritud kriteeriume), kellel tuvastati MRT-uuringus positiivne leid (MRT-uuringu järgi aktiivne põletik, mis viitab suure tõenäosusega spondüloartriidiga seotud sakroiliidile) ja/või kellel vastas hsCRP (high sensitivity, kõrgtundlik) analüüsi tulemus kriteeriumitele (määratletud kui hsCRP >3mg/l) ja kellel olid skriininguvisiidil aktiivsed sümptomid, st ASDAS CRP skoor2,1 või suurem, said 1.perioodil 24nädala jooksul avatult Enbreli 50mg üks kord nädalas pluss stabiilset taustravi MSPVA-ga optimaalses ja talutavas põletikuvastases annuses. Lisaks pidi patsientidel olema ebapiisav ravivastus vähemalt kahele MSVPA-le või nende talumatus. 24.nädalaks muutus 119 (57%) patsiendil haigus inaktiivseks ja nad alustasid osalemist 2.perioodi 40-nädalases ärajätufaasis, milles uuritavad lõpetasid ravi etanertseptiga, kuid jätkasid taustravi MSPVA-ga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli haiguse ägenemise esinemine (määratleti kui erütrotsüütide settereaktsiooni (erythrocyte sedimentation rate, ESR) kasutav ASDAS-i skoor (ASDAS ESR) 2,1 või suurem) 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist. Patsiente, kellel haigus ägenes, raviti uuesti Enbreli annusega 50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul (3.periood).

2.perioodil suurenes nende patsientide osakaal, kellel esines ≥1ägenemine, 22%-lt (25/112) 4.nädalal 67%-ni (77/115) 40.nädalal. Kokkuvõttes esines 75% (86/115) patsientidest ägenemine mis tahes ajahetkel 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist.

2.uuringu oluline teisene eesmärk oli hinnata ägenemiseni kulunud aega pärast Enbreliga ravi ärajätmist ja lisaks võrrelda aega ägenemiseni nendel1.uuringus osalenud patsientidel, kes täitsid nõuded osalemiseks 2.uuringu ärajätufaasis ja jätkasid ravi Enbreliga.

Pärast Enbreliga ravi ärajätmist ägenes haigus mediaanselt 16nädala möödudes (95% usaldusvahemik: 13…24nädalat). Alla 25% 1.uuringusosalenud patsientidest, kellel ravi ära ei jäetud, esines haiguse ägenemine sama 40nädala jooksul nagu 2.uuringu 2.perioodil. Aeg haiguse ägenemiseni oli statistiliselt oluliselt lühem neil uuritavatel, kes lõpetasid ravi Enbreliga (2.uuring) võrreldes uuritavatega, kes said pidevat ravi etanertseptiga (1.uuring), p<0,0001. Neist 87patsiendist, kes alustasid osalemist 3.perioodil ja said uuesti ravi Enbreli annusega 50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul, saavutas 62% (54/87) uuesti inaktiivse haiguse, neist 50% saavutas selle uuesti 5nädala jooksul (95% usaldusvahemik: 4…8nädalat).

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12nädala möödumisel.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25mg üks kord nädalas, 25mg kaks korda nädalas või 50mg kaks korda nädalas. Esimese 12nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või ühtülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24.nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud. Uuringus 3 hinnati 583patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12nädala vältel 25mg või 50mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24nädala vältel.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12.nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientideosakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24.nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

150%, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas. Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12.nädalal 25mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36.nädalani. Patsientidel, kes said 25mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36.nädala vahel.

Pikaajalistes (kuni 34kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50mg kaks korda nädalas 96nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4mg/kg (annus maksimaalselt 25mg) Enbreli subkutaanselt 2korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90.päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbreliga ravile, teisele manustati platseebot 4kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste

liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3.kuu ja 7.kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus (n=127) raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15patsienti vanuses 2…4, 23patsienti vanuses 5…11 ja 22patsienti vanuses 12…17aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat)ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) Enbreli annusega 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Põhiuuringus osalenud 127patsiendist osales 109 avatud jätku-uuringus ja neid jälgiti veel 8aasta jooksul –kokku kuni 10aastat. Jätku-uuringu lõpuks oli uuringusse jäänud 84patsienti 109-st (77%), kellest 27 (25%) võtsid pidevalt Enbreli, 7patsiendil (6%) oli ravi ära jäetud väheaktiivse/inaktiivse haiguse tõttu, 5patsiendil (5%) oli pärast vahepealset ravi ärajätmist uuesti alustatud ravi Enbreliga ja 45patsienti (41%) olid ravi Enbreliga lõpetanud (kuid olid jäänud jälgimisele); 25patsienti 109-st (23%) olid peatanud uuringus osalemise alatiseks. Põhiuuringus täheldatud kliinilise seisundi paranemine efektiivsuse kõigi tulemusnäitajate osas püsis üldiselt kogu jälgimisperioodi jooksul. Lähtuvalt uuringuarsti hinnangust kliinilise ravivastuse kohta oli Enbreli pidevalt võtvatel patsientidel uuringu jooksul üks kord lubatud ravi ära jätta ja ravi taasalustada. Ravi ajutist ärajätmist kasutati 30patsiendil. Haiguse ägenemisest (määratletud kui halvenemine ≥30% ulatuses vähemalt kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes ülejäänud kuuest ACR Pedi kriteeriumist ja vähemalt 2 põletikulise liigese piires) teatati 17patsiendil; mediaanaeg haiguse ägenemiseni pärast Enbreliga ravi ärajätmist oli 190päeva. Ravi alustati uuesti 13patsiendil ja hinnanguliselt oli mediaanaeg ravi ärajätmisest ravi uuesti alustamiseni 274päeva. Hindamispunktide väikese arvu tõttu tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati põhiuuringus.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise toimet pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidigapatsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12nädala möödudes PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%) Lühend: sPGA –arsti staatiline üldhinnang a. p<0,0001, võrreldes platseeboga

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) üks kord nädalas veel 24nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olidsarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48nädalat. Enbreli annuse 0,8mg/kg (kuni 50mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümivahendatudimmunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 2korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65±0,66μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235±96,6μg∙h/ml.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466µg∙h/ml annuse 50mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474µg∙h/ml annuse puhul 25mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naistevahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.

Lapsed

juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus 50mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimetCynomolgusahvidel, kellele manustati ravimit 2korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikuselnädalal annuses (15mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

mannitool (E421) sahharoos trometamool

Lahusti

süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kasutamisaegne keemilis-füüsikalinestabiilsus on tõestatud 6tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleks manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eestkasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit võib säilitada kuni 6tundi temperatuuril kuni 25°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmkappi panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev klaasviaal (2ml, I tüüp) kummikorgi, alumiiniumrõnga ja äravõetavaplastikkattega. Enbreli turustatakse koos süstlitega, mis sisaldavad süstevett. Süstal on valmistatud I tüüpi klaasist. Süstla kate sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateksit) (vt lõik4.4). Pakend sisaldab 4, 8 või 24viaali Enbreliga, 4, 8 või 24süstlit lahustiga, 4, 8 või 24nõela, 4, 8 või 24viaaliadapterit ja 8, 16 või 48alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutus-ja käsitsemisjuhend

Üksikasjalikud juhised manustamiskõlblikuks muudetud Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/003 EU/1/99/126/004 EU/1/99/126/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.november2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahus süstlis Enbrel 50mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Enbrel 25mg süstelahus süstlis

Iga süstel sisaldab 25mg etanertsepti.

Enbrel 50mg süstelahus süstlis

Iga süstel sisaldab 50mg etanertsepti.

Etanertsepton inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav. Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et Enbrel parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Radiograafilise leiuta raske aksiaalsespondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Reumatoidartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas. Alternatiivselt on näidatud annuse 50mg üks kord nädalas manustamise ohutust ja efektiivsust (vt lõik5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

vajadusel 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24nädalat (vt lõik5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru-ja maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed Enbreli annus lastel põhineb nende kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5kg tuleb määrata annus täpselt mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5kg või rohkem võib annuse määrata püsiannusega süstliga või pen-süstliga.

Enbreli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Juveniilne idiopaatiline artriit Soovitatav annus on 0,4mg/kg (maksimaalselt 25mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4päeva või 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25kg on sobilikum kasutada 10mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid lastel vanuses 2…3aastat ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on lastel vanuses 2...3aastat sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate lasteomaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8mg/kg subkutaanselt (vt lõik5.1). Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel lastel vanuses alla 2aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena (vt lõik6.6).

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”. Üksikasjalikud juhised tahtmatu annustamise või plaanipärase annustamisskeemi muutuste, sealhulgas vahelejäänud annuste kohta on toodud pakendi infolehe lõigus3.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbreliga ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi kaubanduslik nimi ja partii number selgelt dokumenteerida (esitada) patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi. Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi kaardile.Ravimiordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Allergilised reaktsioonid

Enbreli manustamisega seoses on sageli teatatud allergilistest reaktsioonidest. Allergilised reaktsioonid on hõlmanud muu hulgaska angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbreliga ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga. Süstli nõela ümbris sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kummi), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla tundlikud lateksi suhtes.

Immunosupressioon

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrolliga osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF-antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus olisiiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisegapatsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Autoantikehade teke

Enbreliga ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbreliga ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Enbreliga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik4.8). Peale selle on harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF-antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombinatsioonravi

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru-ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik5.2), ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus (kongestiivne südamepuudulikkus) Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbrelivõtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

IIfaasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreliga ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimeteega tõsiste infektsioonide esinemises 65-aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbreliga ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed). Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele, manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

koostoime kliiniline tähendusei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks kaaluma sobiva kontratseptsiooni kasutamist Enbreliga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Etanertsepti toimeid raseduse tulemitele on uuritud kahes kohordi vaatlusuuringus. Ühes vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti (n=370) võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (n=164) (kohandatud šansside suhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1,0...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnultsündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Teises, mitmes riigis tehtudregistripõhises vaatlusuuringus, milles võrreldi esimese 90raseduspäeva jooksul etanertsepti saanud naistel (n=425) ja mittebioloogilisi ravimeid saanud naistel (n=3497) raseduse tulemitele mõju avaldavate kahjulike toimete riski, oluliste sünnidefektide riski suurenemist ei täheldatud (kohandamata šansside suhe1,22; 95% usaldusvahemik 0,79…1,90; kohandatud šansside suhe 0,96; 95% usaldusvahemik 0,58…1,60 pärast andmete kohandamist riigi, ema haiguste, pariteedi, ema vanuse ja raseduse algstaadiumis suitsetamise järgi). Samuti ei näidanud see uuring etanertsepti saanud naiste puhul väiksemate sünnidefektide, enneaegsete sünnituste, surnultsündide ega nende imikutel esimesel eluaastal esinenud infektsioonide riski suurenemist. Enbreli võib raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral. Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Süsteemne ekspositsioon rinnaga toidetaval imikul on eeldatavalt väike, sest suurem osa etanertseptist laguneb seedetraktis, kuid samas on süsteemse ekspositsiooni kohta rinnaga toidetaval imikul andmed piiratud. Seega tuleb etanertsepti saava ema rinnaga toidetaval imikul kaaluda elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamist 16nädalat pärast rinnaga toitmise lõpetamist (või varem, kui etanertsepti sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav).

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri-ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enbrel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbrelikasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei süsteemi klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Infektsioonid ja Infektsioon Tõsised Tuberkuloos, B-hepatiidi infestatsioonid (sh ülemiste infektsioonid (sh oportunistlik taasakti- hingamis- pneumoonia, infektsioon (sh veerumine, teede tselluliit, invasiivsed Listeria infektsioon, bakteriaalne artriit, seeninfektsioonid, bronhiit, sepsis ja algloomade tsüstiit, parasitaarne infektsioonid, nahainfekt- infektsioon)* bakteriaalsed, sioon)* atüüpilised Hea-, Mittemelanoom- Maliigne melanoom Merkelirakk- pahaloomu- nahavähid* (vt (vt lõik4.4), kartsinoom (vt lised ja lõik4.4) lümfoom, leukeemia lõik4.4), täpsustamata Kaposi kasvajad (sh sarkoom tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsütopeenia, Pantsütopeenia* Aplastiline Hematofaagne lümfisüsteemi aneemia, aneemia* histiotsütoos häired leukopeenia, (makrofaagide Immuun- Allergilised Vaskuliit (sh Ägedad allergilised/ Dermatomüo- süsteemi häired reaktsi- antineutrofiilsete anafülaktilised siidi Närvisüsteemi Peavalu Sclerosis häired multiplex’ile või

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei süsteemi klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Silma Uveiit, skleriit kahjustused Südame häired Kongestiivse Kongestiivse Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigus (sh mediastiinumi pneumoniit ja häired kopsufibroos)* Seedetrakti Põletikuline häired soolehaigus Maksa ja Maksaensüümide Autoimmuunne sapiteede aktiivsuse tõus* hepatiit* häired Naha ja Pruritus, Angioödeem, Stevensi-Johnsoni Toksiline nahaaluskoe lööve psoriaas (sh uus sündroom, kutaanne epider- kahjustused puhang või vaskuliit (sh maalne Lihaste, Naha erütematoosne luustiku ja luupus, subakuutne sidekoe naha erütematoosne kahjustused luupus, Neerude ja Glomerulonefriit kuseteede häired Üldised häired Süstekoha Püreksia ja manustamis- reaktsioonid koha (sh veritsus, reaktsioonid verevalum, erüteem, sügelus, valu, turse)* * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6aastat, seejuures 231patsienti said 2aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiganing Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6pahaloomulisuse juhtu. 30pahaloomulise kasvaja ja 43mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna-ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik4.4).

Süstekoha reaktsioonid Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs.9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3...5päeva. Enbreliga ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel. Kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12ravinädala jooksul 13,6%-lEnbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon.2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbreliga ravi alustamist (vt lõik4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeriaja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15402uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06juhtumit 100patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillusja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest

patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystiskopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik4.4).

