Enyglid

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enyglid 0,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 0,5 mg repagliniidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Valged, ümmargused ja kaksikkumerad kaldservadega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Repagliniid on näidustatud II tüüpi diabeedi ehk insuliinsõltumatu diabeedi raviks (Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)), kui vere glükoosisisaldust ei suudeta hoida kontrolli all dieedi, füüsilise koormuse või kehakaalu vähendamisega. Repagliniidi võib kasutada ka kombineeritult metformiiniga II tüüpi diabeedi raviks, kui metformiini monoteraapiaga ei saavutata vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

Ravi tuleks määrata lisaks dieedile ja kehalisele koormusele, et vähendada toidust sõltuvat vere glükoosisisaldust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Repagliniidi võetakse enne sööki. Optimaalse glükeemilise kontrolli tagamiseks määratakse annus individuaalselt. Vähima efektiivse annuse kindlaksmääramiseks peab arst, lisaks patsiendi tavalisele enesekontrollile (vere ja/või uriini glükoosisisalduse mõõtmine), perioodiliselt jälgima glükoositaset patsiendi veres. Ravi tulemuslikkust võib hinnata ka glükeeritud hemoglobiini taseme järgi. Regulaarne jälgimine on vajalik, et avastada vere glükoosisisalduse ebapiisavat langust maksimaalse soovitatud annuse kasutamisel (primaarne insuliinidefitsiit) või ravi vere glükoosisisaldust langetava toime vähenemist pärast esialgset efektiivsusperioodi (sekundaarne insuliinidefitsiit).

Repagliniidi lühiajaline manustamine võib olla piisav diabeedi ajutise subkompensatsiooni perioodidel neile II tüüpi diabeediga patsientidele, kelle diabeet on tavaliselt hästi kompenseeritud dieediga.

Repagliniidi tuleb võtta vahetult enne peamisi söögikordi (st preprandiaalselt).

Ravimiannused võetakse tavaliselt 15 minuti jooksul enne sööki, kuid see ajavahemik võib varieeruda ka kuni 30 minutini vahetult enne sööki (s.t ravimit võetakse eine-eelselt 2, 3 või 4 toidukorra puhul päevas). Patsiente, kes jätavad toidukorra vahele (või lisavad täiendava toidukorra), tuleb õpetada, et nad jätaksid vahele (või lisaksid) ka selle toidukorra annuse.

Teiste toimeainete samaaegsel kasutamisel tutvu annuse arvestamiseks lõikudega 4.4 ja 4.5.

Annuse määrab arst vastavalt patsiendi vajadusele.

Algannus

Soovitatav algannus on 0,5 mg. Vajadusel tuleks annust muuta 1-2 nädala järel (lähtudes glükoosi muutustest veres).

Üleviimisel teistelt suukaudsetelt hüpoglükeemilise toimega preparaatidelt on soovitatav algannus 1 mg.

Soovitatav ühekordne suurim annus on 4 mg manustatuna peamiste söögikordade ajal.

Säilitusannus

Suurim päevane annus ei tohi ületada 16 mg.

Repagliniid eritub peamiselt sapiga, mistõttu eritumine ei ole mõjutatud neeruhäiretest.

Spetsiifilised patsiendirühmad

8% ühest repagliniidiannusest väljub organismist läbi neerude, neerukahjustusega patsientidel on preparaadi lõplik kliirens plasmas langenud. Kuna insuliinitundlikkus neerukahjustusega diabeedihaigetel on suurenenud, tuleb ravimit annustada ettevaatlikult.

Kliinilisi uuringuid ei ole tehtud üle 75-aastastel ja maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Ohutuse ja/või efektiivsuse andmete puudumise tõttu ei ole repagliniidi kasutamine alla 18-aastastel lastel soovitatav.

Hüpoglükeemia vältimiseks peaks preparaadi alg- ja säilitusannus kurnatud või alatoitluse all kannatavatele patsientidele olema konservatiivne ja annuse muutmine ettevaatlik.

Patsiendid, kes kasutavad teisi suukaudselt manustatavaid hüpoglükeemilise toimega ravimeid Patsiente võib teistelt suukaudsetelt hüpoglükeemilise toimega preparaatidelt repagliniidile otse üle viia. Kindel seos repagliniidiannuse ja teiste suu kaudu manustatavate hüpoglükeemilise toimega ravimite annuse vahel puudub. Siirdumisel repagliniidravile on soovitatav maksimaalne algannus 1 mg, võetuna enne peamisi söögikordi.

