Doxorubicin accord 2 mgml - inf lahuse konts 2mg / 1ml 5ml n1; 10ml n1; 25ml n1; 50ml n1;100ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: L01DB01
Toimeaine: Doxorubicin
Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doxorubicin Accord 2 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 5 ml viaal sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 10 ml viaal sisaldab 20 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi

Iga 25 ml viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 50 ml viaal sisaldab 100 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 100 ml viaal sisaldab 200 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Doxorubicinum

Abiaine: 1 ml sisaldab 3,5 mg naatriumi (0,15 mmol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge punane lahus, mille pH on 2,5…3,5 ja osmolaalsus on 270 mOsm/kg kuni 320 mOsm/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Väikerakk-kopsuvähk

-Rinnanäärmevähk

-Kaugelearenenud munasarja kartsinoom

-Kusepõievähi korral, intravesikaalselt

-Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi

-Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel

-Ewingi sarkoom

-Hodgkini tõbi

-Mitte-Hodgkini lümfoom

-Äge lümfoidne leukeemia

-Äge müeloidne leukeemia

-Kaugelearenenud hulgimüeloom

-Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom

-Wilmsi tuumor

-Kaugelearenenud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk

-Anaplastiline kilpnäärmevähk

-Kaugelearenenud neuroblastoom

Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud kemoteraapia raviskeemides koos teiste tsütotoksiliste ravimitega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Doxorubicin Accord 2 mg/ml tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kellel on kogemus tsütotoksilises ravis. Samuti tuleb patsiente ravi jooksul hoolikalt ja tihti jälgida (vt lõik 4.4).

Riski tõttu sagedase letaalse kardiomüopaatia tekkeks tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal patsiendil eraldi.

Doksorubitsiini manustatakse intravenoosselt või intravesikaalselt ning seda ei tohi manustada suukaudselt, subkutaanselt, intramuskulaarselt või intratekaalselt. Doksorubitsiini saab manustada intravenoosselt boolussüstena mõnede minutite jooksul, lühiajalise infusioonina kestusega kuni üks tund või püsiinfusioonina kestusega kuni 96 tundi.

Lahust manustatakse kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse infusioonina 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega 2…15 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboflebiidi või perivenoosse ekstravasatsiooni tekkeks, mis võib viia raske lokaalse tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini. Otsest intravenoosset süstet ei ole soovitatav kasutada ekstravasatsiooni riski tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul.

Intravenoosne manustamine

Doksorubitsiini annustamine sõltub annustamisskeemist, patsiendi üldisest seisundist ja varasemast ravist. Doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisskeem võib varieeruda vastavalt näidustusele (soliidtuumorid või äge leukeemia) ja vastavalt selle kasutamisele spetsiifilises raviskeemis (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega või osana multidistsiplinaarsetest protseduuridest, mille hulka kuulub kombinatsioon kemoteraapiast, kirurgilisest protseduurist ja radioteraapiast ning hormonaalne ravi).

Monoteraapia

Annus arvutatakse tavaliselt kehapindala järgi (mg/m). Selle põhjal on doksorubitsiini soovitatav annus 60…75 mg/m2 kehapinna kohta iga kolme nädala järel, kui seda kasutatakse monoteraapiana.

Kombineeritud raviskeem

Kui doksorubitsiinvesinikkloriidi manustatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ainetega, mille toksilisus on kattuv (nt tsüklofosfamiid või sarnased antratsükliini ühendid nagu daunorubitsiin, idarubitsiin ja/või epirubitsiin i.v. suurtes annustes), tuleb doksorubitsiini annust vähendada kuni 30…60 mg/m2 iga 3...4 nädala järel.

Patsientidele, kellele ei ole vastuvõetav täisannus (nt immunosupressiooni, kõrge vanuse korral) on alternatiivne annus 15...20 mg/m2 kehapinna kohta üks kord nädalas.

Intravesikaalne manustamine

Doksorubitsiini võib kasutada intravesikaalsel instillatsioonil pindmise kusepõievähi raviks või transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks patsientidel, kellel on suur risk retsidiivi tekkeks. Doksorubitsiinvesinikkloriidi soovitatav annus pindmise kusepõievähi lokaalseks intravesikaalseks raviks on 30…50 mg 25…50 ml-s naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses instillatsiooni kohta. Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Üldiselt tuleb lahus jätta kusepõide 1…2 tunniks. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks soovimatut lahjendust uriiniga, ei tohi patsient 12-tunnise perioodi jooksul enne ravi juua mingit vedelikku (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml/h). Instillatsiooni võib korrata 1-nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas on tegemist ravi või profülaktikaga.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kuna doksorubitsiinvesinikkloriid eritub peamiselt maksa ja sapi kaudu, võib maksafunktsiooni kahjustuse või sapivoolu takistusega patsientidel ravimi eliminatsioon väheneda, mille tagajärjeks võivad olla rasked sekundaarsed toimed.

Üldised annuse kohandamise soovitused maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele põhinevad bilirubiini kontsentratsioonil seerumis:

Seerumi bilirubiin

Soovitatav annus

20…50 mikromol/l

½ tavalisest annusest

> 50 mikromol/l

¼ tavalisest annusest

Doksorubitsiin on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR < 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75% plaanitud annusest.

Kardiomüopaatia tekke ärahoidmiseks on soovitatav, et doksorubitsiini (sh sarnaste ravimite, nt daunorubitsiini) kumulatiivne koguannus ei tohiks ületada 450...550 mg/m2 kehapinna kohta. Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust, patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega ja kõrge riskiga patsientidel (arteriaalne hüpertensioon > 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi- või müokardikahjustus; üle 70-aastased) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Annustamine lastel

Lastel võib olla vajalik annust vähendada, palun lugege raviprotokolle ja erialakirjandust.