Autoantikehad Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA-kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaseltvõrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbreliga ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,06% (esinemissagedus harv). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavates kontrolliga kliinilistes uuringutes oli interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,47% (esinemissagedus aeg-ajalt). Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Samaaegne ravi anakinraga Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbreliga raviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv <1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud4.4 ja 4.5). Maksaensüümide aktiivsuse tõus Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrolliga kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel.Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, Itüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43last 69-st (62%) Enbreli 3ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3kuu vältel Enbreli, võrreldes 349täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7juhtu patsiendiaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0juhtu patsiendiaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Toimemehhanism

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrolliga uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, kahest uuringust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel. Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10mg või 25mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2korda nädalas 6järjestikusel kuul. Kontrolliga uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p<0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3.kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score,TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24.kuul. Enbreli 10mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat <3aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25mg2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20mg nädalas, annuse mediaan 20mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682täiskasvanud patsienti, kesolid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6kuu kuni 20aasta kestel (mediaan 5aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12kuu pärast: Enbrel vs.metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud Tulemusnäitaja Metotreksaat Enbrel metotreksaat

ACR ravivastuseda ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,

DAS Algne skoorb 5,5 5,7 5,5 Skoor 52. ravinädalalb 3,0 3,0 2,3†, Remissioonc 14% 18% 37%†,

HAQ Algne 1,7 1,7 1,8

52. ravinädalal 1,1 1,0 0,8†,

a: Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks. b: Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid. c: Remissiooni korral DAS <1,6. Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.Enbrel. Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat vs.Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused

12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *= p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.metotreksaat ning = p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.Enbrel.

aktiivset psoriaatilist artriiti (3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25mg metotreksaati nädalas. 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2korda nädalas 6kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2aastat. Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Psoriaatilise artriidi ravivastus n=104 n=101

ACR 20

3. kuu 15 59b

6. kuu 13 50b

ACR 50

3. kuu 4 38b

6. kuu 4 37b

ACR 70

3. kuu 0 11b

6. kuu 1 9c

PsARC

3. kuu 31 72b

6. kuu 23 70b

a: 25mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas b: p<0,001, Enbrel vs.platseebo c: p<0,01, Enbrel vs.platseebo

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24.kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12.kuul. Analüüsis, milles kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12.kuul Enbreli rühmaskõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega Aeg (n=104) (n=101)

12. kuu 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

SE = standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranestopeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2aastat.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientidepopulatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401patsienti, kellest 203 said ravi Enbreliga. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMRide, MSPVAde või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138patsiendile manustati 6kuu vältel 2korda nädalas subkutaanselt 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbreliga ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

1.uuring Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18...49eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92lisanädalajooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12.ja 14.nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

BASDAI***50 23,9 43,8b *Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society(Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangud) ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks) a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12.nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104.nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2.nädalal) ja säilis 2raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2raviaasta jooksul. 2aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104.nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8patsiendil progresseerumine 2.astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

2.uuring Mitmekeskuselises avatud, 3perioodiga 4.faasi uuringus hinnati Enbreliga ravi ärajätmist ja taasalustamist aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, kes saavutasid pärast 24-nädalast ravi piisava ravivastuse (inaktiivne haigus määratleti C-reaktiivset valku (CRP) kasutava anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoori (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) järgi kui ASDAS CRP skoor alla1,3).

Aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga 209 täiskasvanud patsienti (vanuses 18…49aastat), kes määratleti Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangu (ASAS) järgi aksiaalse spondüloartriidi klassifitseerimiskriteeriumitele vastavateks patsientideks (kuid kes ei täitnud New Yorgi anküloseeriva spondüloartriidi modifitseeritud kriteeriume), kellel tuvastati MRT-uuringus positiivne leid (MRT-uuringu järgi aktiivne põletik, mis viitab suure tõenäosusega spondüloartriidiga seotud sakroiliidile) ja/või kellel vastas hsCRP (high sensitivity, kõrgtundlik) analüüsi tulemus kriteeriumitele (määratletud kui hsCRP >3mg/l) ja kellel olid skriininguvisiidil aktiivsed sümptomid, st ASDAS CRP skoor2,1 või suurem, said 1.perioodil 24nädala jooksul avatult Enbreli 50mg üks kord nädalas pluss stabiilset taustravi MSPVA-ga optimaalses ja talutavas põletikuvastases annuses. Lisaks pidi patsientidel olema ebapiisav ravivastus vähemalt kahele MSVPA-le või nende talumatus. 24.nädalaks muutus 119 (57%) patsiendil haigus inaktiivseks ja nad alustasid osalemist 2.perioodi 40-nädalases ärajätufaasis, milles uuritavad lõpetasid ravi etanertseptiga, kuid jätkasid taustravi MSPVA-ga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli haiguse ägenemise esinemine (määratleti kui erütrotsüütide settereaktsiooni (erythrocyte sedimentation rate, ESR) kasutav ASDAS-i skoor

(ASDAS ESR) 2,1 või suurem) 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist. Patsiente, kellel haigus ägenes, raviti uuesti Enbreli annusega 50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul (3.periood).

2.perioodil suurenes nende patsientide osakaal, kellel esines ≥1ägenemine, 22%-lt (25/112) 4.nädalal 67%-ni (77/115) 40.nädalal. Kokkuvõttes esines 75% (86/115) patsientidest ägenemine mis tahes ajahetkel 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist.

2.uuringu oluline teisene eesmärk oli hinnata ägenemiseni kulunud aega pärast Enbreliga ravi ärajätmist ja lisaks võrrelda aega ägenemiseni nendel 1.uuringus osalenud patsientidel, kes täitsid nõuded osalemiseks 2.uuringu ärajätufaasis ja jätkasid ravi Enbreliga.

Neist 87patsiendist, kes alustasid osalemist 3.perioodil ja said uuesti ravi Enbreli annusega 50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul, saavutas 62% (54/87) uuesti inaktiivse haiguse, neist 50% saavutas selle uuesti 5nädala jooksul (95% usaldusvahemik: 4…8nädalat).

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.

Uuringus 2 hinnati 652patsientikroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25mg üks kord nädalas, 25mg kaks korda nädalas või 50mg kaks korda nädalas. Esimese 12nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24.nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud. Uuringus 3 hinnati 583patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12nädala vältel 25mg või 50mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142patsientining sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12nädala jooksul avatult 50mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24.nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

------------------Uuring 2------------- ---------------Uuring 3---------- --------------Uuring 4--------- Platseebo Platseebo Platseebo n=166 n=193 n=46 nd 12 nd 12 nd 12 Ravivastus nd nd nd nd (%) 12 24a 12 24a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, puhas või peaaegu puhas 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 * p0,0001, võrrelduna platseeboga a. Uuringutes2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli25mg kaks korda nädalas või 50mg ühe korra nädalas 13. kuni 24.nädalani. b. Dermatologist Static Global Assessment(dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas –defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5. Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni. Uuringus2 oli ka ärajätuperiood, kus 24.nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI 150%, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas. Uuringus3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12.nädalal 25mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36.nädalani. Patsientidel, kes said 25mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36.nädala vahel.

Pikaajalistes (kuni34kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Enbreli-vastased antikehad Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist onleitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50mg kaks korda nädalas 96nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4mg/kg (annus maksimaalselt 25mg) Enbreli subkutaanselt 2korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90.päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbreliga ravile, teisele manustati platseebot 4kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist japatsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3.kuu ja 7.kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel, paranemist ei toimunud. Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4aastat ja vanemad) Enbreliga ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus (n=127) raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22patsienti vanuses 12…17aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) Enbreli annusega 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Põhiuuringus osalenud 127patsiendist osales 109 avatud jätku-uuringus ja neid jälgiti veel 8aasta jooksul –kokku kuni 10aastat. Jätku-uuringu lõpuks oli uuringusse jäänud 84patsienti 109-st (77%), kellest 27 (25%) võtsid pidevalt Enbreli, 7patsiendil (6%) oli ravi ära jäetud väheaktiivse/inaktiivse haiguse tõttu, 5patsiendil (5%) oli pärast vahepealset ravi ärajätmist uuesti alustatud ravi Enbreliga ja 45patsienti (41%) olid ravi Enbreliga lõpetanud (kuid olid jäänud jälgimisele); 25patsienti 109-st (23%) olid peatanud uuringus osalemise alatiseks. Põhiuuringus täheldatud kliinilise seisundi paranemine efektiivsuse kõigi tulemusnäitajate osas püsis üldiselt kogu jälgimisperioodi jooksul. Lähtuvalt uuringuarsti hinnangust kliinilise ravivastuse kohta oli Enbreli pidevalt võtvatel patsientidel uuringu jooksul üks kord lubatud ravi ära jätta ja ravi taasalustada. Ravi ajutist ärajätmist kasutati 30patsiendil. Haiguse ägenemisest (määratletud kui halvenemine ≥30% ulatuses vähemalt kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes ülejäänud kuuest ACR Pedi kriteeriumist ja vähemalt 2 põletikulise liigese piires) teatati 17patsiendil; mediaanaeg haiguse ägenemiseni pärast Enbreliga ravi ärajätmist oli 190päeva. Ravi alustati uuesti 13patsiendil ja hinnanguliselt oli mediaanaeg ravi ärajätmisest ravi uuesti alustamiseni 274päeva. Hindamispunktide väikese arvu tõttu tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati põhiuuringus.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise toimet pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidigapatsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211lapsel vanuses 4...17aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav. Patsientidele manustati Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) või platseebot üks kord nädalas 12nädala jooksul. 12nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes PASI 75, n(%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%) Lühend: sPGA –arsti staatiline üldhinnang a. p <0,0001, võrreldes platseeboga

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 2korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65±0,66μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235±96,6μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: C =2,4mg/l vs.2,6mg/l, C =1,2mg/l vs.1,4mg/l ja osaline AUC 297mg∙h/l vs. max min 316mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25mg/ml süstiga. Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466µg∙h/ml annuse 50mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474 µg∙h/ml annuse puhul 25mg Enbrelikaks korda nädalas (N=148). Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust eiole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Lapsed

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat võisihtorganitele toksilist toimet. In vitroja in vivouuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimetCynomolgusahvidel, kellele manustati ravimit 2korda nädalas nahaalusi 4 või 26järjestikusel nädalal annuses (15mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakseinimestel 25mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos naatriumkloriid L-arginiinvesinikkloriid dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmkappi panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Hoida süstlid karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Enbrel 25mg süstelahus süstlis

Läbipaistvast klaasist süstal (I tüüpi klaas) roostevabast terasest nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pakend sisaldab 4, 8, 12 või 24süstlit Enbreliga ja 4, 8, 12 või 24 alkoholiga immutatud lappi. Nõela kaitse sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateks) (vt lõik4.4). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Enbrel 50mg süstelahus süstlis

Läbipaistvast klaasist süstal (Itüüpi klaas) roostevabast terasest nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pakend sisaldab 2, 4 või 12süstlit Enbreliga ja 2, 4 või 12 alkoholiga immutatud lappi. Nõela kaitse sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateks) (vt lõik4.4). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne süstimist tuleb lasta Enbreli ühekordsel süstlil saavutada toatemperatuur (ligikaudu 15 kuni 30 minutit). Selle ajal ei tohi nõela kaitset eemaldada. Lahus peab olema läbipaistev kuni kergelt sillerdav, värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun ning võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Enbrel 25mg süstelahus süstlis

EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015 EU/1/99/126/026

Enbrel 50mg süstelahus süstlis

EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.november2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahus pen-süstlis Enbrel 50mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Enbrel 25mg süstelahus pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab 25mg etanertsepti.

Enbrel 50mg süstelahus pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab 50mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul)ei ole olnud piisav. Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatiline artriit

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Naastuline psoriaas

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Reumatoidartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas. Alternatiivselt on näidatud annuse 50mg üks kord nädalas manustamise ohutust ja efektiivsust (vt lõik5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

Naastuline psoriaas Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12nädala vältel manustada 50mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24nädalat (vt lõik5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru-ja maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Enbreli annus lastel põhineb nende kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5kg tuleb määrata annus täpselt mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5kg või rohkem võib annuse määrata püsiannusega süstliga või pen-süstliga.

Enbreli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Juveniilne idiopaatiline artriit Soovitatav annus on 0,4mg/kg (maksimaalselt 25mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4päeva või 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25kg on sobilikum kasutada 10mg tugevust viaali. Vormikohaseid kliinilisi uuringuid lastel vanuses 2…3aastat ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on lastel vanuses 2...3aastat sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8mg/kg subkutaanselt (vt lõik5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel lastel vanuses alla 2aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena (vt lõik6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbreliga ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi kaubanduslik nimi ja partii number selgelt dokumenteerida (esitada) patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi jalegionelloosi tekkest (vt lõik4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel tekib Enbreligaravi ajal uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbreliga ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet). Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Kõiki patsiente tulebteavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuidHbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Allergilised reaktsioonid Enbreli manustamisega seoses on sageli teatatud allergilistest reaktsioonidest. Allergilised reaktsioonid on hõlmanud muu hulgaska angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbreliga ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Pen-süstli nõela kork sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kummi), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla tundlikud lateksi suhtes.

Immunosupressioon

viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbreliga ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrolliga osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF-antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitudpatsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18 aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida. Kontrolliga kliiniliste uuringute tulemustekokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisegapatsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184patsienti4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Autoantikehade teke

Enbreliga ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Neuroloogilised häired

Enbreli ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik4.8). Peale selle on harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF-antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski jakasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombinatsioonravi

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru-ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik5.2), ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud. Südame paispuudulikkus (kongestiivne südamepuudulikkus)

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis,lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

IIfaasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli ravi pikkuse mediaan 25kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevatehalvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreliga ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3.faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65-aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbreliga ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed). Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks kaaluma sobiva kontratseptsiooni kasutamist Enbreliga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Imetamine

Süsteemne ekspositsioon rinnaga toidetaval imikul on eeldatavalt väike, sest sest suurem osa etanertseptist laguneb seedetraktis, kuid samas on süsteemse ekspositsiooni kohta rinnaga toidetaval imikul andmed piiratud. Seega tuleb etanertsepti saava ema rinnaga toidetaval imikul kaaluda elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamist 16nädalat pärast rinnaga toitmise lõpetamist (või varem, kui etanertsepti sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav).

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri-ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enbrel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete tabel

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei süsteemi klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Infektsioonid ja Infektsioon Tõsised Tuberkuloos, B-hepatiidi infestatsioonid (sh ülemiste infektsioonid (sh oportunistlik taasakti- hingamis- pneumoonia, infektsioon (sh veerumine, teede tselluliit, invasiivsed Listeria infektsioon, bakteriaalne artriit, seeninfektsioonid, bronhiit, sepsis ja algloomade tsüstiit, parasitaarne infektsioonid, nahainfekt- infektsioon)* bakteriaalsed, sioon)* atüüpilised Hea-, Mittemelanoom- Maliigne melanoom Merkelirakk- pahaloomu- nahavähid* (vt (vt lõik4.4), kartsinoom (vt lised ja lõik4.4) lümfoom, leukeemia lõik4.4), täpsustamata Kaposi kasvajad (sh sarkoom tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsüto- Pantsütopeenia* Aplastiline Hematofaagne lümfisüsteemi peenia, aneemia, aneemia* histiotsütoos häired leukopeenia, (makrofaagide Immuun- Allergilised Vaskuliit (sh Ägedad allergilised/ Dermato- süsteemi häired reaktsiooni antineutrofiilsete anafülaktilised müosiidi Närvisüsteemi Peavalu Sclerosis häired multiplex’ile või

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei süsteemi klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Silma Uveiit, skleriit kahjustused Südame häired Kongestiivse Kongestiivse Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigus (sh mediastiinumi pneumoniit ja häired kopsufibroos)* Seedetrakti Põletikuline häired soolehaigus Maksa ja Maksaensüümide Autoimmuunne sapiteede aktiivsuse tõus* hepatiit* häired Naha ja Pruritus, Angioödeem, Stevensi-Johnsoni Toksiline nahaaluskoe lööve psoriaas (sh uus sündroom, kutaanne epider- kahjustused puhang või vaskuliit (sh maalne Lihaste, Naha erütematoosne luustiku ja luupus, subakuutne sidekoe naha erütematoosne kahjustused luupus, Neerude ja Glomerulonefriit kuseteede häired Üldised häired Süstekoha Püreksia ja manustamis- reaktsioonid koha (sh veritsus, reaktsioonid verevalum, erüteem, sügelus, valu, turse)* * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6aastat, seejuures 231patsienti said 2aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatudkasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna-ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik4.4).