Repagliniidi võib võtta kombineeritult metformiiniga siis, kui vere glükoosisisalduse kontrolliks ei piisa ainult metformiinist. Sellisel juhul jääb metformiiniannus samaks ning repagliniidi manustatakse täiendavalt. Repagliniidi algannus on 0,5 mg enne peamisi söögikordi; annust muudetakse, nagu monoteraapia puhulgi, vastavalt muutustele vere glükoosisisalduses.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus repagliniidi või Enyglid´i ükskõik millise abiaine suhtes.

- I tüüpi diabeet (insuliinsõltuv diabeet), C-peptiid negatiivne.

- Diabeetiline ketoatsidoos (koomaga või ilma).

- Tõsine maksatalitluse häire.

- Gemfibrosiili samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Repagliniid on näidustatud ainult juhul, kui kontroll vere glükoosisisalduse üle on ebapiisav ja diabeedi sümptomid ei kao, vaatamata piisavale dieedile, kehalisele koormusele ja kehakaalu vähendamisele.

Üldised hoiatused

Repagliniid, nagu teisedki insuliini sekretsiooni põhjustavad ravimid, võib esile kutsuda hüpoglükeemiat.

Paljudel patsientidel nõrgeneb aja jooksul hüpoglükeemilise toimega ravimite vere glükoosisisaldust langetav toime. See võib tuleneda diabeedi süvenemisest või vähenenud ravimitundlikkusest. Sellist reaktsiooni nimetatakse sekundaarseks insuliinidefitsiidiks, et eristada seda primaarsest insuliinidefitsiidist, mille puhul toimeaine osutub ebaefektiivseks kohe ravi alguses. Enne kui otsustate, et patsiendil on sekundaarne insuliinidefitsiit, kontrollige ravimiannuse ja füüsilise koormuse piisavust ja dieedi järgimist.

Repagliniid mõjub β-rakkudele lühitoimeliselt läbi kindla seondumiskoha. Repagliniidi kasutamist insuliini sekretsiooni põhjustavate preparaatide manustamisega kaasneva sekundaarse insuliinidefitsiidi puhul ei ole kliiniliste katsetuste käigus uuritud.

Uuringuid koosmõju kohta teiste insuliini sekretsiooni esile kutsuvate ravimitega ja akarboosiga ei ole tehtud.

On tehtud uuringuid kombineeritud ravi kohta NPH (Neutral Protamine Hagedorn) insuliini või tiasolidiindioonidega. Võrdluseks teiste kombineeritud ravimeetoditega tuleb siiski veel määrata kasu ja riski suhe.

Kombineeritud ravi koos metformiiniga suurendab hüpoglükeemia ohtu.

Patsientidel, kelle diabeet on kompenseeritud hüpoglükeemilist toimet omavate suukaudsete ravimitega, võib stressiolukorras (palavik, trauma, infektsioon või operatsioon) vere glükoosisisalduse kontroll osutuda ebapiisavaks. Sellistel puhkudel võib tekkida vajadus katkestada repagliniidravi ja ravida ajutiselt insuliiniga.

Repagliniidi kasutamist võib seostada ägeda koronaarse sündroomi (nt müokardi infarkt) suurenenud esinemissagedusega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Repagliniidi peaks kasutama ettevaatlikult või vältima patsientide puhul, kes kasutavad repagliniidi metabolismi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 4.5). Kui kooskasutus on vajalik, on nõutav vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine ja haige täpne kliiniline seire.

Kooskasutamine

Maksakahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Kliinilised uuringud puuduvad ka laste, alla 18-aastaste noorukite ja üle 75-aastaste patsientide osas. Seetõttu ei ole nende patsientide ravi soovitatav.

Spetsiifilised patsiendirühmad

Jõuetute või alatoitunud patsientide puhul on soovitatav hoolikas annuse tiitrimine. Alg- ja säilitusannused peaksid olema tagasihoidlikud (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On teada, et mitmed ravimid mõjutavad repagliniidi metabolismi. Arst peab seetõttu silmas pidama võimalikke koostoimeid:

In vitro andmed näitavad, et repagliniid metaboliseerub peamiselt CYP2C8, aga ka CYP3A4 kaudu. Tervete vabatahtlike kliinilised andmed näitavad samuti, et CYP2C8 on tähtsaim repagliniidi metabolismis osalev ensüüm ning ensüümil CYP3A4 on vähem tähtis roll, kuigi selle suhteline osakaal võib suureneda CYP2C8 inhibeerimise korral. Järelikult võivad repagliniidi metabolismi ja seeläbi kliirensit muuta ravimid, millel on neid tsütokroom P-450 ensüüme inhibeeriv või indutseeriv toime. Eriti ettevaatlik tuleb olla, kui üheaegselt manustatakse nii CYP2C8 ja 3A4 inhibiitoreid koos repagliniidiga.