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel võib olla vajalik kaaluda algannuse vähendamist või annuste intervallide pikendamist (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Vastunäidustused intravenoosseks manustamiseks:

-ülitundlikkus antratseendioonide või teiste antratsükliinide suhtes

-märkimisväärne püsiv müelosupressioon ja/või raske stomatiit, mis on põhjustatud eelnevast ravist teiste tsütotoksiliste ravimitega ja/või kiiritusravist

-eelnev ravi doksorubitsiini maksimaalsete kumulatiivsete annustega ja/või teiste antratsükliinidega (nt daunorubitsiin, epirubitsiin, idarubitsiin) ning antratseendioonidega (vt lõik 4.4)

-generaliseerunud infektsioon

-raske maksafunktsiooni kahjustus

-rasked südame rütmihäired, südamepuudulikkus, eelnev müokardiinfarkt, äge põletikuline südamehaigus

-suurenenud soodumus verejooksude tekkeks

-imetamine (vt lõik 4.6)

Vastunäidustused intravesikaalseks manustamiseks:

-invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T)

-kusepõiepõletik

-hematuuria

-raskused uriinikateetri sisestamisel (nt laialdaste intravesikaalsete tuumorite korral)

-imetamine (vt lõik 4.6)

-kuseteede infektsioonid

Doksorubitsiini ei tohi manustada raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Doksorubitsiini tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud i.v. või intravesikaalsel meetodi kasutamisel tsütotoksilises ravis. Doksorubitsiinvesinikkloriid võib suurendada teiste vähivastaste ravimite toksilisust. Tuleb teostada hoolikas kontroll võimalike kliiniliste komplikatsioonide esinemise suhtes, eriti eakatel patsientidel, patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus või luuüdi supressiooniga patsientidel või patsientidel, keda on eelnevalt ravitud antratsükliinidega või kes on saanud kiiritusravi mediastiinumi piirkonda.

Doksorubitsiinravi alustamine nõuab patsiendi hoolikat läbivaatust ja ulatuslikku laboratoorset jälgimist. Seetõttu võib olla soovitatav, et patsiendid oleksid vähemalt ravi esimese tsükli ajal hospitaliseeritud. Ravimi manustamise ajal võib doksorubitsiin põhjustada viljatust.

Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga peavad patsiendid olema paranenud eelneva tsütotoksilise ravi ägedast toksilisusest (nagu stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Enne ravi doksorubitsiiniga või selle ajal on soovitatav teostada järgnevaid jälgivaid uuringuid (kui sageli neid uuringuid tehakse, sõltub patsiendi üldseisundist, annusest ja samaaegselt võetavatest ravimitest):

-kopsude ja rindkere radiograafia ja EKG

-südame funktsiooni regulaarne jälgimine (LVEF nt EKG, UCG ja MUGA skaneerimise kaudu)

-suuõõne ja neelu igapäevane kontroll limaskesta muutuste suhtes

-vereanalüüsid: hematokrit, vereliistakud, diferentseeritud valgevereliblede valem, SGPT, SGOT, LDH, bilirubiin, kusihape.

Ravi kontroll

Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata maksafunktsiooni, kasutades tavapäraseid analüüse nagu AST, ALT, ALP ja bilirubiin, ja lisaks hinnata ka neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Vasaku vatsakese funktsiooni kontroll

Et optimeerida patsiendi südame seisundit, tuleb läbi viia LVEF analüüs ultraheli või südamestsintigraafia abil. See kontroll tuleb teostada enne ravi alustamist ja korrata pärast iga ligikaudu 100 mg/m2 kumuleeritud annust (vt lõik 4.4).

Südame funktsioon

Antratsükliinraviga kaasneb risk kardiotoksilisuse tekkeks, mis võib avalduda varaste (st ägedate) või hiliste (st viivitusega) tüsistustena.

Varased (st ägedad) tüsistused: doksorubitsiini varane kardiotoksilisus seisneb peamiselt siinustahhükardia ja/või EKG kõrvalekallete, nt mittespetsiifiliste ST-T segmendi muutuste tekkes. On teatatud ka tahhüarütmiatest, sh enneaegsetest ventrikulaarsetest kontraktsioonidest ja ventrikulaarsest tahhükardiast, bradükardiast, aga ka atrioventrikulaarsest ja Hisi kimbu sääre blokaadist. Need sümptomid viitavad üldiselt mööduvale ägedale toksilisusele. Tavaliselt selline toime ei tähenda, et tulevikus areneb hiline kardiotoksilisus ning üldiselt ei ole vajalik kaaluda doksorubitsiinravi katkestamist. QRS kompleksi lamenemine ja laienemine üle normi piiride võib viidata doksorubitsiinvesinikkloriidi poolt indutseeritud kardiomüopaatiale. Normaalse esialgse LVEF väärtusega (=50%) patsientidel viitab absoluutse väärtuse vähenemine 10% või langus rohkem kui 50% esialgsega võrreldes reeglina südamefunktsiooni kahjustusele ja sellisel juhul tuleb ravi jätkamist doksorubitsiinvesinikkloriidiga hoolikalt kaaluda.