Süstekoha reaktsioonid Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs.9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3...5päeva. Enbreliga ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel. Kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12ravinädala jooksul 13,6%-lEnbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatudkuni 24nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbreliga ravi alustamist (vt lõik4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeriaja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15402uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06juhtumit 100patsiendiaasta kohta.Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillusja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest

Autoantikehad Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA-kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbreliga ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrolliga kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,06% (esinemissagedus harv). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavates kontrolliga kliinilistes uuringutes oli interstitsiaalse kopsuhaiguseesinemissagedus (esinemise osakaal) 0,47% (esinemissagedus aeg-ajalt). Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Lapsed

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kergekuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3kuu vältel Enbreli, võrreldes 349täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7juhtu patsiendiaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0juhtu patsiendiaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes katsetes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16mg/m2kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62mg Enbreli kaks korda nädalas 3nädalajooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Toimemehhanism

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10mg või 25mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2korda nädalas 6järjestikusel kuul. Kontrolliga uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi. ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3ja 6kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p<0,01.

efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbreliga ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbreliga ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10aasta jooksul.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) jaselle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24.kuul. Enbreli 10mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat <3aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6kuu kuni 20aasta kestel (mediaan 5aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12kuu pärast: Enbrel vs.metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud Tulemusnäitaja Metotreksaat Enbrel metotreksaat

ACR ravivastuseda ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,

DAS Algne skoorb 5,5 5,7 5,5 Skoor 52. ravinädalalb 3,0 3,0 2,3†, Remissioonc 14% 18% 37%†,

HAQ Algne 1,7 1,7 1,8

52. ravinädalal 1,1 1,0 0,8†,

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat vs.Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused

12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5), protsentuaalne osakaal24kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50mg Enbreli (kaks 25mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53patsienti platseebot, 214patsienti said 50mg Enbreli üks kord nädalas ja 153patsienti said 25mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16.ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed). 1 50mg/ml süste leiti olevat bioekvivalentne kahe 25mg/ml süstega. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti (3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25mg metotreksaati nädalas. 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati

subkutaanselt 2korda nädalas 6kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Psoriaatilise artriidi ravivastus n=104 n=101

ACR 20

3. kuu 15 59b

6. kuu 13 50b

ACR 50

3. kuu 4 38b

6. kuu 4 37b

ACR 70

3. kuu 0 11b

6. kuu 1 9c

PsARC

3. kuu 31 72b

6. kuu 23 70b

a: 25mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas b: p<0,001, Enbrel vs.platseebo c: p<0,01, Enbrel vs.platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidiajal (4nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24.kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12.kuul. Analüüsis, milleskõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12.kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p ≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist. Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

Aeg (n=104) (n=101) 12.kuu 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a SE=standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2aastat. Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401patsienti, kellest 203 said ravi Enbreliga. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMRide, MSPVAde või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138patsiendile manustati 6kuu vältel 2korda nädalas subkutaanselt 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbreliga ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2nädala möödumisel)ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

1.uuring Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215 radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18...49eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritudaksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12.ja 14.nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi Topeltpime kliiniline Platseebo Enbrel ravivastus 12.nädalal N=106...109* N=103...105* ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS20 36,1 52,4c ASAS5/6 10,4 33,0a ASAS-i osaline remissioon 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b *Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society(Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangud) ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks) a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12.nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104.nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154). Võrreldes platseeboga näitas Enbrel 12.nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

progresseerumine 2.astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

2.uuring Mitmekeskuselises avatud, 3perioodiga 4.faasi uuringus hinnati Enbreliga ravi ärajätmist ja taasalustamist aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, kes saavutasid pärast 24-nädalast ravi piisava ravivastuse (inaktiivne haigus määratleti C-reaktiivset valku (CRP) kasutava anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoori (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) järgi kui ASDAS CRP skoor alla1,3).

Aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga 209 täiskasvanud patsienti (vanuses 18…49aastat), kes määratleti Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangu (ASAS) järgi aksiaalse spondüloartriidi klassifitseerimiskriteeriumitele vastavateks patsientideks (kuid kes ei täitnud New Yorgi anküloseeriva spondüloartriidi modifitseeritud kriteeriume), kellel tuvastati MRT-uuringus positiivne leid (MRT-uuringu järgi aktiivne põletik, mis viitab suure tõenäosusega spondüloartriidiga seotud sakroiliidile) ja/või kellel vastas hsCRP (high sensitivity, kõrgtundlik) analüüsi tulemus kriteeriumitele (määratletud kui hsCRP >3mg/l) ja kellel olid skriininguvisiidil aktiivsed sümptomid, st ASDAS CRP skoor2,1 või suurem, said 1.perioodil 24nädala jooksul avatult Enbreli 50mg üks kord nädalas pluss stabiilset taustravi MSPVA-ga optimaalses ja talutavas põletikuvastases annuses. Lisaks pidi patsientidel olema ebapiisav ravivastus vähemalt kahele MSVPA-le või nende talumatus. 24.nädalaks muutus 119 (57%) patsiendil haigus inaktiivseks ja nad alustasid osalemist 2.perioodi 40-nädalases ärajätufaasis, milles uuritavad lõpetasid ravi etanertseptiga, kuid jätkasid taustravi MSPVA-ga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli haiguse ägenemise esinemine (määratleti kui erütrotsüütide settereaktsiooni (erythrocyte sedimentation rate, ESR) kasutav ASDAS-i skoor (ASDAS ESR) 2,1 või suurem)40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist. Patsiente, kellel haigus ägenes, raviti uuesti Enbreli annusega 50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul (3.periood).

2.perioodil suurenes nende patsientide osakaal, kellel esines ≥1ägenemine, 22%-lt (25/112) 4.nädalal 67%-ni (77/115) 40.nädalal. Kokkuvõttes esines 75% (86/115) patsientidest ägenemine mis tahes ajahetkel 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist.

2.uuringu oluline teisene eesmärk oli hinnata ägenemiseni kulunud aega pärast Enbreliga ravi ärajätmist ja lisaks võrrelda aega ägenemiseni nendel 1.uuringus osalenud patsientidel, kes täitsid nõuded osalemiseks 2.uuringu ärajätufaasis ja jätkasid ravi Enbreliga.

Pärast Enbreliga ravi ärajätmist ägenes haigus mediaanselt 16nädala möödudes (95% usaldusvahemik: 13…24nädalat). Alla 25% 1.uuringus osalenud patsientidest, kellel ravi ära ei jäetud, esines haiguse ägenemine sama 40nädala jooksul nagu 2.uuringu 2.perioodil. Aeg haiguse ägenemiseni oli statistiliselt oluliselt lühem neil uuritavatel, kes lõpetasid ravi Enbreliga (2.uuring) võrreldes uuritavatega, kes said pidevat ravi etanertseptiga (1.uuring), p<0,0001. Neist 87patsiendist, kes alustasid osalemist 3.perioodil ja said uuesti ravi Enbreli annusega 50mg üks kord nädalas 12nädala jooksul, saavutas 62% (54/87) uuesti inaktiivse haiguse, neist 50% saavutas selle uuesti 5nädala jooksul (95% usaldusvahemik: 4…8nädalat).

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid Enbreli on soovitatav kasutada patsientidelnii, nagu kirjeldatud lõigus4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust vähemalt ühele kolmest olemasolevast süsteemsest ravist.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12nädala möödumisel.

Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24nädalaks annusele 25mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas. Uuringus 2 hinnati 652patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriumekui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25mg üks kord nädalas, 25mg kaks korda nädalas või 50mg kaks korda nädalas. Esimese 12nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12nädala vältel 25mgvõi 50mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12nädala jooksul avatult 50mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24.nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24.nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI 150%, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haigusetaasilmnemiseni oli 3kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36.nädalani. Patsientidel, kes said 25mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36.nädala vahel.

Pikaajalistes (kuni 34kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutusoli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kuni 12kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50mg kaks korda nädalas 96nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%. Lapsed

definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3.kuu ja 7.kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus (n=127) raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) Enbreli annusega 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Põhiuuringus osalenud 127patsiendist osales 109 avatud jätku-uuringus ja neid jälgiti veel 8aasta jooksul –kokku kuni 10aastat. Jätku-uuringu lõpuks oli uuringusse jäänud 84patsienti 109-st (77%), kellest 27 (25%) võtsid pidevalt Enbreli, 7patsiendil (6%) oli ravi ära jäetud väheaktiivse/inaktiivse haiguse tõttu, 5patsiendil (5%) oli pärast vahepealset ravi ärajätmist uuesti alustatud ravi Enbreliga ja 45patsienti (41%) olid ravi Enbreliga lõpetanud (kuid olid jäänud jälgimisele); 25patsienti 109-st (23%) olid peatanud uuringus osalemise alatiseks. Põhiuuringus täheldatud kliinilise seisundi paranemine efektiivsuse kõigi tulemusnäitajate osas püsis üldiselt kogu jälgimisperioodi jooksul. Lähtuvalt uuringuarsti hinnangust kliinilise ravivastuse kohta oli Enbreli pidevalt võtvatel patsientidel uuringu jooksul üks kord lubatud ravi ära jätta ja ravi taasalustada. Ravi ajutist ärajätmist kasutati 30patsiendil. Haiguse ägenemisest (määratletud kui halvenemine ≥30% ulatuses vähemalt kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes ülejäänud kuuest ACR Pedi kriteeriumist ja vähemalt 2 põletikulise liigese piires) teatati 17patsiendil; mediaanaeg haiguse ägenemiseni pärast Enbreliga ravi ärajätmist oli 190päeva. Ravi alustati uuesti 13patsiendil ja hinnanguliselt oli mediaanaeg ravi ärajätmisest ravi uuesti alustamiseni 274päeva. Hindamispunktide väikese arvu tõttu tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati põhiuuringus.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise toimet pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidigapatsientidel.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) või platseebot üks kord nädalas 12nädala jooksul. 12. nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12nädala möödudes PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%) Lühend: sPGA –arsti staatiline üldhinnang. a. p<0,0001, võrreldes platseeboga.

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) üks kord nädalas veel 24nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 2korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65±0,66μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235±96,6μg∙h/ml.

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Lapsed

juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral0,4mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus 50mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25mg etanertsepti kaks kordanädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimetCynomolgusahvidel, kellele manustati ravimit 2korda nädalas nahaalusi 4 või 26järjestikusel nädalal annuses (15mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos naatriumkloriid L-arginiinvesinikkloriid dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmkappi panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Hoida pen-süstlid karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

25mg süstelahust pen-süstlis

Pen-süstel, mis sisaldab 25mg süstlit Enbreliga. Pen-süstlis sisalduv süstal on läbipaistvast klaasist süstal (Itüüpi klaas) roostevabast terasest 27G nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pen-süstli nõela kork sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateksi derivaat). Vt lõik4.4.

Pakend sisaldab 4, 8 või 24pen-süstlit Enbreliga ja 4, 8 või 24alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 50mg süstelahust pen-süstlis

Pen-süstel, mis sisaldab 50mg süstlit Enbreliga. Pen-süstlis sisalduv süstal on läbipaistvast klaasist süstal (I tüüpi klaas) roostevabast terasest 27G nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pen-süstli nõela kork sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateksi derivaat). Vt lõik4.4.

Pakend sisaldab 2, 4 või 12pen-süstlit Enbreliga ja 2, 4 või 12 alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutus-ja käsitsemisjuhend

Enne süstimist tuleb lasta Enbreli ühekordsel pen-süstlil saavutada toatemperatuur (ligikaudu 15 kuni 30 minutit). Selle ajal ei tohi nõela kaitset eemaldada. Lahus peab olema vaateaknast vaadeldes läbipaistev kuni kergelt sillerdav, värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun ning võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel (vt lõik7 „Kasutusjuhend”).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Enbrel 25mg süstelahus pen-süstlis EU/1/99/126/023 EU/1/99/126/024 EU/1/99/126/025

Enbrel 50mg süstelahus pen-süstlis EU/1/99/126/019 EU/1/99/126/020 EU/1/99/126/021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.november2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 10mg lastel kasutatava süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 10mg etanertsepti. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab lahus etanertsepti 10mg/ml.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti (süstelahuse pulber).

Pulber on valge. Lahusti on läbipaistev värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Juveniilne idiopaatiline artriit

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Naastuline psoriaas lastel Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbreliga ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima juveniilse idiopaatilise artriidi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi kaart.

Annustamine

Eripopulatsioonid

Neeru-ja maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada.

Lapsed

10mg tugevust kasutatakse lastel, kellele on määratud 10mg või vähem. Iga Enbreli 10mg viaal tuleks kasutada üks kord ühel patsiendil, allesjäänud lahus tuleb hävitada.

Juveniilne idiopaatiline artriit Soovitatav annus on 0,4mg/kg (maksimaalselt 25mg), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4päeva või 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas.Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4kuu jooksul.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid lastel vanuses 2…3aastat ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on lastel vanuses 2...3aastat sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8mg/kg subkutaanselt (vt lõik5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel lastel vanuses alla 2aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena. Enne kasutamist tuleb Enbreli süstelahuse pulber muuta manustamiskõlblikuks 1 milliliitris lahustis (vt lõik6.6).

Üksikasjalikud juhised manustamiskõlblikuks muudetud Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”.Üksikasjalikud juhised tahtmatu annustamise või plaanipärase annustamisskeemi muutuste, sealhulgas vahelejäänud annuste kohta on toodud pakendi infolehe lõigus3.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Sepsis või sepsise risk.

Enbreliga ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi kaubanduslik nimi ja partii number selgelt dokumenteerida (esitada) patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud,mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Kõiki patsiente tulebteavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuidHbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Allergilised reaktsioonid

Immunosupressioon

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid) Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik4.8).