Tuginedes in vitro uuringutele, näib repagliniid olevat aktiivse hepaatilise seondumise substraadiks (orgaaniline anioontransportvalk OATP1B1). Ravimid, mis inhibeerivad OATP1B1, võivad samamoodi suurendada plasma repagliniidi kontsentratsiooni, nagu on ilmnenud tsüklosporiini puhul (vt allpool).

Repagliniidi hüpoglükeemilist toimet võivad tugevdada ja/või pikendada järgmised ained: gemfibrosiil, klaritromütsiin, itrakonasool, ketokonasool, trimetoprim, tsüklosporiin, teised diabeediravimid, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI), mitteselektiivsed beetablokaatorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, salitsülaadid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), oktreotiid, alkohol ja anaboolsed steroidid.

CYP2C8 inhibiitori gemfibrosiili (600 mg kaks korda päevas) ja repagliniidi (ühekordne 0,25 mg annus) samaaegsel kasutamisel tervetel vabatahtlikel suurenes repagliniidi AUC 8,1 korda ja Cmax 2,4 korda. Gemfibrosiil pikendas repagliniidi poolväärtusaega 1,3 tunnilt 3,7 tunnini, mille tagajärjel võib tugevneda ja pikeneda repagliniidi vere glükoosisisaldust alandav toime, ja suurendas repagliniidi kontsentratsiooni plasmas 7. tunniks 28,6 kordseks. Gemfibrosiili ja repagliniidi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP2C8 mõõduka inhibiitori trimetoprimi (160 mg kaks korda päevas) ja repagliniidi (ühekordne 0,25 mg annus) koosmanustamise tulemusena suurenesid vähesel määral repagliniidi AUC, Cmax ja t½ (vastavalt 1,6; 1,4 ja 1,2 korda), kuid sellel ei olnud statistiliselt olulist toimet vere glükoosisisaldusele. Selline farmakodünaamilise toime puudumine oli täheldatav repagliniidi terapeutilisest väiksema annuse puhul. Kuna selliseid ohutusomadusi ei ole kindlaks tehtud kombinatsioonides, kus repagliniidiannus ületab 0,25 mg ja trimetoprimiannus ületab 320 mg, tuleb trimetoprimi ja repagliniidi kooskasutamist vältida. Kui kooskasutamine on vajalik, on nõutav vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine ja haige täpne kliiniline seire (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin, mis on tugev CYP3A4, aga ka CYP2C8 indutseerija, toimib nii repagliniidi metabolismi indutseerija kui ka inhibiitorina. Eelnev 7-päevane ravi rifampitsiiniga (600 mg), millele järgnes repagliniidi (ühekordne 4 mg annus) samaaegne manustamine seitsmendal päeval, viis repagliniidi AUC 50%-lise vähenemiseni (induktsiooni ja inhibitsiooni koosmõju). Kui repagliniidi manustati 24 tundi pärast viimase rifampitsiiniannuse manustamist, täheldati repagliniidi AUC 80%-list vähenemist (ainult indutseeriv toime). Rifampitsiini ja repagliniidi koosmanustamisel võib seetõttu vajalikuks osutuda repagliniidiannuse korrigeerimine, mis peab põhinema hoolikal vere glükoosisisalduse jälgimisel rifampitsiinravi alustamisel (äge inhibitsioon), järgneval annustamisel (nii inhibitsioon kui ka induktsioon), ravi lõpetamisel (ainult induktsioon) ning ligikaudu kahe nädala möödumisel rifampitsiinravi lõpetamisest, mil rifampitsiini indutseeriv toime on lakanud. Ei saa välistada, et teiste indutseerijate, näiteks fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali ja liht-naistepuna toime võib olla samalaadne.