Hilised (st viivitusega) tüsistused: hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt doksorubitsiinravi kuuri lõpus või 2 kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuid on teatatud ka hilistüsistustest mitu kuud

kuni mitu aastat pärast ravi lõpetamist. Hiline kardiomüopaatia avaldub vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomitena nagu düspnoe, kopsuturse, perifeerne turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleura efusioon ja galopeeriv südamerütm. On teatatud ka alaägedatest toimetest nagu perikardiit/müokardiit. Antratsükliinide poolt põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem vorm on eluohtlik südame paispuudulikkus, mis on ka ravimi annust piiravaks kumulatiivseks toksilisuseks.

Enne kui patsiendil alustatakse ravi doksorubitsiiniga, tuleb hinnata südame funktsiooni ning seda tuleb jälgida kogu ravi jooksul, et minimeerida riski kaasneva raske südamekahjustuse tekkeks. Riski võib vähendada, kui jälgida ravikuuri jooksul regulaarselt LVEF ja lõpetada koheselt doksorubitsiinravi, kui tekivad esimesed funktsionaalsele kahjustusele viitavad nähud. Sobiv kvantitatiivne meetod südame funktsiooni korduvaks uurimiseks (LVEF hindamiseks) on mitmekanaliline radionukliidangiograafia (MUGA) või ehhokardiograafia (ECHO). Soovitatav on ravieelne südame kontroll EKG ja MUGA skaneerimise või ECHO abil, eriti patsientidel, kellel esinevad suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktorid. LVEF määramiseks tuleb teostada korduvaid MUGA või ECHO uuringuid, eeskätt antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste korral. Kasutatav kontrollimeetod peab jälgimise jooksul jääma samaks.

Südame paispuudulikkuse tekke tõenäosus, mis kumulatiivsel koguannusel 300 mg/m2 on hinnanguliselt ligikaudu 1…2%, suureneb aeglaselt kuni kumulatiivse koguannuseni

450…550 mg/m. Seejärel suureneb risk südame paispuudulikkuse tekkeks järsult ning maksimaalset kumulatiivset annust 550 mg/m2 ei ole soovitatav ületada. Kui patsiendil esinevad teised potentsiaalsed kardiotoksilisuse riskifaktorid (anamneesis kardiovaskulaarne haigus, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega, varasem või samaaegne kiiritusravi mediastiinumi/perikardi piirkonda ja samaaegne südame kontraktiilsust pärssivate ravimite kasutamine sh tsüklofosfamiid ja 5-fluorouratsiil), võib doksorubitsiini kardiotoksilisus ilmneda väiksemate kumulatiivsete annuste juures ning patsiendi südamefunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida.

Peale doksorubitsiini manustamist esineb lastel ja noorukitel hilise kardiotoksilisuse arenemise kõrgenenud risk. Naistel võib olla suurem risk haigestuda kui meestel. Soovitatavad on perioodilised südame seisukorra hindamise järelkontrollid ravi sellise mõju jälgimiseks.

On tõenäoline, et doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Maksafunktsioon

Doksorubitsiini peamine eliminatsioonitee on hepatobiliaarne süsteem. Enne ravi doksorubitsiiniga ja selle ajal tuleb hinnata üldbilirubiini väärtusi seerumis. Suurenenud bilirubiini väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos üldise toksilisuse suurenemisega. Neil patsientidel on soovitatav kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Hematoloogiline toksilisus

Doksorubitsiin võib põhjustada müelosupressiooni (vt lõik 4.8). Enne doksorubitsiini iga ravitsükli algust ja selle ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sealhulgas kontrollida valgevereliblede eri vormide arvu. Doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamine ilming on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on selle ravimi kõige sagedasem annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia saavutavad enamikul juhtudest maksimumi 10…14 päeva pärast ravimi manustamist; leukotsüütide/neutrofiilide arv taastub enamikul juhtudest normaalsele tasemele 21. päevaks. Kui vererakkude arvu väärtused ei normaliseeru, tuleb kaaluda annuse vähendamist või manustamisintervalli pikendamist. Samuti võib esineda trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliiniliste tagajärgede hulka kuuluvad palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia

Antratsükliinidega (sh doksorubitsiiniga) ravitud patsientidel on teatatud sekundaarsest leukeemiast koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarne leukeemia on sagedasem juhtudel, kui neid

ravimeid on manustatud kombinatsioonis teiste DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ravimitega, kui patsiente on eelnevalt intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui on suurendatud antratsükliinide annuseid. Neil leukeemiatel võib olla 1…3-aastane peiteperiood.

Intravesikaalne manustamine

Doksorubitsiini intravesikaalne manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (st düsuuriat, sagedast urineerimist, nüktuuriat, stranguuriat, hematuuriat, kusepõie seina nekroosi). Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st intravesikaalse tuumori invasioonist põhjustatud ureetra obstruktsioon). Intravesikaalne manustamine on vastunäidustatud tuumorite korral, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T).

Intravesikaalset manustamisteed ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb invasiivne tuumor, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina, samuti kuseteede infektsioonidega või kusepõie põletikuliste seisunditega patsientidel.

Seerumi kusihappe kontroll:

Ravi ajal võib kusihappe tase seerumis suureneda. Hüperurikeemia korral tuleb alustada hüperurikeemiavastast ravi.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada (vt lõik 4.2).

Seedetrakti toimed

Soovitatav on profülaktiline antiemeetiline ravi.

Märkus: Doksorubitsiini ei tohi kasutada, kui esineb põletikke, haavandeid või kõhulahtisust.