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millestosa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Vaktsineerimised

Autoantikehade teke

Enbreliga ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Kombinatsioonravi

Kaks aastat kestnud kontrolliga kliinilises uuringus reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole tõestatud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru-ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik5.2), ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus (kongestiivne südamepuudulikkus)

Alkohoolne hepatiit

IIfaasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreliga ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid Eakad Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3.faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65-aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbreliga ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kuseelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vaktsineerimisteave vt lõik4.4. Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks kaaluma sobiva kontratseptsiooni kasutamist Enbreliga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

1,0...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnultsündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Teises, mitmes riigis tehtud registripõhises vaatlusuuringus, milles võrreldi esimese 90raseduspäeva jooksul etanertsepti saanud naistel (n=425) ja mittebioloogilisi ravimeid saanud naistel (n=3497) raseduse tulemitele mõju avaldavate kahjulike toimete riski, oluliste sünnidefektide riski suurenemist ei täheldatud (kohandamata šansside suhe1,22; 95% usaldusvahemik 0,79…1,90; kohandatud šansside suhe 0,96; 95% usaldusvahemik 0,58…1,60 pärast andmete kohandamist riigi, ema haiguste, pariteedi, ema vanuse ja raseduse algstaadiumis suitsetamise järgi). Samuti ei näidanud see uuring etanertsepti saanud naiste puhul väiksemate sünnidefektide, enneaegsete sünnituste, surnultsündide ega nende imikutel esimesel eluaastal esinenud infektsioonide riski suurenemist. Enbreli võib raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Süsteemne ekspositsioon rinnaga toidetaval imikul on eeldatavalt väike, sest suurem osa etanertseptist laguneb seedetraktis, kuid samas on süsteemse ekspositsiooni kohta rinnaga toidetaval imikul andmed piiratud. Seega tuleb etanertsepti saava ema rinnaga toidetaval imikul kaaluda elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamist 16nädalat pärast rinnaga toitmise lõpetamist (või varem, kui etanertsepti sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav).

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri-ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enbrel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega (vt allpool„Täiskasvanutel esinevad kõrvaltoimed“). Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7juhtu patsiendiaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0juhtu patsiendiaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel 48-nädalases uuringus 211naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutesnaastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Täiskasvanud Täiskasvanutel esinevad kõrvaltoimed Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie-ja nahainfektsioonid), peavalu, allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid naguEnbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha-ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletudvastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000); vägaharv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei i klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Infektsioonid ja Infektsioon Tõsised Tuberkuloos, B-hepatiidi infestatsioonid (sh ülemiste infektsioonid (sh oportunistlik taasakti- hingamis- pneumoonia, infektsioon (sh veerumine, teede tselluliit, invasiivsed Listeria infektsioon, bakteriaalne artriit, seeninfektsioonid, bronhiit, sepsis ja algloomade tsüstiit, parasitaarne infektsioonid, nahainfekt- infektsioon)* bakteriaalsed, sioon)* atüüpilised Hea-, Mittemelanoom- Maliigne melanoom Merkelirakk- pahaloomu- nahavähid* (vt (vt lõik4.4), kartsinoom (vt lised ja lõik4.4) lümfoom, leukeemia lõik 4.4), täpsustamata Kaposi kasvajad (sh sarkoom tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsüto- Pantsütopeenia* Aplastiline Hematofaagne lümfisüsteemi peenia, aneemia, aneemia* histiotsütoos häired leukopeenia, (makrofaagide Immuun- Allergilised Vaskuliit (sh Ägedad allergilised/ Dermato- süsteemi häired reaktsiooni antineutrofiilsete anafülaktilised müosiidi Närvisüsteemi Peavalu Sclerosis häired multiplex’ile või Silma Uveiit, skleriit kahjustused

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei i klass ≥1/10 ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 saa hinnata Südame häired Kongestiivse Kongestiivse Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigus (sh mediastiinumi pneumoniit ja häired kopsufibroos)* Seedetrakti Põletikuline häired soolehaigus Maksa ja Maksaensüümide Autoimmuunne sapiteede aktiivsuse tõus* hepatiit* häired Naha ja Pruritus, Angioödeem, Stevensi-Johnsoni Toksiline nahaaluskoe lööve psoriaas (sh uus sündroom, kutaanne epider- kahjustused puhang või vaskuliit (sh maalne Lihaste, Naha erütematoosne luustiku ja luupus, subakuutne sidekoe naha erütematoosne kahjustused luupus, Neerude ja Glomerulonefriit kuseteede häired Üldised häired Süstekoha Püreksia ja manustamis- reaktsioonid koha (sh veritsus, reaktsioonid verevalum, erüteem, sügelus, valu, turse)* * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool. † Vt eespool alalõiku „Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilistel patsientidel”. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6aastat, seejuures 231patsienti said 2aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30pahaloomulise kasvaja ja 43mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna-ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik4.4).

Süstekoha reaktsioonid Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs.9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3...5päeva. Enbreliga ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel. Kontrolliga uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12ravinädala jooksul 13,6%-lEnbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Autoantikehad Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA-kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbreliga ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik4.4).

Lapsed

Vt ülal Ohutusprofiili kokkuvõte.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel, neljast uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel ja neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4mg/kg (annus maksimaalselt 25mg) Enbreli subkutaanselt 2korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90.päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbreliga ravile, teisele manustati platseebot 4kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsioonikiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga. Teises avatud ühe rühmaga uuringus (n=127) raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15patsienti vanuses 2…4, 23patsienti vanuses 5…11 ja 22patsienti vanuses 12…17aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) Enbreli annusega 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

30patsiendil. Haiguse ägenemisest (määratletud kui halvenemine ≥30% ulatuses vähemalt kolmes

kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes ülejäänud kuuest ACR Pedi kriteeriumist ja vähemalt 2 põletikulise liigese piires) teatati 17patsiendil; mediaanaeg haiguse ägenemiseni pärast Enbreliga ravi ärajätmist oli 190päeva. Ravi alustati uuesti 13patsiendil ja hinnanguliselt oli mediaanaeg ravi ärajätmisest ravi uuesti alustamiseni 274päeva. Hindamispunktide väikese arvu tõttu tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati põhiuuringus.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3kuuvältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise toimet pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidigapatsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12nädala möödudes PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%) sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%) Lühend: sPGA –arsti staatiline üldhinnang a. p<0,0001, võrreldes platseeboga

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) üks kord nädalas veel 24nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3ja 6kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p<0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3.kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbreliga ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbreliga ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbreliga ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaadiga ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10mg või 25mg kaks korda nädalas kuni 24kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5mg-lt nädalas maksimaalselt 20mg-ni nädalas uuringu 8esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4...1,5punkti. Ravi 25mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12kuu möödumisel, mil ligikaudu 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal. Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24.kuul. Enbreli 10mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat <3aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidelainult Enbreli (25mg 2korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20mg nädalas, annuse mediaan 20mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6kuu kuni 20aasta kestel (mediaan 5aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12kuu pärast: Enbrel vs.metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud Tulemusnäitaja Metotreksaat Enbrel metotreksaat

ACR ravivastuseda ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,

DAS Algne skoorb 5,5 5,7 5,5 Skoor 52. ravinädalalb 3,0 3,0 2,3†, Remissioonc 14% 18% 37%†,

HAQ Algne 1,7 1,7 1,8

52. ravinädalal 1,1 1,0 0,8†,

a: Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks. b: Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid c: Remissiooni korral DAS <1,6. Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs.Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat vs.Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused

12. kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12nädala möödumisel.

Uuringus 2 hinnati 652patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25mg üks kord nädalas, 25mg kaks korda nädalas või 50mg kaks korda nädalas. Esimese 12nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24.nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud. Uuringus 3 hinnati 583patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12nädala vältel 25mg või 50mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24nädala vältel.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12.nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24.nädalal oli Enbreli

grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

------------------Uuring 2--------- ---------------Uuring 3---------- --------------Uuring 4--------- Platsee 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg bo 2 korda 2 korda 2 korda 2 korda 1 kord 1 kord n=16 nädalas nädalas Platseebo nädalas nädalas Platseebo nädalas nädalas 6 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 nd 162 162 164 164 nd 12 nd 12 nd 12 nd 12 nd 12 nd 24a Ravivastus 12 nd nd nd nd (%) 12 24a 12 24a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

DSGAb, puhas või peaaegu puhas 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 * p0,0001, võrrelduna platseeboga a. Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli25mg kaks korda nädalas või 50mg ühe korra nädalas 13. kuni 24.nädalani. b. Dermatologist Static Global Assessment(dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas –defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni. Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24.nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI150%, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12.nädalal 25mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36.nädalani. Patsientidel, kes said 25mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36.nädala vahel.

Pikaajalistes (kuni 34kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50mg kaks korda nädalas 96nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed 69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17aastat manustati 0,4mg/kg Enbreli 2korda nädalas 3kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui seearvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel. Naastulise psoriaasiga lapsed Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4...17aastat) manustati 0,8mg/kg (maksimaalne annus 50mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48nädalat. Keskmine madalaim seerumi tasakaalukontsentratsioon oli 12., 24. ja 48.nädalal 1,6...2,1µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus 50mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25mg etanertsepti kaks korda nädalas.

Täiskasvanud

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 2korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65±0,66μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235±96,6μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: C =2,4mg/l vs.2,6mg/l, C =1,2mg/l vs.1,4mg/l ja osaline AUC 297mg∙h/l vs. max min 316mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25mg/ml süstiga. Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466µg∙h/ml annuse 50mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474µg∙h/ml annuse puhul 25mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus Annuse proportsionaalsust eiole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimetCynomolgusahvidel, kellele manustati ravimit 2korda nädalas nahaalusi 4 või 26järjestikusel nädalal annuses (15mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

mannitool (E421) sahharoos trometamool

Lahusti

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleks manustamiskõlblikuks muudetud ravimit kasutada koheselt. Ravim on kasutamisel keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne temperatuuril kuni 25°C 6tundi pärast manustamiskõblikuks muutmist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmkappi panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi anustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev klaasviaal (2ml, Itüüp) kummikorgi, alumiiniumrõnga ja äravõetava plastikkattega. Enbreli turustatakse koos süstlitega, mis sisaldavad süstevett. Süstal on valmistatud Itüüpi klaasist. Süstla kate sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateksit) (vt lõik4.4). Pakend sisaldab 4viaali Enbreliga, 4süstlit süsteveega, 4süstlanõela, 4viaaliadapterit ja 8alkoholiga immutatud lappi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutus-ja käsitsemisjuhend

Enbrel muudetakse enne kasutamist 1ml süstevees manustamiskõlblikuks ja manustatakse subkutaanse süstena. Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollase või kahvatupruuni värvusega, ilma tükkide, helveste või osisteta. Viaali võib jääda vähene valge vaht, seda võib normaalseks lugeda. Enbreli ei tohi kasutada, kui kogu viaalis olev pulber ei lahustu 10minuti jooksul. Sellisel juhul kasutage järgmist viaali.

Üksikasjalikud juhised manustamiskõlblikuks muudetud Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/126/022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.november2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahus annusti kolbampullis Enbrel 50mg süstelahus annusti kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANITATIIVNE KOOSTIS

Enbrel 25mg süstelahus annusti kolbampullis

Iga annusti kolbampull sisaldab 25mg etanertsepti.

Enbrel 50mg süstelahus annusti kolbampullis

Iga annusti kolbampull sisaldab 50mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun.

4. KLIIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatiline artriit

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Radiograafilise leiuta raske aksiaalsespondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (C-reactive protein, CRP) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbreli süstelahus annusti kolbampullis on saadaval tugevustes 25mg ja 50mg. Teised Enbreli ravimvormid on saadaval tugevustes 10mg, 25mg ja 50mg. Annustamine

Reumatoidartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas. Alternatiivselt on näidatud annuse 50mg üks kord nädalas manustamise ohutust ja efektiivsust (vt lõik5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

Naastuline psoriaas Soovitatav annus on 25mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12nädala vältel manustada 50mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24nädalat (vt lõik5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas. Eripopulatsioonid

Neeru-ja maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada. Annustamineja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Enbreli ohutus jaefektiivsus lastel vanuses alla 2aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Juveniilne idiopaatiline artriit Soovitatav annus on 0,4mg/kg (maksimaalselt 25mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4päeva või 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25kg on sobilikum kasutada 10mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid lastel vanuses 2…3aastat ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on lastel vanuses 2...3aastat sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8mg/kg subkutaanselt (vt lõik5.1). Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel lastel vanuses alla 2aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Subkutaanne

Annusti kolbampulli kogu sisu (0,5ml 25mg tugevusega annuse või 1ml 50mg tugevusega annuse puhul) tuleb manustada ainult subkutaanseks süstimiseks ette nähtud SMARTCLIC süstlaga. Sobivad süstekohad on kõhupiirkond ja reie ülaosa; õlavarre väliskülge võib süstida ainult hooldaja.

Enbreli süstelahus annusti kolbampullis on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks koos SMARTCLIC süstlaga. Kui arst peab seda sobivaks ja patsient saab vajaduse korral meditsiinilisse kontrolli pöörduda, võivad patsiendid pärast süstetehnika asjakohast väljaõpet ravimit endale ise süstida kasutades SMARTCLIC süstalt ühekordselt kasutatava annusti kolbampulliga. Arst peab patsiendiga arutama, milline süstimisviis sobib kõige paremini.

Manustamisel tuleb järgida pakendi infolehe lõpusolevas kasutusjuhendis ja SMARTCLIC süstla kasutusjuhendis olevaid juhiseid (vt lõik6.6). Üksikasjalikud juhised tahtmatu annustamise või plaanipärase annustamisskeemi muutuste, sealhulgas vahelejäänud annuste kohta on toodud pakendi infolehe lõigus3.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbreliga ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi kaubanduslik nimi ja partii number selgelt dokumenteerida (esitada) patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 70tundi (vahemikus 7...300tundi). Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu raviajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud4.5 ja 4.8). Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimeteesinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik4.5).

Allergilised reaktsioonid

Annusti kolbampulli nõela kork sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kummi), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla tundlikud lateksi suhtes.

Annusti kolbampullis oleva süstli nõela kate sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kummi). Kui nõelakatet käsitseb isik või kui Enbreli manustatakse isikutele, kellel on teadaolev või arvatav ülitundlikkus (allergia) lateksi suhtes, peab patsient või hooldaja enne Enbreli kasutamist ühendust võtma oma arsti või tervishoiutöötajaga.

Immunosupressioon

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicellainfektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbreliga ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF-antagonistide kliiniliste uuringutekontrolliga osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF-antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik. TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184patsienti 4.nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Autoantikehade teke

Enbreliga ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Neuroloogilised häired

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru-ja maksakahjustus Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik5.2), ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus (kongestiivne südamepuudulikkus)

Alkohoolne hepatiit

IIfaasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli (ravi pikkuse mediaan 25kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreliga ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3.faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65-aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele. Lapsed

Vaktsineerimised Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbreliga ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele, manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad rasestumise vältimiseks kaaluma sobiva kontratseptsiooni kasutamist Enbreliga ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

täheldatud (kohandamata šansside suhe1,22; 95% usaldusvahemik 0,79…1,90; kohandatud šansside suhe 0,96; 95% usaldusvahemik 0,58…1,60 pärast andmete kohandamist riigi, ema haiguste, pariteedi, ema vanuse ja raseduse algstaadiumis suitsetamise järgi). Samuti ei näidanud see uuring etanertsepti saanud naiste puhul väiksemate sünnidefektide, enneaegsete sünnituste, surnultsündide ega nende imikutel esimesel eluaastal esinenud infektsioonide riski suurenemist. Enbreli võib raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade seerumis.Piiratud andmed avaldatud kirjandusest näitavad, et inimese rinnapiimas on tuvastatud väikeses koguses etanertsepti. Etanertsepti kasutamist imetamise ajal võib kaaluda, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Süsteemne ekspositsioon rinnaga toidetaval imikul on eeldatavalt väike, sest suurem osa etanertseptist laguneb seedetraktis, kuid samas on süsteemse ekspositsiooni kohta rinnaga toidetaval imikul andmed piiratud. Seega tuleb etanertsepti saava ema rinnaga toidetaval imikul kaaluda elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamist 16nädalat pärast rinnaga toitmise lõpetamist (või varem, kui etanertsepti sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav).