Ketokonasooli, CYP3A4 mõjusate inhibiitorite prototüübi toimet repagliniidi farmakokineetikale uuriti tervetel katsealustel. 200 mg ketokonasooli samaaegsel manustamisel suurenesid repagliniidi AUC ja Cmax 1,2 korda ning vere glükoosisisaldus muutus alla 8%, kui samaaegselt manustati repagliniidi ühekordne annus 4 mg. 100 mg itrakonasooli, CYP3A4 inhibiitori samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes repagliniidi AUC 1,4 korda. Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud märkimisväärset toimet vere glükoosisisaldusele. Koostoimeuuringus manustati tervetele vabatahtlikele 250 mg klaritromütsiini, mille toimemehhanism põhineb CYP3A4 tugeval inhibeerimisel. Selle tulemusena suurenesid vähesel määral repagliniidi AUC (1,4 korda) ja Cmax (1,7 korda). Seerumiinsuliini AUC keskmine kasv suurenes 1,5 korda ja maksimaalne kontsentratsioon 1,6 korda. Täpne vastastikuse toime mehhanism ei ole selge.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuring näitas, et repagliniidi (üksikannus 0,25 mg) ja tsüklosporiini (korduv annus 100 mg) koosmanustamine suurendas repagliniidi AUC ja Cmax vastavalt 2,5 korda ja 1,8 korda. Kuna koostoimet repagliniidi suuremate annustega kui 0,25 mg ei ole kindlaks tehtud, siis tsüklosporiini koosmanustamist repagliniidiga tuleks vältida. Kui kooskasutus on vajalik, on nõutav patsiendi hoolikas kliiniline seire ja vere glükoosisisalduse jälgimine (vt lõik 4.4).

β-adrenoblokaatorid võivad ähmastada hüpoglükeemia sümptomeid.

CYP3A4 substraatide tsimetidiini, nifedipiini, östrogeeni või simvastatiini samaaegne manustamine koos repagliniidiga ei muutnud oluliselt repagliniidi farmakokineetilisi näitajaid.

Stabiilses seisundis tervetele vabatahtlikele antud repagliniid ei avaldanud kliinilisest seisukohast olulist toimet digoksiini, teofülliini või varfariini farmakokineetilistele omadustele. Seega ei ole vaja muuta digoksiini, teofülliini või varfariini annust üheaegsel manustamisel repagliniidiga.

Repagliniidi hüpoglükeemilist toimet võivad vähendada järgmised ained:

suukaudsed kontratseptiivid, rifampitsiin, barbituraadid, karbamasepiin, tiasiidid, kortikosteroidid, danasool, türeoidhormoonid ja sümpatomimeetikumid.

Kui loetletud ravimeid määratakse või ravi nendega lõpetatakse, tuleb repagliniidravi saavat patsienti tähelepanelikult jälgida, et avastada muutusi diabeedi kompensatsiooni tasemes.

Repagliniidi kasutamisel koos teiste, repagliniidi kombel peamiselt sapi kaudu erituvate ravimitega tuleb arvestada võimalikku koostoimet.

4.6 Rasedus ja imetamine

Repagliniidi toimet rasedatele ja rinnaga toitvatele naistele ei ole uuritud. Seetõttu ei ole hinnatud ka tema ohutust raseduse ajal. Loomkatsetes ei ole repagliniid teratogeenset mõju avaldanud. Suurte repagliniidiannuste manustamisel rottidele tiinuse lõppstaadiumis ja imetamise perioodil ilmnes embrüotoksilisus, ebanormaalne jäsemete areng lootel ja vastsündinul. Repagliniidi on leitud katseloomade piimas. Seega ei tohi repagliniidi kasutada raseduse ajal ning rinnaga toitmise korral ei tohi emad ravimit kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente peab teavitama ettevaatusabinõudest hüpoglükeemia vältimiseks sõiduki juhtimise ajal. See on eriti oluline neile, kellel puudub või on vähenenud võime tunnetada hüpoglükeemia hoiatavaid sümptomeid või kellel on korduvalt esinenud hüpoglükeemiat. Sellisel juhul tuleb tõsiselt kaaluda auto juhtimise või masinal töötamise vajalikkust.

4.8 Kõrvaltoimed

Repagliniidi ja teiste hüpoglükeemiliste ravimite kasutamisel on täheldatud alljärgnevaid kõrvalnähte. Kõrvalnähtude esinemissagedused on esitatud järgmiselt:

- Sage (≥1/100 kuni <1/10)

- Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)

- Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)

- Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Väga harv: allergia

Immuunsüsteemi häired

Üldised ülitundlikkuse reaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon) või immunoloogilised reaktsioonid nagu vaskuliit.

Sage: hüpoglükeemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata: hüpoglükeemiline kooma ja hüpoglükeemiline teadvusetus.