Ekstravasatsioon

Juhuslik süstimine veeni ümbrusse põhjustab lokaalset nekroosi ja tromboflebiiti. Põletustunne infusiooninõela piirkonnas viitab perivenoossele manustamisele. Kui tekib ekstravasatsioon, tuleb infusioon või süste koheselt lõpetada; nõel tuleb jätta lühikeseks ajaks samasse kohta ja seejärel eemaldada pärast lühiajalist aspireerimist. Ekstravasatsiooni korral tuleb alustada deksrasoksaani intravenoosset infusiooni, mitte hiljem kui 6 tundi pärast ekstravasatsiooni (annustamise ja täiendava informatsiooni kohta vt deksrasoksaani ravimi omaduste kokkuvõtet). Juhul kui deksrasoksaan on vastunäidustatud, on soovitatav manustada lokaalselt 99% dimetüülsulfoksiidi (DMSO) kaks korda suuremale pinnale kui kahjustatud piirkond (4 tilka 10 cm2 nahapinna kohta) ja korrata seda kolm korda ööpäevas mitte vähem kui 14-päevase perioodi jooksul. Vajadusel tuleb kaaluda debridemendi teostamist. Antagonistliku toimemehhanismi tõttu tuleb piirkonda pärast DMSO manustamist (vasokonstriktsioon vs. vasodilatatsioon) jahutada, et näiteks valu vähendada. Ärge kasutage DMSO-d patsientidel, kes saavad deksrasoksaani antratsükliini poolt põhjustatud ekstravasatsiooni raviks. Teisi meetmeid on kirjanduses vastuoluliselt käsitletud ja neil ei ole kindlat väärtust.

Kiiritusravi

On teatatud ka kiirituse poolt põhjustatud toksilisustest (müokard, limaskest, nahk ja maks). Eriline ettevaatus on kohustuslik patsientidel, kes on varem saanud või saavad praegu kiiritusravi või kellel plaanitakse kiiritusravi. Neil patsientidel esineb doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamise korral eriline risk kiiritatava piirkonna paiksete reaktsioonide (tagasilöögifenomeni) tekkeks. Sellega seoses on teatatud raskest, mõnikord surmaga lõppevast hepatotoksilisusest (maksakahjustusest). Varasem kiiritus mediastiinumi piirkonda suurendab doksorubitsiini kardiotoksilisust. Eeskätt sellistel juhtudel ei tohi ületada kumulatiivset annust 400 mg/m.

Viljatus

Doksorubitsiinil võib olla genotoksiline toime. Doksorubitsiin võib põhjustada viljatust ravimi manustamise ajal. Naistel võib doksorubitsiin põhjustada amenorröad. Kuigi ovulatsioon ja menstruatsioon näivad taastuvat pärast ravi lõpetamist, võib esineda enneaegne menopaus. Naised ei tohi rasestuda ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi.

Doksorubitsiin on mutageenne ja võib inimese spermatosoidis indutseerida kromosoomikahjustust. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad; siiski on mõnel juhul teatatud spermatosoidide

arvu taastumisest normospermia tasemele. See võib juhtuda mitu aastat pärast ravi lõppu. Doksorubitsiinravi saavad mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Samuti on neil soovitav mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi ning doksorubitsiinravist tingitud pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu pidada nõu sperma krüokonserveerimise suhtes enne ravi alustamist.

Vähivastased ravid

Doksorubitsiin võib potentseerida teiste vähivastaste ravide toksilisust. Teatatud on tsüklofosfamiidravi poolt tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemisest ja 6-merkaptopuriinravi poolt tingitud hepatotoksilisuse suurenemisest. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on doksorubitsiini kasutamisega seoses teatatud tromboflebiidist ja trombemboolilisest fenomenist, sh (mõnel juhul surmaga lõppenud) kopsuembooliast (vt lõik 4.8).

Vaktsiinid

Seda ravimpreparaati ei ole üldiselt soovitatav kasutada kombinatsioonis nõrgestatud elusvaktsiinidega. Tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega. Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine kemoteraapiliste toimeainete, sh doksorubitsiini, manustamise tõttu nõrgenenud immuunsusega patsientidele võib kaasa tuua tõsiseid või fataalseid tagajärgi. Surnud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid sellise vaktsineerimise tulemus võib olla vähenenud.

Muud

Rasvunud patsientidel (st >130% ideaalsest kehakaalust) on doksorubitsiini süsteemne kliirens aeglustunud (vt lõik 4.2).

Tuumori lüüsi sündroom

Doksorubitsiin võib indutseerida hüperurikeemiat ulatusliku puriinide katabolismi tagajärjel, mis kaasneb ravimi poolt tingitud kasvajarakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom) (vt lõik 4.8). Pärast esialgset ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi võib minimeerida, kui kasutada patsiendi hüdreerimist, uriini alkaliseerimist ja profülaktikat allopurinooliga hüperurikeemia ennetamiseks.

Valu- või põletustunne manustamiskohas võib tähistada väikesemahulist ekstravasatsiooni. Kui kahtlustatakse ekstravasatsiooni või selle esinemisel tuleb süste katkestada ja jätkata uuesti teise veresoone kaudu. Ebamugavust võib vähendada piirkonna jahutamine 24 tunni jooksul. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida mõne nädala jooksul. Vajalikud võivad olla kirurgilised meetmed.

Doksorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada uriini värvuse muutumist punaseks. Patsiente tuleb teavitada, et see ei kujuta endast ohtu tervisele.