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri-ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enbrel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie-ja nahainfektsioonid), peavalu, allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik. Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu.Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgasrinna-, kopsu-, naha-ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa klass ≥1/10 ≥1/100 kuni ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 hinnata Infektsioonid ja Infektsioo Tõsised Tuberkuloos, B-hepatiidi infestatsioonid n (sh infektsioonid (sh oportunistlik taasaktiveerumi ülemiste pneumoonia, infektsioon (sh ne, Listeria hingamist tselluliit, invasiivsed eede bakteriaalne seeninfektsioonid, infektsioo artriit, sepsis ja algloomade n, parasitaarne infektsioonid, bronhiit, infektsioon)* bakteriaalsed, tsüstiit, atüüpilised nahainfekt mükobakteriaalsed sioon)* infektsioonid, Hea-, Mittemelanoomna Maliigne melanoom Merkelirakk- pahaloomulise havähid* (vt (vt lõik4.4), kartsinoom (vt d ja lõik4.4) lümfoom, leukeemia lõik4.4), Kaposi täpsustamata sarkoom kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsütopeeni Pantsütopeenia* Aplastilin Hematofaagne lümfisüsteemi a, aneemia, e histiotsütoos häired leukopeenia, aneemia* (makrofaagide Immuunsüstee Allergilised Vaskuliit (sh Ägedad allergilised/ Dermatomüosiid mi häired reaktsioonid antineutrofiilsete anafülaktilised i sümptomite

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa klass ≥1/10 ≥1/100 kuni ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 hinnata Närvisüsteemi Peavalu Sclerosis häired multiplex’ile või Silma kahjus- Uveiit, skleriit tused Südame häired Kongestiivse Kongestiivse Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigus (sh mediastiinumi pneumoniit ja häired kopsufibroos)* Seedetrakti Põletikuline häired soolehaigus Maksa ja sapi- Maksaensüümide Autoimmuunne teede häired aktiivsuse tõus* hepatiit* Naha ja naha- Pruritus, Angioödeem, Stevensi-Johnsoni Toksiline aluskoe kahjus- lööve psoriaas (sh uus sündroom, kutaanne epidermaa tused puhang või vaskuliit (sh lne Lihaste, luusti- Naha erütematoosne ku ja sidekoe luupus, subakuutne kahjustused naha erütematoosne Neerude ja Glomerulonefriit kuseteede häired Üldised häired Süstekoha Püreksia ja manustamis- reaktsioo- nid (sh

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei saa klass ≥1/10 ≥1/100 kuni ≥1/1000 kuni ≥1/10000 kuni <1/10000 hinnata koha reaktsioo- veritsus, nid vere- valum, erüteem, sügelus, valu, turse)* * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6aastat, seejuures 231patsienti said 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnudkliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga. 7416patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna-ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik4.4).

Süstekoha reaktsioonid Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs.9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli ligikaudu 3...5päeva. Enbreliga ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Tõsised infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit,peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit,pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbreliga ravi alustamist (vt lõik4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeriaja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone. Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15402uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06juhtumit 100patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillusja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystiskopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik4.4).

Autoantikehad Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA-kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbreliga ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata. Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik4.4).

Lapsed

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged,mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, Itüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43last 69-st (62%) Enbreli 3ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1.osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58patsiendiomaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3kuu vältel Enbreli, võrreldes 349täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7juhtu patsiendiaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0juhtu patsiendiaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74juhtu patsiendiaasta kohta). Juveniilse idiopaatilise artriidikliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel 48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4...17aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkudeinfiltratsioon kõrgenenud TNF-i tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid naguetanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis. Toimemehhanism

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10mg või 25mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2korda nädalas 6järjestikusel kuul. Kontrolliga uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi. ACR20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR20 kui ACR50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p<0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR70 ravivastuse 3 ja 6kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3.kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbreliga ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaadiga ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10mg või 25mg kaks korda nädalas kuni 24kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5mg-lt nädalas maksimaalselt 20mg-ni nädalas uuringu 8esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue,HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4...1,5punkti. Ravi 25mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12kuu möödumisel, mil ligikaudu 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal. Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24.kuul. Enbreli 10mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24.kuul 25mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat <3aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25mg 2korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20mg nädalas, annuse mediaan 20mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6kuu kuni 20aasta kestel (mediaan 5aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR20, ACR50 ja ACR70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

ACR-i ravivastuseda ACR20 58,8% 65,5% 74,5% †, ACR50 36,4% 43,0% 63,2%†, ACR70 16,7% 22,0% 39,8%†,

DAS Algne skoorb 5,5 5,7 5,5 Skoor 52.ravinädalalb 3,0 3,0 2,3†,  Remissioonc 14% 18% 37%†, 

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12kuu pärast: Enbrel vs.metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud reumatoidartriidiga Tulemusnäitaja Metotreksaat Enbrel metotreksaat HAQ Algne 1,7 1,7 1,8 52.ravinädalal 1,1 1,0 0,8†,  a: Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12kuud, peeti ravile mittevastanuteks. b: Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid. c: Remissiooni korral DAS <1,6. Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel+ metotreksaat vs.metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel+ metotreksaat vs.Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs.metotreksaat vs.Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6kuud kuni 20aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12.kuul)

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs.metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel+ metotreksaat vs.metotreksaat ning = p<0,05 Enbrel+ metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti (3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25mg metotreksaati nädalas. 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2korda nädalas 6kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Psoriaatilise artriidi ravivastus n=104 n=101

ACR20

ACR50

ACR70

PsARC a: 25mg Enbreli subkutaanselt 2korda nädalas b: p<0,001, Enbrel vs.platseebo c: p<0,01, Enbrel vs.platseebo Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud

psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24.kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12.kuul. Analüüsis, milles kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12.kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

Aeg (n=104) (n=101)

12.kuu 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a SE=standardviga. a. p=0,0001. Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2aastat.

Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu. Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25mg kaks korda nädalas platseeboga.Uuringutes osales 401patsienti, kellest 203 said ravi Enbreliga. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina 30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning 30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS-i skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMRide, MSPVAde või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138patsiendile manustati 6kuu vältel 2korda nädalas subkutaanselt 25mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS20) näitas 20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbreliga ravi võrreldes platseeboga ASAS20, ASAS50 ja ASAS70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

1.uuring Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18...49eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-i klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseksalgtasemel, 12. ja 14.nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus: lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal Topeltpime kliiniline Platseebo Enbrel ravivastus 12.nädalal N=106...109* N=103...105* ASAS**40 15,7 32,4b ASAS20 36,1 52,4c ASAS5/6 10,4 33,0a ASAS-i osaline remissioon 11,9 24,8c

BASDAI***50 23,9 43,8b * Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society(Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangud) *** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(Bathi anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse indeks) a: p<0,001, b: <0,01 ja c: <0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12.nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104.nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

2.uuring Mitmekeskuselises avatud, 3perioodiga 4.faasi uuringus hinnati Enbreliga ravi ärajätmist ja taasalustamist aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel, kes saavutasid pärast 24-nädalast ravi piisava ravivastuse (inaktiivne haigus määratleti C-reaktiivset valku (CRP) kasutava anküloseeriva spondüliidi haiguse aktiivsuse skoori (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) järgi kui ASDAS CRP skoor alla1,3).

Aktiivse, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga 209 täiskasvanud patsienti (vanuses 18…49aastat), kes määratleti Spondüloartriidi Rahvusvahelise Ühingu hinnangu (ASAS) järgi aksiaalse spondüloartriidi klassifitseerimiskriteeriumitele vastavateks patsientideks (kuid kes ei täitnud New Yorgi anküloseeriva spondüloartriidi modifitseeritud kriteeriume), kellel tuvastati MRT-uuringus positiivne leid (MRT-uuringu järgi aktiivne põletik, mis viitab suure tõenäosusega spondüloartriidiga seotud sakroiliidile) ja/või kellel vastas hsCRP (high sensitivity, kõrgtundlik) analüüsi tulemus kriteeriumitele (määratletud kui hsCRP >3mg/l) ja kellel olid skriininguvisiidil aktiivsed sümptomid, st ASDAS CRP skoor2,1 või suurem, said 1.perioodil 24nädala jooksul avatult Enbreli 50mg üks kord nädalas pluss stabiilset taustravi MSPVA-ga optimaalses jatalutavas põletikuvastases annuses. Lisakspidi patsientidel olema ebapiisav ravivastus vähemalt kahele MSVPA-le või nende talumatus. 24.nädalaks muutus 119 (57%) patsiendil haigus inaktiivseks ja nad alustasid osalemist 2.perioodi 40-nädalases ärajätufaasis, milles uuritavad lõpetasid ravi etanertseptiga, kuid jätkasid taustravi MSPVA-ga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli haiguse ägenemise esinemine (määratleti kui erütrotsüütide settereaktsiooni (erythrocyte sedimentation rate, ESR) kasutav ASDAS-i skoor

2.perioodil suurenes nende patsientide osakaal,kellel esines ≥1ägenemine, 22%-lt (25/112) 4.nädalal 67%-ni (77/115) 40.nädalal. Kokkuvõttes esines 75% (86/115) patsientidest ägenemine mis tahes ajahetkel 40nädala jooksul pärast Enbreliga ravi ärajätmist.

2.uuringu oluline teisene eesmärk oli hinnata ägenemiseni kulunud aega pärast Enbreliga ravi ärajätmist ja lisaks võrrelda aega ägenemiseni nendel 1.uuringus osalenud patsientidel, kes täitsid nõuded osalemiseks 2.uuringu ärajätufaasis ja jätkasid ravi Enbreliga.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12nädala möödumisel.

Uuringus2 hinnati 652patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25mg üks kord nädalas, 25mg kaks korda nädalas või 50mg kaks korda nädalas. Esimese 12nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25mg kaks korda nädalas);patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24.nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud. Uuringus3 hinnati 583patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12nädala vältel 25mg või 50mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24nädala vältel.

Uuringus4 hinnati 142patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12nädala jooksul avatult 50mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus1 oli Enbreliga ravitud grupis 12.nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24.nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

------------------Uuring2---------- ---------------Uuring3-------- ---------------Uuring4-------- Plat- 2korda 2korda Plat- 2korda 2korda Plat- 1kord 1kord seebo nädalas nädalas seebo nädalas nädalas seebo nädalas nädalas n=166 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 nd12 16 16 16 16 nd12 nd12 nd12 nd12 nd12 nd24a Ravi- 2 2 4 4 vastus nd nd nd nd (%) 12 24a 12 24a PASI50 14 58 70 74 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI75 4 34 44 49 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, puhas või peaaegu 34 49 puhas 5 * 39 * 55 4 39* 57* 4 39* 64 * p0,0001, võrrelduna platseeboga a. Uuringutes2 ja 4 ei tehtud 24.nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli 25mg kaks korda nädalas või 50mg ühe korra nädalas 13. kuni 24.nädalani. b. Dermatologist Static Global Assessment(dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas –defineeritav kui 0 või 1 skaalal0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni.

Uuringus2 oli ka ärajätuperiood, kus 24.nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI 150%, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12.nädalal 25mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI75 ravivastuse 36.nädalani. Patsientidel, kessaid 25mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI75 ravivastus paranemist 12. ja 36.nädala vahel.

Uuringus4 oli Enbreli ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12.nädalal PASI75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24.nädalaks PASI75. Pikaajalistes (kuni 34kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kuni 12kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50mg kaks korda nädalas 96nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4mg/kg (annus maksimaalselt 25mg) Enbreli subkutaanselt 2korda nädalas. 2.osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90.päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbreliga ravile, teisele manustati platseebot 4kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi30 definitsiooni. Paranemist defineeriti≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1.osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2.uuringuossa. 2.osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20patsiendiga 26-st (77%),kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2.osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1.osast 2.ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3.kuu ja 7.kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel, paranemist ei toimunud. Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4aastat ja vanemad) Enbreliga ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus (n=127) raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15patsienti vanuses 2…4, 23patsienti vanuses 5…11 ja 22patsienti vanuses 12…17aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17aastat) Enbreli annusega 0,8mg/kg (maksimaalselt 50mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Põhiuuringus osalenud 127patsiendist osales 109 avatud jätku-uuringus ja neid jälgiti veel 8aasta jooksul –kokku kuni 10aastat. Jätku-uuringu lõpuks oli uuringusse jäänud 84patsienti 109-st (77%), kellest 27 (25%) võtsid pidevalt Enbreli, 7patsiendil (6%) oli ravi ära jäetud väheaktiivse/inaktiivse haiguse tõttu, 5patsiendil (5%) oli pärast vahepealset ravi ärajätmist uuesti alustatud ravi Enbreliga ja 45patsienti (41%) olid ravi Enbreliga lõpetanud (kuid olid jäänud jälgimisele); 25patsienti 109-st (23%) olid peatanud uuringus osalemise alatiseks. Põhiuuringus täheldatud kliinilise seisundi paranemineefektiivsuse kõigi tulemusnäitajate osas püsis üldiselt kogu jälgimisperioodi jooksul. Lähtuvalt uuringuarsti hinnangust kliinilise ravivastuse kohta oli Enbreli pidevalt võtvatel patsientidel uuringu jooksul üks kord lubatud ravi ära jätta ja ravi taasalustada. Ravi ajutist ärajätmist kasutati 30patsiendil. Haiguse ägenemisest (määratletud kui halvenemine ≥30% ulatuses vähemalt kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes ülejäänud kuuest ACR Pedi kriteeriumist ja vähemalt 2 põletikulise liigese piires) teatati 17patsiendil; mediaanaeg haiguse ägenemiseni pärast Enbreliga ravi ärajätmist oli 190päeva. Ravi alustati uuesti 13patsiendil ja hinnanguliselt oli mediaanaeg ravi ärajätmisest ravi uuesti alustamiseni 274päeva. Hindamispunktide väikese arvu tõttu tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati põhiuuringus.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise toimet pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) või platseebot üks kord nädalas 12nädala jooksul. 12nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12nädala möödudes PASI75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%) PASI50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%) 56 (53%)a 14 (13%) Lühend: sPGA –arsti staatiline üldhinnang a. p<0,0001, võrreldes platseeboga

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8mg/kg (kuni 50mg) üks kord nädalas veel 24nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 2korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,650,66g/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 23596,6gh/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: C =2,4mg/l vs.2,6mg/l, C =1,2mg/l vs.1,4mg/l ja osaline AUC 297mg∙h/l vs. max min 316mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25mg/ml süstiga. Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466g/ml annuse 50mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474gh/ml annuse puhul 25mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4l.

Eritumine

Etanertsept eritub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, ligikaudu 70tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertseptimanustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Lapsed

Naastulise psoriaasiga lapsed Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4...17aastat) manustati 0,8mg/kg (maksimaalne annus 50mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48nädalat. Keskmine madalaim seerumi tasakaalukontsentratsioon oli 12., 24. ja 48.nädalal 1,6...2,1µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus 50mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. Invitroja invivouuringute andm

etel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit 2korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos naatriumkloriid L-arginiinvesinikkloriid dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C…8C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25°C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmkappi panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Hoida annusti kolbampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

25mg süstelahus annusti kolbampullis Annusti kolbampull, millesse on integreeritud Enbreli 25mg süstel. Annusti kolbampullis olev süstel on Itüüpi läbipaistvast klaasist ja külgekinnitatud roostevabast terasest 27G nõela, jäiga nõelakatte ning kummist punnkorgiga. Süstli jäik nõelakate sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateksi derivaat). Vt lõik4.4. Karbis on 4, 8 või 24 Enbreli annusti kolbampulli ja 8, 16 või 48alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

50mg süstelahus annusti kolbampullis Annusti kolbampull, millesse on integreeritud Enbreli 50mg süstel. Annusti kolbampullis olev süstel on Itüüpi läbipaistvast klaasist ja külgekinnitatud roostevabast terasest 27G nõela, jäiga nõelakatte ning kummist punnkorgiga. Süstli jäik nõelakate sisaldab kuiva looduslikku kummit (lateksi derivaat). Vt lõik4.4.

Karbis on 2, 4 või 12 Enbreli annusti kolbampulli ja 4, 8 või 24alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutus-ja käsitsemisjuhend

Enne süstimist tuleb lasta Enbreli annusti kolbampullidel saavutada toatemperatuur (ligikaudu 15...30minutit). Selle ajal ei tohi nõelakatet eemaldada. Lahus peab olema kontrollaknast vaadeldes selge või kergelt sillerdav, värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun ning võib sisaldada väikseid valgeid või peaaegu läbipaistvaid valguosakesi.

Enbreli annusti kolbampulli üksikasjalikud ettevalmistamise ja manustamise juhised on pakendi infolehes ja SMARTCLIC süstla kasutusjuhendis.

Ravimpreparaat (annusti kolbampull) on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks ainult koos SMARTCLIC süstlaga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Enbrel 25mg süstelahus annusti kolbampullis EU/1/99/126/027 EU/1/99/126/028 EU/1/99/126/029

Enbrel 50mg süstelahus annusti kolbampullis EU/1/99/126/030 EU/1/99/126/031 EU/1/99/126/032

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3.veebruar2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.november2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Grange Castle Business Park Nangor Road Dublin 22 D22 V8F8 Iirimaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;

 kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.  Riski minimeerimise lisameetmed

Enne etanertsepti kasutusele võtmist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama riikliku pädeva ametiga õppeprogrammi sisu ja vormi, sh teabeedastamise kanalid, levitusviisid ja programmi mis tahes muud aspektid.

Õppeprogrammi eesmärgid on raskete infektsioonideriskide vähendamine ning etanertsepti sisaldavate ravimite jälgitavuse tagamine.

Müügiloa hoidja tagab, et kõigis liikmesriikides, kus etanertsepti turustatakse, jagatakse kõigile ravimit välja kirjutada võivatele tervishoiutöötajatele ja ravimit eeldatavastikasutama hakkavatele patsientidele järgmised õppematerjalid või nimetatud isikutele tagatakse juurdepääs neile õppematerjalidele:

 patsiendi kaart

o Kõigile etanertsepti välja kirjutavatele arstidele antakse patsiendi kaardid jagamiseks etanertsepti kasutavatele patsientidele. Kaardil on järgmine oluline ohutusalane teave patsientidele:

 ravi etanertseptiga võib suurendada täiskasvanutel infektsioonide tekkeriski,

 nende ohutusprobleemide nähud ja sümptomid ja millal on vaja pöörduda tervishoiutöötajapoole,

 jälgitavuse tagamiseks ravimi kaubandusliku nime ja partii numbri dokumenteerimise juhised,

 etanertsepti väljakirjutaja kontaktandmed.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/002

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahuse pulber etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli viaal sisaldab 25mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teisedkoostisosad on: Pulber: mannitool, sahharoos ja trometamool.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber 4viaali pulbriga 8alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Pärast Enbreli süstelahuse valmistamist tuleb see ära kasutada kohe (kuni maksimaalselt 6 tunni jooksul).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/126/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Lisaks vajate 1ml süstevett ja süstalt Enbreli manustamiseks.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT –EU/1/99/126/002

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 25mg süstepulber etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL ALUSE PÕHI –EU/1/99/126/002

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahuse pulber etanertsept

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMAJÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/003-005

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahuse pulber ja lahusti etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli viaal sisaldab 25mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: Pulber: mannitool, sahharoos ja trometamool Lahusti: süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

4 viaali pulbriga 4 süstlit 1ml lahustiga 4 roostevaba süstlanõela 4 viaaliadapterit 8 alkoholiga immutatud lappi

8 viaalipulbriga 8 süstlit 1ml lahustiga 8 roostevaba süstlanõela 8 viaaliadapterit 16 alkoholiga immutatud lappi 24 viaali pulbriga 24 süstlit 1ml lahustiga 24 roostevaba süstlanõela 24 viaaliadapterit 48 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Pärast Enbreli süstelahuse valmistamist tuleb see ära kasutada kohe (kuni maksimaalselt 6 tunni jooksul).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/003 4 viaali EU/1/99/126/004 8 viaali EU/1/99/126/005 24 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT –EU/1/99/126/003-005

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 25mg süstepulber etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTLI ETIKETT –EU/1/99/126/003-005

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbreli lahusti s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL ALUSE PÕHI –EU/1/99/126/003-005

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahuse pulber ja lahusti etanertsept

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026 (25mg süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahus süstlis etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli süstel sisaldab 25mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: sahharoos, naatriumkloriid, L-arginiinvesinikkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

4 süstlit 4 alkoholiga immutatud lappi

8 süstlit 8 alkoholiga immutatud lappi

12 süstlit 12 alkoholiga immutatud lappi

24 süstlit 24 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

Nõuanne süstimiseks: Süstige lahus pärast seda,kui see on saavutanud toatemperatuuri (15 kuni 30 minutit pärast ravimi külmkapist väljavõtmist). Süstige aeglaselt, naha suhtes 45...90°-se nurga all.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Hoida süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/013 4 süstlit EU/1/99/126/014 8 süstlit EU/1/99/126/015 24 süstlit EU/1/99/126/026 12 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTLI ETIKETT –EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026 (25mg süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 25mg süst etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

25mg/0,5ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/016-018 (50mg süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 50mg süstelahus süstlis etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli süstel sisaldab 50mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: sahharoos, naatriumkloriid, L-arginiinvesinikkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis

2 süstlit 2 alkoholiga immutatud lappi

4 süstlit 4 alkoholiga immutatud lappi

12 süstlit 12 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

Nõuanne süstimiseks: Süstige lahus pärast seda, kui see on saavutanud toatemperatuuri (15 kuni 30 minutit pärast ravimi külmkapist väljavõtmist). Süstige aeglaselt, naha suhtes 45...90°-se nurgaall.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Hoida süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/016 2 süstlit EU/1/99/126/017 4 süstlit EU/1/99/126/018 12 süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTEL –EU/1/99/126/016-018 (50mg süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 50mg süst etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50mg/1ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/019-021 (50mg pen-süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 50mg süstelahus pen-süstlis etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli pen-süstel sisaldab 50mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: sahharoos, naatriumkloriid, L-arginiinvesinikkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis (MYCLIC)

2 pen-süstlit MYCLIC 2 alkoholiga immutatud lappi

4 pen-süstlit MYCLIC 4 alkoholiga immutatud lappi

12 pen-süstlit MYCLIC 12 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

Nõuanne süstimiseks: Süstige lahus pärast seda, kui see on saavutanud toatemperatuuri (15 kuni 30 minutit pärast ravimi külmkapist väljavõtmist).

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Hoida pen-süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/019 2 pen-süstlit EU/1/99/126/020 4 pen-süstlit EU/1/99/126/021 12 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PEN-SÜSTEL –EU/1/99/126/019-021 (50mg pen-süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 50mg süstelahus pen-süstlis etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHUVÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50mg/1ml

6. MUU

MYCLIC

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/022 (kasutamiseks lastel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 10mg, lastel kasutatava süstelahuse pulber ja lahusti etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli viaal sisaldab 10mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: Pulber: mannitool, sahharoos ja trometamool Lahusti: süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

4 viaalipulbriga 4 süstlit 1ml lahustiga 4 roostevaba süstlanõela 4 viaaliadapterit 8 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

10mg tugevus on lastele, kellele on määratud 10mg või vähem. Järgida arsti poolt antud juhendeid.

Iga viaal tuleks kasutada üheks annuseks ühel patsiendil, allesjäänud lahus tuleb hävitada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Pärast Enbreli süstelahuse valmistamist tuleb see ära kasutada koheselt (maksimaalselt 6 tunni jooksul).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/126/022

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 10mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT –EU/1/99/126/022 (kasutamiseks lastel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 10mg süstepulber etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTLA ETIKETT –EU/1/99/126/022 (kasutamiseks lastel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbreli lahusti s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL ALUSE PÕHI –EU/1/99/126/022 (kasutamiseks lastel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 10mg etanertsept

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/023-025 (25mg pen-süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahus pen-süstlis etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli pen-süstel sisaldab 25mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: sahharoos, naatriumkloriid, L-arginiinvesinikkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis (MYCLIC)

4 pen-süstlit MYCLIC 4 alkoholiga immutatud lappi

8 pen-süstlit MYCLIC 8 alkoholiga immutatud lappi

24 pen-süstlit MYCLIC 24 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

Nõuanne süstimiseks: Süstige lahus pärast seda, kui see on saavutanud toatemperatuuri (15 kuni 30 minutit pärast ravimi külmkapist väljavõtmist).

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Hoida pen-süstlid karbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/023 4 pen-süstlit EU/1/99/126/024 8 pen-süstlit EU/1/99/126/025 24 pen-süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PEN-SÜSTEL –EU/1/99/126/023-025 (25mg pen-süstel)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 25mg süstelahus pen-süstlis etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

25mg / 0,5ml

6. MUU

MYCLIC

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/027...029 (25mg annusti kolbampull)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25mg süstelahus annusti kolbampullis etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli annusti kolbampull sisaldab 25mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: sahharoos, naatriumkloriid, L-arginiinvesinikkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus annusti kolbampullis

4 ühekordselt kasutatavat annusti kolbampulli kasutamiseks ainult SMARTCLIC süstlas 8 alkoholiga immutatud lappi

8 ühekordselt kasutatavat annusti kolbampullikasutamiseks ainult SMARTCLIC süstlas 16 alkoholiga immutatud lappi

24 ühekordselt kasutatavat annusti kolbampullikasutamiseks ainult SMARTCLIC süstlas 48 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

Nõuanne süstimiseks Süstige lahus pärast seda, kui see on saavutanud toatemperatuuri (15...30minutit pärast ravimi külmkapist väljavõtmist).

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teistesäilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Hoida annusti kolbampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/027 4annusti kolbampulli EU/1/99/126/028 8annusti kolbampulli EU/1/99/126/029 24annusti kolbampulli

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP –EU/1/99/126/030...032 (50mg annusti kolbampull)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 50mg süstelahus annusti kolbampullis etanertsept

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks Enbreli annusti kolbampull sisaldab 50mg etanertsepti.

3. ABIAINED

Enbreli teised koostisosad on: sahharoos, naatriumkloriid, L-arginiinvesinikkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus annusti kolbampullis

2 ühekordselt kasutatavat annusti kolbampulli kasutamiseks ainult SMARTCLIC süstlas 4 alkoholiga immutatud lappi

4 ühekordselt kasutatavat annusti kolbampullikasutamiseks ainult SMARTCLIC süstlas 8 alkoholiga immutatud lappi

12 ühekordselt kasutatavat annusti kolbampullikasutamiseks ainult SMARTCLIC süstlas 24 alkoholiga immutatud lappi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

Nõuanne süstimiseks Süstige lahus pärast seda, kui see on saavutanud toatemperatuuri (15...30minutit pärast ravimi külmkapist väljavõtmist).

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Teiste säilitamistingimuste kohta lugege lisa pakendi infolehelt.

Hoida annusti kolbampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PfizerEurope MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/030 2annusti kolbampulli EU/1/99/126/031 4annusti kolbampulli EU/1/99/126/032 12annusti kolbampulli

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

enbrel 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ANNUSTI KOLBAMPULLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Enbrel 25mg süstelahus Enbrel 50mg süstelahus etanertsept s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5ml 1ml

6. MUU

Nõelapoolne ots

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.  Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.  Arst annab teile ka patsiendi kaardi, mis sisaldab tähtsat ohutusalast teavet, mida teil on vaja teada enne ravi Enbreliga ja ravi ajal.  Kui teil onlisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.  Ravim on välja kirjutatud üksnes teile või teie hooldada olevale lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui neil on samasugused haigusnähud kui teil või teie hooldada oleval lapsel.  Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

Informatsioon selles infolehes on jagatud järgnevaks 7 osaks:

1. Mis ravim on Enbrel ja milleks seda kasutatakse

Enbrel on ravim, mis on valmistatud kahest inimvalgust. See blokeerib põletikku põhjustava valgu aktiivsust organismis. Enbrel vähendab teatud haigustega kaasnevat põletikku.

Täiskasvanutel (18-aastased ja vanemad) saab Enbreli kasutada mõõduka või raske reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, raske aksiaalse spondüloartriidi, sh anküloseeriva spondüliidi, ja mõõduka või raske psoriaasipuhul –igal juhtumil tavaliselt siis, kui enamlevinud ravimeetodid ei ole piisavalt hästi toiminud või ei ole teie jaoks sobivad.

Reumatoidartriidi puhul kasutatakse Enbreli tavaliselt kombinatsioonis metotreksaadiga, kuid seda võib kasutada ka üksi, kui metotreksaat teile ei sobi. Enbrel võib üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga aeglustada reumatoidartriidi poolt põhjustatud liigesekahjustuste tekkimist ja parandada teie võimet sooritada tavapäraseid igapäevategevusi.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kellel on haigus haaranud mitut liigest, võib Enbrel parandada võimet sooritada tavapäraseid igapäevategevusi. Mitme sümmeetrilise valuliku või paistes liigese korral (nt käelabad, randmed ja jalalabad) võib Enbrel aeglustada nendes liigestes haiguse tulemusena tekkivaid struktuurseid kahjustusi. Enbreli määratakse ka järgmiste haiguste raviks lastel ja noorukitel:

 juveniilse idiopaatilise artriidi sellised vormid, kus ravi metotreksaadiga ei ole piisavat tulemust andnud või ei sobi patsiendile:

 polüartriit (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriit 2-aastastel ja vanematel patsientidel  psoriaatiline artriit 12-aastastel ja vanematel patsientidel

 entesiidiga seotud artriit 12-aastastel ja vanematel patsientidel, kui tavapärane ravi ei ole piisavalt tulemust andnud või kui see ei sobi patsiendile

 raske psoriaas 6-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel ei ole tekkinud piisavat ravivastust valgusravile või muule süsteemsele ravile (või kes ei saa seda kasutada).

2. Mida on vaja teada enne Enbreli kasutamist

Enbreli ei tohikasutada

 kui teie olete või teie hooldada olev laps on etanertsepti või Enbreli mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Lõpetage Enbreli süstimine ja võtke kohe ühendust arstiga, kui teil või lapsel tekib allergiline reaktsioon (nt pitsitustunne rinnus, vilistav hingamine, pearinglus või nahalööve).  kui teil või teie lapsel tekib või suureneb risk tõsise sepsise ehk nakkusveresuse tekkeks. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.  kui teil või lapsel esineb ükskõik mis liiki infektsioon. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Enbreli kasutamist pidage nõu oma arstiga.

 Allergilised reaktsioonid: kui teil või lapsel tekivad allergilised reaktsioonid, näiteks pitsitustunne rinnus, vilistav hingamine, pearinglus või lööve, ärge Enbreli rohkem süstige ning pöörduge kohe oma arsti poole.  Infektsioonid/operatsioonid: kui teil või lapsel on tekkinud uus infektsioon või on ees suurem kirurgiline operatsioon, peab arst eriti hoolikalt jälgima Enbreli ravi kulgu.  Infektsioonid/suhkurtõbi: teatage oma arstile, kui teil või lapsel on varem esinenud korduvaid infektsioone, esineb suhkurtõbi või teised haigused, mis soodustavad infektsiooni tekke riski.  Infektsioonid/jälgimine: teatage oma arstile, kui olete käinud hiljuti reisil väljaspool Euroopat. Kui teil või lapsel tekivad infektsioonisümptomid, nt palavik, külmavärinad või köha, teatage sellest kohe arstile. Teie arst võib otsustada jätkata teie võiteie lapse jälgimist infektsioonide tekkimise suhtes ka pärast seda, kui te olete või teie laps on Enbreli kasutamise lõpetanud.  Tuberkuloos: kuna Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud tuberkuloosi, kontrollib arst enne Enbreliga ravi alustamist teid tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes. See võib hõlmata põhjalikku varasemate haiguste ülesmärkimist, rindkere röntgenuuringut ja tuberkuliinianalüüsi. Nende analüüside tulemused märgitakse patsiendi kaardile.Väga tähtis on teatada oma arstile, kui teie või teie laps olete põdenud tuberkuloosi või olnud lähedases kontaktis kellegagi, kes on põdenud tuberkuloosi. Kui ravi ajal või pärast ravi tekib tuberkuloosi sümptomeid (näiteks püsiv köha, kehakaalu langus, loidus, väike palavik) või muu infektsioon, teatage sellest kohe oma arstile.  B-hepatiit: teatage oma arstile, kui teil või teie lapsel on või on varem olnud B-hepatiit. Teie arst peab tegema teil või teie lapsel enne Enbreliga ravi alustamist B-hepatiidi nakkuse analüüsi. Ravi Enbreliga võib taasaktiveerida B-hepatiidi nendel patsientidel, kes on varem olnud nakatunud B-hepatiidi viirusega. Kui see juhtub, peate te kohe lõpetama Enbreli kasutamise.  C-hepatiit: teatage oma arstile, kui teil või teie lapsel on C-hepatiit. Arstil võib osutuda vajalikuks jälgida nakkuse süvenemisel teie ravi Enbreliga.  Verehäired: kui teil või lapsel tekivad nähud või sümptomid nagu püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsused või kahvatus, võtke kohe ühendust arstiga. Need sümptomid võivad viidata potentsiaalselt eluohtlikule verehäirele, mis võib nõuda Enbreliga ravi lõpetamist.  Närvisüsteemi ja silmakahjustused: teatage oma arstile, kui teil või lapsel esineb hulgiskleroos (sclerosis multiplex), nägemisnärvi põletik (optiline neuriit) või seljaaju põletik (transversaalne müeliit). Arst otsustab, kas Enbreliga ravi on sellisel juhul sobiv.

 Südame paispuudulikkus: teatage oma arstile, kui teil või lapsel on esinenud südame paispuudulikkus, sellisel juhul on vaja ettevaatust Enbreli kasutamisel.  Vähk: teatage oma arstile enne Enbreli saamist, kui teil on või on olnud lümfoom (verevähi vorm) või muu vähivorm. Pikaajalise raske reumatoidartriidiga patsientidel võib olla lümfoomi tekkerisk keskmisest suurem. Enbreli kasutavatel lastel ja täiskasvanutel võib suureneda lümfoomi ja muude vähivormide tekkimise risk. Mõnel lapsel ja teismeliseeas patsiendil, kes on kasutanud Enbreli või muud Enbreliga sarnase toimega ravimit, on tekkinud vähkkasvajad, sealhulgas ebatavalised vähivormid, mis on mõnikord surmaga lõppenud. Mõnel Enbreli kasutanud patsiendil on tekkinud nahavähk. Teatage oma arstile, kui teil või lapsel tekib väliseid nahamuutusi või uusmoodustisi nahal.  Tuulerõuged: kui teie puutute või teie laps puutub kokku tuulerõugeid põdeva inimesega, teatage sellest kohe oma arstile. Teie arst määrab teile vajadusel tuulerõugete suhtes ennetava ravi.  Alkoholi kuritarvitamine: Enbreli ei tohi kasutada alkoholi kuritarvitamisega seotud hepatiidi raviks. Teatage oma arstile, kui teie olete või teie hooldada olev laps on alkoholi kuritarvitanud.  Wegeneri granulomatoos: Enbreli ei ole soovitatav kasutada Wegeneri granulomatoosi raviks (harvaesinev põletikuline haigus). Kui teil või teie hooldada oleval lapsel on Wegeneri granulomatoos, teatage sellest oma arstile.  Diabeediravimid: teatage oma arstile, kui teil või teie lapsel on diabeet või kui teie kasutate või laps kasutab diabeediravimeid. Teie arst võib otsustada vähendada teil või lapsel Enbreli-ravi ajaksdiabeediravimite annust. Lapsed ja noorukid

 Vaktsineerimine: võimalusel peaksid lapsed saama kõik vajalikud vaktsiinid enne Enbreli kasutamist. Enbreli kasutamise ajal ei tohi manustada mõningaid vaktsiine, näiteks suukaudset poliomüeliidi vaktsiini. Enne teie või lapse vaktsineerimist pidage nõu arstiga.

Enbreli ei tohi tavaliselt kasutada polüartriidi või laienenud oligoartriidiga lastel vanuses alla 2aasta või entesiidiga seotud artriidi või psoriaatilise artriidi raviks lastel alla 12aasta või psoriaasiga lastel vanuses alla 6aasta.

Muud ravimid ja Enbrel

Teatage oma arstile või apteekrile, kui teie või teie laps võtate/võtab, olete/on hiljuti võtnud või kavatsete/kavatseb võtta mis tahes muid ravimeid (sealhulgas anakinrat, abatatsepti või sulfasalasiini), kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Teie või teie laps ei tohi kasutada Enbreli koos ravimitega, mis sisaldavad toimeainena anakinrat või abatatsepti.

Rasedus ja imetamine

Enbreli võib raseduse ajal kasutada ainult selge vajadusekorral. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga.

Kui saite raseduse ajal Enbreli, võib teie imikul olla kõrgem risk nakkuse saamiseks. Lisaks, ühe uuringu kohaselt esines sünnidefekte rohkem, kui ema oli saanud raseduse ajal etanertsepti, võrreldes emadega, kes ei olnud etanertsepti ega teisi sarnaseid ravimeid (TNF-antagoniste) saanud, kuid kindlat tüüpi sünnidefekte ei esinenud. Teise uuringu kohaselt ei suurenenud sünnidefektide risk, kui ema oli raseduse ajal saanud Enbreli. Teie arst aitab teil otsustada, kas ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski teie imikule. Kui soovite Enbreliga ravi ajal imetada, pidage nõu oma arstiga. Enne mis tahes vaktsiini manustamist lapsele on oluline lapse arstidele ja teistele tervishoiutöötajatele teatada Enbreli kasutamisest raseduse ja imetamise ajal.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Tõenäoliselt ei mõjuta Enbrel teie võimet juhtida autot või töötada masinatega.

3. Kuidas Enbreli kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil on tunne, et Enbreli toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Annused täiskasvanud patsientidele (18-aastased ja vanemad)

Reumatoidartriit, psoriaatiline artriit ja aksiaalne spondüloartriit, sh anküloseeriv spondüliit

Tavaline annus on 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas nahaaluse süstena. Arst võib määrata Enbreli süstete teistsuguse manustamissageduse.

Naastuline psoriaas

Tavaline annus on 25mg kaks korda nädalas või 50mg üks kord nädalas.

Teine võimalus on kasutada 50mg kaks korda nädalas kuni 12nädalat ning seejärel 25mg kaks korda nädalasvõi 50mg üks kord nädalas.

Arst otsustab, kui kaua peaksite Enbreli kasutama ja kas sõltuvalt ravivastusest on vaja kordusravikuuri. Kui 12nädala möödumisel ei ole Enbrel teie seisundit mõjutanud, võib arst anda korralduse ravimi kasutamine lõpetada.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Sobiv annus ja annustamissagedus lapsele või noorukile sõltuvad lapse kehakaalust ja haigusest. Arst juhendab teid täpselt, kuidas valmistada ja mõõta sobivat annust.

Polüartriidi või laienenud oligoartriidi puhul 2-aastastele ja vanematele patsientidele või entesiidiga seotud artriidi või psoriaatilise artriidi puhul 12-aastastele ja vanematele patsientidele on tavaline annus 0,4mg Enbreli kehakaalu kg kohta (maksimaalselt 25mg), mis tuleb manustada kaks korda nädalas, või 0,8mg Enbreli kehakaalu kg kohta (maksimaalselt 50mg), mis tuleb manustada üks kord nädalas. Psoriaasi puhul on tavaline annus 6-aastastele ja vanematele patsientidele 0,8mg Enbreli kehakaalu kg kohta (maksimaalselt 50mg), mis tuleb manustada üks kord nädalas. Kui Enbrel ei ole 12nädala möödudes lapse seisundile mõju avaldanud, võib arst lõpetada selle ravimi kasutamise.

Manustamisviis ja -tee

Enbreli süstitakse naha alla (subkutaanne süstimine).

Enbreli võib kasutada kas koos toidu ja joogiga või ilma.

Pulber tuleb enne kasutamist lahustada. Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel lõigus7 „Kasutusjuhend”. Enbreli lahust ei tohi segada ühegi teise ravimiga.

Et paremini meeles pidada, tuleks päevikusse kirja panna nädalapäevad, millal Enbreli tuleb kasutada.

Kui te kasutate Enbreli rohkem, kui ette nähtud

Kui te olete kasutanud rohkem Enbreli kui ette nähtud (kas süstisite ühel korral liiga palju või kasutasite ravimit liiga sageli), teatage sellest kohe oma arstile või apteekrile. Võtke kindlasti kaasa ravimi välispakend, seda isegi juhul, kui see on tühi.

Kui te unustate Enbreli süstida

Kui te unustasite annuse süstimise, tehke seda kohe, kui see teile meenub, välja arvatudjuhul, kui järgmine plaanitud annus on järgmisel päeval. Sellisel juhul peate unustatud annuse vahele jätma. Seejärel jätkake ravimi süstimist tavapärastel päevadel. Kui teile ei meenu ravimit kasutada enne järgmise süsti päeva, ärge manustage kahekordsetannust (kaht annust samal päeval), kui annus jäi eelmisel korral saamata.

Kui te lõpetate Enbreli kasutamise

Ravimi kasutamise lõpetamisel võivad teie sümptomid tagasi tulla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Allergilised reaktsioonid

Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, lõpetage kohe Enbreli süstimine. Teatage kohe oma arstile või minge lähima haigla vältimatu abi osakonda:

 neelamis-või hingamisraskused  näo-, kõri-, käte või jalgade turse  närvilisus või ärevustunne, südamepekslemine, äkki tekkiv nahapunetus ja/või kuumatunne  raskekujuline lööve,sügelemine või nõgestõbi (nahapinnast kõrgemad punased või kahvatud laigud, mis sageli sügelevad)

Tõsiseid allergilisi reaktsioone esineb harva. Kuid ükskõik milline ülalmainitud sümptom võib viidata allergilisele reaktsioonile Enbreli suhtes, seega pöörduge kohe arsti poole.

Tõsised kõrvaltoimed

Kui märkate endal või lapsel ükskõik millist järgnevatest sümptomitest, pöörduge kohe arsti poole:

 tõsise nakkusenähud nagu kõrge palavik, millega võib kaasneda köha, hingeldus, külmavärinad, nõrkus või kuumad, punased, valulikud, hellad kohad nahal või liigestel  verehäirete nähud nagu verejooksud, sinakad laigud nahal või nahakahvatus  närvisüsteemi häiretenähud nagu tuimus või pakitsus, nägemishäired, silmavalu või käte või jalgade nõrkus  südamepuudulikkuse või selle süvenemisenähud nagu väsimus või hingeldus füüsilise koormuse korral, pahkluude turse, täistunne kõhus ja raskustunne kaelas, öine hingeldus või köha, sinakad küüned või huuled  kasvajatenähud: kasvaja võib tekkida mis tahes kehaosas, sealhulgasnahal ja veres, võimalikud nähud sõltuvad kasvaja tüübist ja asukohast. Sümptomid võivad olla kehakaalu langus, palavik, turse (koos valuga või ilma), püsiv köha, muhkude või moodustiste olemasolu nahal

 autoimmuunreaktsioonidenähud (kui tekivad sellised antikehad, mis võivad kahjustada keha normaalseid kudesid) nagu valu, sügelus, nõrkus ja ebatavaline hingamine, mõtlemine, tunnetamine või nägemine  luupuse või luupusesarnase sündroomi nähud nagu kehakaalu muutused, püsiv lööve, palavik, liigese-või lihasevalu või väsimus  veresoonte põletikunähud nagu valu, palavik, punetus või kuumatunne nahal või sügelus. Need on harva või aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, kuid see-eest tõsised (mõned nendest võivad harvadel juhtudel lõppeda surmaga). Kui täheldate endal neid nähte, teatage sellest kohe oma arstile või minge lähima haigla vältimatu abi osakonda.