Nagu teistegi hüpoglükeemiliste ravimite puhul, on pärast repagliniidi manustamist täheldatud hüpoglükeemilisi reaktsioone. Need reaktsioonid on enamasti kerged ja hõlpsasti kõrvaldatavad süsivesikute manustamisega. Rasketel juhtudel, mis nõuavad kõrvalist abi, võib vajalikuks osutuda glükoosi infusioon. Nende reaktsioonide esinemissagedus sõltub, nagu igasuguse diabeediravi puhul, individuaalsetest teguritest, nagu toitumisharjumused, annustamine, liikumine ja stress (vt lõik 4.4). Koostoimed teiste ravimitega võivad suurendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.5). Turustamisjärgselt on saadud andmeid, et hüpoglükeemiat on esinenud patsientidel, kelle ravis on kasutatud ka metformiini või tiasolidiindiooni.

Sage: kõhuvalu ja kõhulahtisus

Seedetrakti häired

Väga harv: oksendamine ja kõhukinnisus

Teadmata: iiveldus

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud järgmisi seedetrakti kaebuseid: kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhukinnisus. Nende sümptomite esinemissagedus ja raskus ei erinenud sellest, mida on täheldatud teiste insuliini sekretsiooni soodustavate ravimite puhul.

Teadmata: ülitundlikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Naha ülitundlikkusreaktsioonid võivad avalduda erüteemi, sügeluse, nahalööbe ja urtikaariana. Erineva keemilise struktuuri tõttu ei ole põhjust karta ristuvat allergiat sulfonüüluurea preparaatidega.

Väga harv: nägemishäired

Silma kahjustused

Vere glükoosisisalduse muutused on teadaolevalt viinud mööduvate nägemishäirete tekkeni, eriti ravi alguses. Pärast repagliniidravi alustamist on neid häireid kirjeldatud vaid väga üksikutel juhtudel. Kliinilistes uuringutes ei ole ükski neist juhtudest viinud repagliniidravi katkestamiseni.

Harv: kardiovaskulaarne haigus

Südame häired

II tüüpi diabeet on seotud suurema kardiovaskulaarsete haiguste riskiga. Kuigi ühes epidemioloogilises uuringus teatati ägeda koronaarse sündroomi kõrgemast esinemissagedusest repagliniidravi saanud grupis, jääb seose põhjuslikkus ebaselgeks (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Väga harv: ebanormaalne maksafunktsioon

Maksa ja sapiteede häired

Väga harvadel juhtudel on teatatud maksa raskest talitlushäirest. Põhjuslikku seost repagliniidiga ei ole siiski tõestatud.

Väga harv: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Üksikutel juhtudel on repagliniidravi ajal kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Enamik neist juhtudest olid kerged ja mööduvad ning maksaensüümide aktiivsuse suurenemise tõttu katkestasid ravi vaid üksikud patsiendid.

4.9 Üleannustamine

Repagliniidi manustati 6 nädala jooksul 4 korda päevas. Annust suurendati järk-järgult iga nädal, algannus oli 4 mg, lõppannus 20 mg. Mingit ohtu ei täheldatud. Kuna selle uuringu käigus suurendati hüpoglükeemia vältimiseks kalorite hulka toidus, siis võib suhteline üleannustamine esile kutsuda vere glükoosisisalduse liigse languse koos hüpoglükeemia sümptomite (pearinglus, higistamine, värinad, peavalu jne) kujunemisega. Nimetatud sümptomite ilmnemisel tuleb tarvitusele võtta adekvaatsed meetmed vere madala glükoosisisalduse korrigeerimiseks (süüa süsivesikuid). Tõsisema hüpoglükeemia tekkimisel (järsk enesetunde halvenemine, teadvusekaotus või kooma) tuleb manustada intravenoosselt glükoosi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: karbamoüülmetüülbensoehappe derivaat, ATC-kood: A10BX02.

Repagliniid on uus suukaudne lühitoimeline insuliini sekretsiooni põhjustav ravim. Repagliniid langetab vere glükoosisisalduse taset akuutselt, stimuleerides insuliini vabanemist pankreasest. Toime sõltub β-rakkude funktsioonivõimest pankreasesaarekestes.

Repagliniid sulgeb ATP-sõltuvad kaaliumikanalid β-raku membraanis, toimides läbi sihtvalgu, mis on erinev kui teistel insuliini sekreteerivatel preparaatidel. See depolariseerib β-raku ja viib kaltsiumikanalite avanemisele. Kaltsiumi suurenenud juurdevool põhjustab insuliini sekretsiooni β-rakust.