Luuüdi depressiooni või põsehaavandite esinemise või tekkimise korral ei tohi manustamist korrata. Sellele võib eelneda ettehoiatav põletustunne põses, mistõttu selle sümptomi esinemisel ei ole korduv manustamine soovitav.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doksorubitsiini kardiotoksilisust suurendab teiste antratsükliinide või teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimite (nt 5-fluorouratsiili, tsüklofosfamiidi või paklitakseeli) varasem või samaaegne kasutamine või kasutamine koos ravimitega, mis mõjutavad südame funktsiooni (nagu kaltsiumikanali blokaatorid). Kui doksorubitsiini kasutatakse koos ülalmainitud ainetega, tuleb hoolikalt jälgida südamefunktsiooni.

Trastuzumabi ja antratsükliinide (nagu doksorubitsiin) kombinatsiooni kasutamine on seotud kõrge kardiotoksilisuse riskiga. Siiani ei tohi trastuzumabi kasutada kombinatsioonis antratsükliinidega, välja arvatud hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus jälgitakse südame funktsiooni. Kui antratsükliine kasutatakse pärast ravi lõpetamist trastuzumabiga, võib tulemuseks olla

kardiotoksilisuse riski suurenemine. Kuna trastuzumabi poolväärtusaeg on ligikaudu 28,5 päeva, võib see vereringes püsida kuni 24 nädalat. Kui võimalik, peab trastuzumabravi lõpetamise ja antratsükliinravi alustamise vahele jääma piisavalt pikk intervall (kuni 24 nädalat). Äärmiselt vajalik on südame funktsiooni hoolikalt jälgida.

Doksorubitsiini hepatotoksilisust võivad suurendada teised hepatotoksilised ravi modaalsused (nt 6-merkaptopuriin).

Doksorubitsiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP450) abil ning see on Pgp transporteri substraat. Samaaegne manustamine koos CYP450 ja/või Pgp inhibiitoritega võib suurendada doksorubitsiini kontsentratsiooni plasmas ja seega suurendada toksilisust. Manustamine koos CYP450 indutseerijatega nagu rifampitsiin ja barbituraadid võib vastupidi langetada doksorubitsiini kontsentratsiooni plasmas ja vähendada selle efektiivsust.

Tsüklosporiin, CYP3A4 ja Pgp inhibiitor, suurendas doksorubitsiini AUC-d 55% ja doksorubitsiini AUC-d 350% võrra. Kombinatsioon võib nõuda annuse kohandamist. On näidatud ka, et tsimetidiin vähendab doksorubitsiini plasmakliirensit ja suurendab AUC-d.

Kui paklitakseeli manustatakse vahetult enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini kliirensi langust ja kontsentratsiooni suurenemist plasmas. Mõned andmed näitavad, et see koostoime on vähem väljendunud, kui doksorubitsiini manustatakse enne paklitakseeli.

Barbituraadid võivad põhjustada doksorubitsiini kliirensi kiirenemist plasmas, samaaegse fenütoiini manustamise tagajärjeks võib aga olla fenütoiini madalam tase plasmas.

Pärast doksorubitsiini samaaegset manustamist koos ritonaviiriga on teatatud doksorubitsiini kontsentratsiooni suurenemisest seerumis.

Doksorubitsiinravi toksiline toime võib suureneda kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiini, tsisplatiini, tsüklofosfamiidiga). Seoses tsütarabiini kombinatsioonraviga võivad esineda jämesoole nekroos koos massiivse verejooksuga ja rasked infektsioonid.

Klosapiin võib suurendada doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse riski ja raskust.

Doksorubitsiinravi ajal võib amfoteritsiin B olla märkimisväärselt nefrotoksiline.

Kuna doksorubitsiin metaboliseerub kiiresti ja elimeerub peamiselt sapiteede kaudu, võib teadaolevalt hepatotoksiliste kemoterapeutiliste ainete (nt merkaptopuriini, metotreksaadi, streptosotsiini) samaaegne manustamine potentsiaalselt suurendada doksorubitsiini toksilisust ravimi hepaatilise kliirensi vähenemise tagajärjel. Kui samaaegne ravi hepatotoksiliste ravimitega on kohustuslik, tuleb doksorubitsiini annust kohandada.

Doksorubitsiin on kiirituse suhtes tugevasti sensibiliseeriv aine (radiosensibiliseerija) ja selle poolt põhjustatud tagasilöögifenomen võib olla eluohtlik. Mistahes eelnev, samaaegne või järgnev kiiritusravi võib suurendada doksorubitsiini kardio- või hepatotoksilisust. See kehtib ka samaaegse ravi kohta kardio- või hepatotoksiliste ravimitega.

Doksorubitsiin võib põhjustada varasema tsüklofosfamiidravi poolt põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi ägenemisi.

Doksorubitsiinravi võib põhjustada kusihappe taseme suurenemist seerumis, seetõttu võib olla vajalik kohandada kusihappe sisaldust langetavate ravimite annust.

Doksorubitsiin võib vähendada suukaudselt manustatava digoksiini biosaadavust.

Ravi ajal doksorubitsiiniga ei tohi patsiente vaktsineerida, samuti tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

Kliinilises uuringus täheldati doksorubitsiini AUC suurenemist 21% kui seda manustati samaaegselt sorafeniibiga 400 mg kaks korda ööpäevas. Selle tulemuse kliiniline tähtsus on teadmata.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Doksorubitsiini on leitud loote kudedes (maksas, neerudes, kopsudes) kontsentratsioonis, mis ületab mitmekordselt kontsentratsiooni ema plasmas, mis viitab sellele, et see läbib platsentat. Loomkatsed on näidanud doksorubitsiini embrüo-, feto- ja teratogeenset toimet (vt lõik 5.3) ja samuti on Ames’i testis leidnud kinnitust kõrge mutageensuse tase. Tsütostaatikume tohib manustada raseduse ajal ainult range näidustuse korral, kui kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Imetamine

On teatatud, et doksorubitsiin eritub inimese rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Kuna doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamine on imetamise ajal vastunäidustatud, tuleb rinnaga toitmine doksorubitsiinravi ajaks lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Ohutusega seotud põhjustel peavad mehed, kes soovivad saada last, konserveerima ravimile eksponeerimata sperma enne ravi doksorubitsiiniga ja hoiduma lapse eostamisest ravi jooksul ja 6 kuud pärast ravi. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal doksorubitsiiniga ja 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleks vältida autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8Kõrvaltoimed

Ravi doksorubitsiiniga põhjustab tihti kõrvaltoimeid ja mõned nendest toimetest on piisavalt tõsised, et nõuda patsiendi hoolikat jälgimist. Kõrvaltoimete esinemissagedust ja liiki mõjutavad manustamise kiirus ja annus. Ägeda toksilisusega annust piirav kõrvaltoime on luuüdi supressioon, mis on siiski enamasti mööduv. Doksorubitsiini luuüdi/hematoloogilise toksilisuse kliinilised tagajärjed võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseema, septiline šokk, verejooksud, kudede hüpoksia või surm. Peaaegu kõigil patsientidel on täheldatud iiveldust ja oksendamist, samuti alopeetsiat.

Seoses doksorubitsiinraviga on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Esinemissagedused on määratletud järgmise konventsiooni alusel: Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

Infektsioonid ja

Sepsis,

 

 

 

infestatsioonid

septitseemia

 

 

 

Hea- ja

 

 

Sekundaarne äge

Äge lümfotsütaarne

pahaloomulised

 

 

müeloidleukeemia,

leukeemia ja äge

kasvajad

 

 

kui kasutatakse

müelogeenne

 

 

 

kombinatsioonis

leukeemia

 

 

 

kasvajavastaste

 

 

 

 

ainetega, mis

 

 

 

 

kahjustavad DNA-d

 

 

 

 

(vt lõik 4.4), tuumori

 

 

 

 

lüüsi sündroom

 

Vere ja

Luuüdi

 

 

Trombotsütopeenia,

lümfisüsteemi

supressioon,

 

 

aneemia

häired

leukopeenia ja

 

 

 

 

neutropeenia

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Anafülaktilised

 

häired

 

 

reaktsioonid

 

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Dehüdratsioon

 

Hüperurikeemia (vt

toitumishäired

 

 

 

lõik 4.4)

Silma

 

 

Konjunktiviit

Keratiit ja

kahjustused

 

 

 

lakrimatsioon

Südame häired

Kardiomüopaatia,

 

 

Arütmia, vasaku

 

(2%: nt LVEF

 

 

vatsakese

 

vähenemine,

 

 

väljutusfraktsiooni

 

düspnoe);

 

 

asümptomaatiline

 

 

 

 

vähenemine ja südame

 

 

 

 

paispuudulikkus.

 

 

 

 

Kardiotoksilisus võib

 

 

 

 

avalduda tahhükardia,

 

 

 

 

sh supraventrikulaarse

 

 

 

 

tahhükardia jaEKG

 

 

 

 

muutustena (nt

 

 

 

 

siinustahhükardia,

 

 

 

 

tahhüarütmia,

 

 

 

 

ventrikulaarne

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

bradükardia,

 

 

 

 

atrioventrikulaarne ja

 

 

 

 

Hisi kimbu sääre

 

 

 

 

blokaad).

 

 

 

 

Südame

 

 

 

 

funktsioonihäiretega

 

 

 

 

patsientidel on vajalik

 

 

 

 

ettevaatus ja soovitav

 

 

 

 

on rutiinne EKG

 

 

 

 

jälgimine

Vaskulaarsed

 

Flebiit

 

Tromboflebiit;

häired

 

 

 

trombemboolia;

 

 

 

 

kuumahood, šokk

Seedetrakti häired

Iiveldus;

Seedetrakti

 

Ösofagiit, gastraalsed

 

oksendamine;

verejooks,

 

erosioonid, koliit, suu

 

mukosiit/

kõhuvalu:

 

limaskesta

 

stomatiit;

kombinatsioonis

 

hüperpigmentatsioon

 

kõhulahtisus

tsütarabiiniga

 

 

 

 

võib tekkida suu,

 

 

 

 

neelu, söögitoru ja

 

 

 

 

seedetrakti

 

 

 

 

limaskesta

 

 

 

 

haavandumine; on

 

 

 

 

teatatud käärsoole

 

 

 

 

ja eriti pimesoole

 

 

 

 

haavandumisest ja

 

 

 

 

nekroosist (vt lõik

 

 

 

 

4.5)

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

Bronhospasm,

rindkere ja

 

 

 

kiirituspneumoniit

mediastiinumi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Naha ja

Alopeetsia

Sügelus, lokaalne

Urtikaaria,

Koe hüpoksia, akraalne

nahaaluskoe

 

ülitundlikkus-

eksanteem, lokaalsed

erüteem ning

kahjustused

 

reaktsioon

erütematoossed

palmaarne ja plantaarne

 

 

kiirituspiirkonnas

reaktsioonid piki

düsesteesia

 

 

(tagasilöögi-

veeni, mida kasutati

 

 

 

fenomen)

süsteks, naha ja

 

 

 

 

küünte

 

 

 

 

hüperpigmentatsioon,

 

 

 

 

onühholüüs

 

Neerude ja

Intravesikaalse

 

 

Äge neerupuudulikkus

kuseteede häired

ravi korral võivad

 

 

 

 

esineda lokaalsed

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

(keemiline

 

 

 

 

tsüstiit) (st

 

 

 

 

düsuuria, sage

 

 

 

 

urineerimine,

 

 

 

 

nüktuuria,

 

 

 

 

stranguuria,

 

 

 

 

hematuuria,

 

 

 

 

kusepõie seina

 

 

 

 

nekroos)

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

Amenorröa,

süsteemi ja

 

 

 

oligospermia,

rinnanäärme

 

 

 

azoospermia (vt lõik

häired

 

 

 

4.4)

Üldised häired ja

 

 

Anafülaktilised

Nõelav või põletav

manustamiskoha

 

 

reaktsioonid,

tunne

reaktsioonid

 

 

värisemine, palavik,

manustamiskohas (vt

 

 

 

pearinglus

lõik 4.4)

 

 

 

 

Halb

 

 

 

 

enesetunne/nõrkus,

 

 

 

 

asteenia, külmavärinad

Maksa ja

 

 

 

Hepatotoksilisus,

sapiteede häired

 

 

 

maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse mööduv

 

 

 

 

suurenemine

Kirurgilised ja

 

 

 

Ekstravasatsioon võib

meditsiinilised

 

 

 

põhjustada rasket

protseduurid

 

 

 

tselluliiti,

 

 

 

 

vesikulatsiooni ja

 

 

 

 

lokaalset kudede

 

 

 

 

nekroosi, mis võib

 

 

 

 

nõuda kirurgilisi

 

 

 

 

ravimeetmeid (sh

 

 

 

 

nahasiirdamist) (vt lõik

 

 

 

 

4.4)

4.9Üleannustamine

Doksorubitsiini üksikannused 250 mg ja 500 mg on osutunud surmavateks.

Doksorubitsiini äge üleannustamine võib põhjustada müelosupressiooni (eeskätt leukopeeniat ja trombotsütopeeniat), üldiselt 10...15 päeva pärast üleannustamist ja ägedaid kardiaalseid muutusi, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul. Ravi hõlmab antibiootikumide intravenoosset manustamist, granulotsüütide ja trombotsüütide ülekannet ja kaitsvat isolatsiooni ning südame kõrvaltoimete ravi. Tuleb kaaluda patsiendi paigutamist steriilsesse ruumi ja hemopoeesi kasvufaktori kasutamist.

Doksorubitsiini äge üleannustamine põhjustab samuti toksilisi toimeid seedetraktile (peamiselt mukosiit). Tavaliselt ilmneb see kiiresti peale ravimi manustamist, kuid enamus patsiente paraneb sellest kolme nädala jooksul.

Krooniline üleannustamine kumulatiivse annusega üle 550 mg/m2 suurendab riski kardiomüopaatia tekkeks ja võib viia südamepuudulikkuseni.

Hiline südamepuudulikkus võib esineda kuni kuus kuud pärast üleannustamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning südamepuudulikkuse sümptomite ilmnemisel tuleb kasutada konventsionaalset ravimeetodit.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja sarnased ained, ATC-kood: L01DB01

Doksorubitsiin on antratsükliinantibiootikum. Toimemehhanism ei ole lõplikult välja selgitatud. Arvatakse, et doksorubitsiinvesinikkloriid avaldab antineoplastilist toimet läbi tsütotoksilise toimemehhanismi, eeskätt DNA valku interkaleerumise, ensüüm topoisomeraas II inhibeerimise ja reaktiivsete hapnikuühendite (ROS) moodustamise teel. Kõigil neil on kahjustav toime DNA sünteesile: doksorubitsiini molekuli interkaleerumine põhjustab kõigi RNA ja DNA polümeraaside inhibeerimise, häirides aluse äratundmist ja järjekorra spetsiifikat. Topoisomeraas II inhibeerimine tekitab üksikuid ja topelttüvega vahesid DNA heeliksis. DNA lõhenemist põhjustab ka keemiline reaktsioon kõrgreaktiivsete hapnikuühenditega nagu hüdroksüülradikaal OH•. Tagajärjeks on mutagenees ja kromosomaalsed aberratsioonid.

Doksorubitsiini toksilisuse spetsiifilisus on arvatavasti seotud peamiselt normaalse koe proliferatiivse aktiivsusega. Seega on luuüdi, seedetrakt ja sugunäärmed peamisteks normaalseteks kudedeks, mis saavad kahjustada.

Doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide korral on ravi ebaõnnestumise oluliseks põhjuseks resistentsuse kujunemine. Proovides ületada rakulist resistentsust doksorubitsiini suhtes, on kaalutud kaltsiumikanali blokaatorite, nt verapamiili kasutamist, kuna peamine sihtmärk on rakumembraan. Verapamiil inhibeerib kaltsiumi transpordi aeglase kanali ja võib võimendada doksorubitsiini omastamist rakkude poolt. Doksorubitsiini ja verapamiili kombinatsiooni seostatakse raskete kardiotoksiliste toimetega.

5.2Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist elimineerub doksorubitsiin kiiresti verest ja jaotub laialdaselt kudedesse, sh kopsudesse, maksa, südamesse, põrna, lümfisõlmedesse, luuüdisse ja neerudesse. Jaotusruumala on ligikaudu 25 liitrit. Valkudega seondumise määr on 60...70%.

Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri, kuid aju metastaaside või leukeemilise tserebraalse disseminatsiooni esinemise korral võidakse saavutada suurem kontsentratsioon liikvoris. Doksorubitsiin jaotub kiiresti astsiidivedelikku, kus see saavutab suurema kontsentratsiooni kui plasmas. Doksorubitsiin eritub rinnapiima.

Eritumine

Doksorubitsiini eliminatsioon verest on kolmefaasiline keskmiste poolväärtusaegadega 12 minutit (jaotumine), 3,3 tundi ja ligikaudu 30 tundi. Doksorubitsiin metaboliseerub maksas kiiresti. Peamine metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne doksorubitsinool. Teised metaboliidid on deoksürubitsiini aglükoon-, glükuroniid- ja sulfaatkonjugaat. Ligikaudu 40...50% annusest eritub 7 päeva jooksul sapiga, sellest ligikaudu pool eritub muutumatul kujul ja ülejäänu metaboliitidena. Vaid 5...15% manustatud annusest eritub uriiniga.

Patsientide erigrupid

Kuna doksorubitsiin elimineerub peamiselt maksa kaudu, põhjustab maksafunktsiooni kahjustus ravimi aeglasemat eritumist, mille tagajärjeks on suurenenud retentsioon ning akumulatsioon plasmas ja kudedes. Üldiselt on soovitav annust vähendada.

Kuigi renaalne eritumine on doksorubitsiini vähemtähtis eliminatsioonirada, võib raske neerukahjustus mõjutada üldist eliminatsiooni ja nõuda annuse vähendamist.

Uuringus rasvunud patsientidel (>130% ideaalsest kehakaalust) vähenes doksorubitsiini kliirens ja suurenes poolväärtusaeg võrreldes normaalkaalulise kontrollgrupiga. Rasvunud patsientidel võib olla vajalik annust kohandada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kirjanduse põhjal näitavad loomkatsed, et doksorubitsiin mõjutab fertiilsust, on embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne. Teised andmed näitavad, et doksorubitsiin on mutageense toimega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga, kuna see viib sademe moodustumiseni; seda ei tohi segada 5-fluorouratsiiliga, kuna võib tekkida degradeerumine. Tuleb vältida pikaajalist kokkupuudet mistahes aluselise pH-ga lahusega, kuna see viib ravimi hüdrolüüsini.

Kuni ei ole saadaval detailset informatsiooni sobimatuse kohta, ei tohi doksorubitsiini segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 18 kuud

Avatud viaalid: Pärast viaali avamist kasutada otsekohe.

Ettevalmistatud infusioonilahused:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses kuni 28 päeva temperatuuril 2°C…8°C ja kuni 7 päeva jooksul temperatuuril 25°C, kui ettevalmistamine toimus klaaskonteinerites, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 5 ml I tüüpi selgest tubulaarsest klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

10 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 10 ml I tüüpi selgest tubulaarsest klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

25 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 30 ml I tüüpi selgest valatud klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

50 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 50 ml I tüüpi selgest valatud klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

100 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 100 ml I tüüpi selgest valatud klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

Pakendi suurused: 1 x 5 ml viaal

1 x 10 ml viaal

1 x 25 ml viaal

1 x 50 ml viaal

1 x 100 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Doksorubitsiin on tugev tsütostaatikum, mida võivad välja kirjutada, ette valmistada ja manustada ainult professionaalid, keda on koolitatud ravimit ohutult kasutama. Doksorubitsiini käsitsemisel, ettevalmistamisel ja hävitamisel tuleb kinni pidada järgmistest juhistest.

Ettevalmistamine

1.Personal peab olema koolitatud ravimi käitlemise hea tehnika alal.

2.Rasedad personali liikmed tuleb eemaldada töölt selle ravimiga.

3.Doksorubitsiini käitlev personal peab kandma kaitseriietust: kaitseprille, kitlit, ühekordseid kindaid ja maske.

4.Kõik manustamiseks või puhastamiseks kasutatud esemed, sh kindad, tuleb asetada eriti ohtlike jäätmete hävitamise kotti tuhastamiseks kõrgel temperatuuril (700°C).

5.Kõik puhastusmaterjalid tuleb hävidada nii, nagu eespool viidatud.

6.Pärast kinnaste äravõtmist peske alati käsi.

Saastumine

1.Kokkupuutel naha või limaskestadega peske eksponeeritud piirkonda hoolikalt seebi ja veega või naatriumvesinikkarbonaadi lahusega. Ärge hõõruge siiski nahka kareda harjaga. Naha mööduva kipituse raviks võib kasutada mahedat kreemi.

2.Kui aine satub silma(desse), hoidke silmalaug (-laud) avatuna ja loputage kahjustatud silmi rohke veega või tavalise naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega vähemalt 15 minuti jooksul. Seejärel tuleb konsulteerida arsti või silmaspetsialistiga.

3.Maha loksumise või lekkimise korral töödelge pinda 1% naatriumhüpokloriti lahusega või kõige kergemini fosfaatpuhvriga (pH>8), kuni lahus on eemaldatud. Kasutage lappi/svammi, mida hoitakse ettenähtud alas. Loputage kaks korda veega. Asetage kõik lapid plastikaatkotti ja sulgege see tuhastamiseks.

Manustamine

Doksorubitsiini intravenoossel (i.v.) manustamisel tuleb olla väga ettevaatlik; ravimit on soovitav manustada kateetri kaudu koos vabalt voolava intravenoosse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega 2…15 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboosi või perivenoosse ekstravasatsiooni tekkeks (mis võib viia raske tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini) ning võimaldab samas loputada veeni pärast manustamist.

Ravimi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete kohta, kehtiva ohtlike jäätmete hävitamise seadusandluse alusel.

Hävitamine

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Järgige tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhiseid.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House,

319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2016.