Allpool loetletud Enbreliga seotud kõrvaltoimed on esinemissageduse kahenemise järjekorras:

 Väga sage(võib esineda enam kui ühel inimesel 10-st): Infektsioonid (sealhulgas nohu, sinusiit, bronhiit, kuseteede infektsioonid ja nahainfektsioonid); süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, sinakas laik, punetus, sügelemine, valu ja turse) (esinevad kõige sagedamini ravi esimesel kuul; mõnedel patsientidel on tekkinud reaktsioon viimati kasutatud süstekohal) ja peavalu.

 Sage(võib esineda kuni ühel inimesel 10-st): Allergilised reaktsioonid; palavik; lööve; sügelemine; normaalse koe vastu suunatud antikehade (autoantikehade) tekkimine.

 Aeg-ajalt(võib esineda kuni ühel inimesel 100-st): Tõsised infektsioonid (sealhulgas kopsupõletik, sügavad nahainfektsioonid, liigeste infektsioonid, vereinfektsioonid ja infektsioonid mitmesugustes kohtades); südame paispuudulikkuseägenemine; väike vere punaliblede arv, väike vere valgeliblede arv, väike neutrofiilide arv (üks vere valgeliblede tüüpe); vereliistakute arvu vähenemine; nahavähk (välja arvatud melanoom); paikne nahaturse (angioödeem); nõgestõbi (nahapinnast kõrgemad punased või kahvatud laigud, mis sageli sügelevad); silmapõletik; psoriaas (esmakordne või süvenev); veresoonte põletik, mis võib kahjustada mitmeid elundeid; tõusnud maksatestide väärtused (patsientidel, kes said lisaks metotreksaatravi, oli selle kõrvaltoime esinemine sage), kõhukrambid ja -valu, kõhulahtisus, kehakaalu langus või veri väljaheites (sooleprobleemide tunnused).

 Harv(võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st): Tõsised allergilised reaktsioonid (sealhulgas raskekujuline paikne nahaturse ja vilistav hingamine); lümfoom (verevähi vorm); leukeemia (verd ja luuüdi kahjustav vähk); melanoom (nahavähi vorm); vereliistakute, vere punaliblede ja vere valgeliblede arvu üheaegne vähenemine, närvisüsteemi häired (koos tõsise lihasnõrkuse ja hulgiskleroosile või nägemisnärvi või seljaaju põletikule sarnaste nähtude ja sümptomitega); tuberkuloos; südame paispuudulikkuse esmakordne avaldumine; krambihood; luupus või luupusesarnane sündroom (sümptomid võivad hõlmata püsivat löövet, palavikku, liigesevalu ja väsimustunnet); nahalööve, mis võib viia raskekujuliste mädavillide tekkeni ja naha mahakoorumiseni; lihhenoidsed reaktsioonid (sügelev punakaslilla nahalööve ja/või niidistikutaoline hallikasvalge muster limaskestadel); maksapõletik, mille on põhjustanud keha enda immuunsüsteem (autoimmuunne hepatiit; patsientidel, kes saavad lisaks metotreksaatravi, esineb seda kõrvaltoimet aeg-ajalt); immuunsüsteemi häire, mis võib kahjustada kopse, nahka ja lümfisõlmi (sarkoidoos); kopsupõletik või kopsude armistumine (patsientidel, kes saavad lisaks metotreksaatravi, esineb kopsupõletikku või kopsude armistumist aeg-ajalt); neerudes olevate väikeste filtrite kahjustus, mille tagajärjel neerutalitlus halveneb(glomerulonefriit).

 Väga harv(võib esineda kuni ühel inimesel 10000-st): luuüdi võimetus toota olulisi vererakke.

 Teadmata(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): merkelirakk-kartsinoom (nahavähi vorm); Kaposi sarkoom (harvaesinev vähk, mis on seotud inimese herpesviirus 8 infektsiooniga. Kaposi sarkoom esineb tavaliselt lillade nahakahjustustena); põletikuga kaasnev valgete

vereliblede ülemäärane aktivatsioon (makrofaagide aktivatsiooni sündroom); B-hepatiidi taasaktiveerumine (maksapõletik); dermatomüosiidiks (lihasepõletikja nõrkus koos kaasuva nahalööbega) nimetatava seisundi halvenemine.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed on samasugused kui täiskasvanutel.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt Vlisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Enbreli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2C...8C). Mitte lasta külmuda.

Enne Enbreli lahuse valmistamist võib seda ühekordse neljanädalase perioodi vältel hoida külmkapist väljas temperatuuril kuni maksimaalselt 25C; pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmkappi panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmkapist väljavõtmist, tuleb see ära visata. Soovitatav on üles märkida kuupäev, millal Enbrel külmkapist välja võeti, ja kuupäev, mille järel Enbrel tuleb ära visata (mitte enam kui 4nädalat pärast külmkapist eemaldamist).

Pärast Enbreli süstelahuse valmistamist on soovitatav see kohe ära kasutada. Siiski, temperatuuril kuni 25C hoitud lahust võib kasutada kuni 6tunni jooksul.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et lahus ei ole selge või sisaldab osiseid. Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun, ilma tükkide, helveste või osisteta. Enbreli süstelahus,mida ei kasutata ära 6tunni jooksul, tuleb ettevaatlikult hävitada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Enbrel sisaldab Toimeaine Enbrelis on etanertsept. Enbreli üks 25mg viaal sisaldab 25mg etanertsepti.

Teised koostisosad on: pulber: mannitool (E421), sahharoos, trometamool

Kuidas Enbrel välja näeb ja pakendi sisu

Enbrel 25mg on saadaval valge süstelahuse pulbrina (pulber süstelahuse valmistamiseks). Üks pakend sisaldab 4 üksikannusega viaali ja 8 alkoholiga immutatud lappi.

Müügiloa hoidja Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

Tootja Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Kύπρος Luxembourg/Luxemburg PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH) Pfizer NV/SA T: +357 22 817690 Tél/Tel: +32 (0)2 55462 11

Česká Republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel: +420-283-004-111 Tel: +36 1 488 3700

Danmark Malta Pfizer ApS Vivian Corporation Ltd. Tlf.: +45 44201100 Tel: +35621 344610

Deutschland Nederland Pfizer Pharma GmbH Pfizer bv Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +31 (0)800 63 34 636

България Norge Пфайзер Люксембург САРЛ, Pfizer AS Клон България Tlf: +47 6752 61 00 Teл: +359 2 970 4333 Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska PFIZER EΛΛAΣA.E. Pfizer Polska Sp. z o.o. Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Télf: +34 91 490 99 00 Tel: (+351) 21 423 55 00

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L Tél +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica Tel: +385 1 3908 777 za svetovanje s področja farmacevtske

Ireland Slovenská Republika Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421 2 3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Tel: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8550520 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

7. Kasutusjuhend

See osa onjagatud järgmisteks alalõikudeks. a. Sissejuhatus b. Ettevalmistus süstimiseks c. Enbreli annuse ettevalmistus süstimiseks d. Süstevee lisamine e. Enbreli lahuse väljatõmbamine viaalist f. Süstekoha valik g. Süstekoha ettevalmistamine ja Enbreli lahuse süstimine h. Süstevahendite hävitamine

a. Sissejuhatus

Järgnevalt toodud juhised selgitavad, kuidas Enbreli süstelahust ette valmistada ja süstida. Palun lugege instruktsioon tähelepanelikult läbi ja järgige seda samm-sammult. Enda või lapse süstimistehnika osas juhendab teid esmalt arst/meditsiiniõde. Ärge püüdke ravimit süstida enne, kui olete kindel, et saate aru, kuidas tuleb ravim ette valmistada ja süstida.

Süstelahust ei tohi segada mitte ühegi teise ravimiga.

b. Ettevalmistus süstimiseks

 Peske korralikult käed.

 Otsige endale hästivalgustatud, lame tööpind.  Võtke Enbreli viaal külmkapist välja ja asetage tööpinnale.  Te vajate veel järgmisi vahendeid: Steriilne süstal ja nõel(ad) mõõtudega 25 G x 16mm või sarnase mõõduga Viaal või ampull süsteveega 2 alkoholiga immutatud lappi  Kontrollige kõlblikkusaegu nii Enbreli viaali kui ka süstevee etiketil. Neid ei tohi pärast pakendil näidatud kõlblikkusaja (kuu ja aasta) möödumist kasutada. c. Enbreli annuse ettevalmistus süstimiseks

 Eemaldage Enbreli viaalilt plastikkate. Viaalil olevat halli korki ega alumiiniumrõngast EI TOHI eemaldada.

 Puhastage Enbreli viaalil olev hall kork uue alkoholiga immutatud lapiga. Pärast puhastamist ärge korki enam puudutage.  Kontrollige, et nõel oleks süstlas, kui te ei ole kindel, kuidas nõela kinnitada, küsige täpsemalt oma arsti või meditsiiniõe käest.  Eemaldage süstlanõelalt kate otse ära tõmmates nii, et te ei puuduta nõela ning et nõel ei puutu millegagi kokku (vt joonis1). Ärge painutage ega väänake katet, et vältida nõela kahjustamist.

 Kontrollige, et süstlas oleks 1ml süstevett.  Kui te ei ole kindel, kuidas täita süstalt, küsige nõu oma arstilt või meditsiiniõelt.  Jälgige, et süstlas ei oleks õhumulle.  Hoides Enbreli viaali püstiselt tasasel pinnal, näiteks laual, suruge süstlanõel otse läbi viaali halli korgi keskel oleva ringi (vt joonis2). Kui nõel on õieti sisestatud, tunnete seda läbi korgi keskosa surudes vaid kerget takistust, nõela läbistamisel korgist kuuletevastavat heli. Süstlanõel peab korgi aknakesest paistma (vt joonis3). Kui nõel ei ole õigesti sisestatud, tunnete surudes pidevat takistust ja korgi läbistamise heli ei teki. Ärge sisestage süstlanõela nurga all. See võib põhjustada nõela paindumise ja/või takistada lahusti süstimist viaali (vt joonis4).

Joonis 2 Joonis 3 Joonis 4

d. Süstevee lisamine

 Suruge kolbi VÄGA AEGLASELTsüstlasse, kuni kogu süstevesi on viaalis. See aitab vältida vahumullide teket (vt joonis5).

 Jätke süstal paigale. Pulbri lahustamiseks pöörake viaali ettevaatlikult mõned korrad ringi (vt joonis6). Viaali EI TOHIraputada. Oodake, kuni kogu pulber lahustub (tavaliselt võtab see aega vähem kui 10minutit). Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollane või kahvatupruun, lahuses ei tohi olla mingeid klompe, helbeid ega muid nähtavaid osakesi. Viaali võib jääda mõningal määral valget vahtu –see on normaalne. Enbreli EI TOHIkasutada juhul, kui kogu pulber ei ole lahustunud 10minutiga. Sellisel juhul alustage protseduuri uuesti uute Enbreli viaali, süstevee, süstla, nõela ja lappidega.

e. Enbrelilahuse väljatõmbamine viaalist

 Süstlanõel ikka veel viaalis, hoidke viaali alaspidi silmade kõrgusel. Vedeliku tõmbamiseks süstlasse tõmmake kolbi aeglaselt tagasi (vt joonis7). Kui vedeliku tase viaalis langeb, peate ka nõela osaliselt väljapoole tõmbama, et nõelaots jääks endiselt vedeliku sisse. Täiskasvanud patsientide jaoks tuleb välja tõmmata kogu vedelik. Laste jaoks tuleb välja tõmmata ainult teatud osa vedelikust, vastavalt arsti ettekirjutusele.

 Samal ajal, kui nõel on viaalis, kontrollige õhumullide esinemist süstlas. Koputage õrnalt süstalt, et õhumullid tõuseksid süstla ülaossa nõela juurde (vt joonis8). Suruge kolbi aeglaselt sissepoole, et õhumullid liiguksid süstlast viaali. Kui seda tehes vajutate kogemata liiga tugevasti ning ka osa vedelikust läheb viaali tagasi, tõmmake kolbi jälle aeglaselt, et vedelik süstlasse tagasi satuks.

 Tõmmake nõel viaalist täielikult välja. Ärge puudutage nõela ega laske nõelal millegi vastu puutuda.

(Märkus: Viaali võib jääda pärast neid samme alles väike kogus vedelikku. See on normaalne.)

f. Süstekoha valik

 Enbreli süstimiseks on kolm soovitatavat süstekohta: 1) reie keskosa esikülg; 2) kõht, vältides piirkonda kuni 5cm ümber naba, ja 3) õlavarre väliskülg (vt joonis 9). Iseendale süstides ärge õlavarre väliskülge kasutage.

 Igaks süstimiseks tuleb kasutada erinevat süstekohta. Iga uus süste tuleb teha vähemalt 3cm kaugusele eelmisest süstekohast. Süstida ei tohi piirkondadesse, kus nahk on õrn, verevalumiga, punane või kõvenenud. Vältige armide ja venitusarmidega piirkondi (Kasulik oleks teha märkmeid eelmiste süstekohtade kohta).  Kui teil või teie lapsel on psoriaas, püüdke mitte süstida otse nahapinnast kõrgemasse, paksenenud, punetavasse või ketendavasse nahapiirkonda (psoriaasi nahakahjustused).

g. Süstekoha ettevalmistamine ja Enbreli lahuse süstimine

 Puhastage alkoholis niisutatud lapiga süstekoht, kuhu Enbreli süstitakse, kasutades ringjaid liigutusi. Ärgepuudutage seda piirkonda uuesti enne süstimist.  Kui puhastatud nahapiirkond on kuivanud, pigistage see õrnalt sõrmede vahele ja hoidke ühe käega kindlalt kinni. Teise käega hoidke süstalt nagu pliiatsit.

 Torgake nõel kiire ja lühida liigutusega 45º kuni 90º nurga all lõpuni nahasse (vt joonis10). Kui olete juba kogenum, leiate enda või lapse jaoks selleks kõige sobivama nurga. Jälgige, et te ei suruks nõela nahasse liiga aeglaselt ega liiga tugevasti.

 Kui nõel on lõpuni nahasse surutud, vabastage nahavolt sõrmede vahelt. Hoidke vaba käega süstla alumise osa lähedalt kinni, et see oleks kindlalt käes. Seejärel suruge kolvile, et süstida kogu lahus aeglaselt ja ühtlase kiirusega (vt joonis11).

 Kui süstal on tühi, tõmmake nõel nahast välja sama nurga all, kui see oli sisestamisel.

 Vajutage 10sekundiks vatitups süstekohale. Süstekoht võib veidi veritseda. Süstekohta Ei TOHI hõõruda. Süstekohale võib peale panna sideme.

h. Süstevahendite hävitamine

 Süstalt ja nõela EI TOHI KUNAGIuuesti kasutada. Mitte kunagiärge pange nõelale uuesti katet peale. Visake nõel ja süstal ära vastavalt arsti, meditsiiniõe või apteekri juhistele.

Kui teil tekib veel küsimusi, pidage nõu Enbreli ravi kogemustega arsti, meditsiiniõe või apteekriga.