II tüüpi diabeedi haigetel kujunes insulinotroopne vastus toidule 30 min. jooksul pärast repagliniidi suukaudset manustamist. Toime ilmnes vere glükoosisisalduse langusena kogu söögiaja vältel. Kõrgenenud insuliinitase ei jäänud püsima pärast toidu seedumist. Repagliniiditase plasmas vähenes kiiresti ja 4 tundi pärast manustamist oli toimeaine kontsentratsioon II tüüpi diabeedi haigete plasmas madal.

II tüüpi diabeedi haigetel esines ravimiannusest sõltuv vere glükoosisisalduse langus, kui repagliniidi manustati 0,5-4 mg.

Kliiniliste uuringute tulemused osutavad, et repagliniidi on optimaalne annustada lähtuvalt põhisöögiaegadest (preprandiaalne annustamine).

Ravimit võetakse tavaliselt 15 min. enne sööki, kuid manustamisaeg võib ka varieeruda - kas vahetult enne sööki või kuni 30 min. enne sööki.

Ühes epidemioloogilises uuringus täheldati repagliniidiga ravitud patsientidel ägeda koronaarse sündroomi suurenenud riski võrreldes sulfonüüluureaga ravitud patsientidega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Repagliniid imendub seedetraktist kiiresti ning seetõttu tõuseb ka toimeaine kontsentratsioon plasmas kiiresti. Kõrgtase saabub ühe tunni jooksul ravimi manustamisest. Maksimumtase saavutatud, väheneb repagliniidi kontsentratsioon plasmas kiiresti ning repagliniid elimineerub 4-6 tunni jooksul. Poolväärtusaeg plasmas on umbes üks tund.

Repagliniidi farmakokineetikale on iseloomulik keskmine täielik biosaadavus 63% (CV 11%), väike jaotumismaht 30 l (mis vastab levikule intratsellulaarsesse koevedelikku) ning kiire elimineerumine verest.

Kliiniliste uuringute käigus on ilmnenud plasma repagliniidikontsentratsiooni kõrge interindividuaalne muutlikkus (60%). Intraindividuaalne muutlikkus varieerub madalast mõõdukani (35%) ning kuna repagliniidi annustatakse vastavalt kliinilisele vastusele, ei ole preparaadi tõhusus mõjutatav interindividuaalsest muutlikkusest.

Maksapuudulikkusega patsientidel ning eakatel II tüüpi diabeedi haigetel on repagliniidi ekspositsioon plasmas tõusnud. AUC (SD) oli pärast 2 mg (maksapuudulikkusega patsientidel 4 mg) ühekordset manustamist 31,4 ng/ml tunnis (28,3) tervetel vabatahtlikel, 304,9 ng/ml tunnis (228,0) maksapuudulikkusega patsientidel ning 117,9 ng/ml tunnis (83,8) eakatel II tüüpi diabeedi haigetel.

Pärast raske neerupuudulikkusega patsientide (kreatiniini kliirens 20-39 ml/min) 5-päevast ravi repagliniidiga (2 mg 3 korda ööpäevas) näitasid tulemused AUC ja poolväärtusaja (t½) olulist 2- kordset tõusu, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega.

Repagliniid on inimorganismis tihedalt seotud plasmaproteiiniga (rohkem kui 98%).

Repagliniidi farmakokineetikas ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi, kui preparaati manustati 0; 15 või 30 minutit enne sööki või söögist loobumisel.

Repagliniid metaboliseerub peaaegu täielikult ja ükski seni uuritud metaboliit ei ole andnud kliiniliselt olulist hüpoglükeemilist efekti. Repagliniid ja selle metaboliidid erituvad eelkõige sapi kaudu. Väga väike osa (vähem kui 8%) manustatud annusest ilmneb uriinis, peamiselt metaboliitidena. Vähem kui 1% algravimist leidub väljaheites.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba

Kroskaramelloosnaatrium

Povidoon K25

Glütserool

Magneesiumstearaat

Meglumiin

Poloksameer

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 180, 270 või 360 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

30 tabletti: EU/1/09/580/001

60 tabletti: EU/1/09/580/002

90 tabletti: EU/1/09/580/003

120 tabletti: EU/1/09/580/004

180 tabletti: EU/1/09/580/019

270 tabletti: EU/1/09/580/005

360 tabletti: EU/1/09/580/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

14/10/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel