Doxorubicin accord 2 mgml - inf lahuse konts 2mg / 1ml 5ml n1; 10ml n1; 25ml n1; 50ml n1;100ml n1

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Doxorubicin Accord 2 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

Doksorubitsiinvesinikkloriid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Doxorubicin Accord ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Doxorubicin Accord’i kasutamist

3.Kuidas Doxorubicin Accord’i kasutada

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Doxorubicin Accord’i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Doxorubicin Accord ja milleks seda kasutatakse

Teie ravimi nimi on Doxorubicin Accord, mille toimeaine on doksorubitsiinvesinikkloriid.

Doksorubitsiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antratsükliinideks. Neid ravimeid tuntakse ka vähiravimite, kemoteraapia või „keemia” nime all. Neid kasutatakse mitmesuguste vähitüüpide ravis, et aeglustada või peatada vähirakkude kasvamist. Paremate tulemuste saavutamiseks ja kõrvaltoimete minimeerimiseks kasutatakse tihti erinevat tüüpi vähiravimite kombinatsiooni. Doxorubicin Accord’i kasutatakse järgmiste vähivormide raviks:

-rinnanäärmevähk

-sidekoe, ligamentide, luude, lihaste vähk (sarkoom)

-maos või sooltes arenev vähk

-kopsuvähk

-lümfoomid ehk immuunsüsteemi vähid

-leukeemia, vähk, mis põhjustab kõrvalekaldeid vererakkude tootmisel

-kilpnäärmevähk

-kaugelearenenud munasarja ja endomeetriumi vähk (emaka või emaka sisekesta vähk)

-kusepõievähk

-kaugelearenenud neuroblastoom (närvirakkude vähk, mida leitakse sageli lapseeas)

-pahaloomuline neerukasvaja lastel (Wilmsi tuumor)

-müeloom (luuüdivähk).

2. Mida on vaja teada enne Doxorubicin Accord’i kasutamist

Teile ei tohi Doxorubicin Accord’i manustada:

-kui olete doksorubitsiinvesinikkloriidi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) või teiste antratsükliinide suhtes allergiline.

-kui teile on öeldud, et teie veri on liiga vedel (teie luuüdi ei tööta hästi).

-kui te olete varem saanud ravi doksorubitsiini või sarnaste kemoteraapia ravimitega, nagu idarubitsiin, epirubitsiin või daunorubitsiin, kuna eelnev ravi selliste sarnaste ravimitega võib suurendada kõrvaltoimete riski Doxorubicin Accord’i kasutamisel.

-kui teil tekivad kergesti verejooksud.

-kui teil on mistahes liiki infektsioon.

-kui teil on haavandid suus.

-kui teie maks ei tööta hästi.

-kui teil on kusepõie infektsioon (juhul kui ravimit manustatakse teile kusepõide viimise teel).

-kui teie uriinis on verd.

-kui teil on olnud südameinfarkt.

-kui teil on südamefunktsiooni kahjustus.

-kui teil esineb tõsiseid kõrvalekaldeid südame löögisageduses (arütmia).

Teile ei tohi ravimit manustada kateetri (peen painduv toru) kaudu kusepõide:

-kui teil on kasvaja, mis on kasvanud läbi kusepõie seina

-kui teil on kuseteede infektsioon

-kui teil on kusepõie põletik

-kui teil on probleeme kateetri sisestamisel.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on või on olnud mõni järgmistest meditsiinilistest seisunditest või haigustest:

-vähene vererakkude tootmine luuüdis

-südameprobleemid

-maksahäired

-neeruhäired.

Samuti peate te oma arstile rääkima:

-kui te olete kunagi vähi raviks saanud doksorubitsiini või mistahes sarnast vähivastast ravimit (antratsükliin)

-kui te olete kunagi saanud ülakeha kiiritusravi.

Enne ravi alustamist Doxorubicin Accord’iga ja ravi jooksul teostab teie arst järgmised uuringud:

-verepilt

-südame, maksa ja neerude funktsionaalsed uuringud.

Doksorubitsiin vähendab tugevasti vererakkude tootmist luuüdis. See võib teid muuta vastuvõtlikumaks infektsioonidele või verejooksudele. Tuleb veenduda, et rasked infektsioonid ja/või verejooksud saavad ravitud ilma viivituseta ja efektiivselt.

Rääkige otsekohe oma arstile:

-kui te tunnete torkivat või põletavat valu süstekohas. Selline valu võib tekkida kui ravim lekib veenist välja.

Ravi ajal jälgib teie arst hoolikalt teie südame funktsiooni, sest:

-doksorubitsiin võib kahjustada südamelihast

-doksorubitsiinravi võib viia südamepuudulikkuseni pärast teatud kumulatiivset annust (üksikannuste summa)

-risk südamelihase kahjustuse tekkeks on suurem, kui te olete eelnevalt saanud ravimeid, mis võivad kahjustada südant, või ülakeha kiiritusravi.

Ravi ajal võib kusihappe tase teie veres olla kõrge (see näitab, et vähirakud hävivad). Teie arst ütleb teile, kas te peate võtma mingit ravimit, et seda kontrolli all hoida.

-Olemasolevad infektsioonid tuleb välja ravida enne ravi alustamist Doxorubicin Accord’iga.

-Seda ravimit ei ole üldiselt soovitatav kasutada kombinatsioonis nõrgestatud elusvaktsiinidega. Tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

-Kuna Doxorubicin Accord eritub peamiselt maksa ja sapi kaudu, võib selle eritumine väheneda, kui esineb maksafunktsiooni kahjustus või kui sapiteed on ahenenud, ja see võib põhjustada raskeid sekundaarseid kõrvaltoimed.

See ravimpreparaat sisaldab 0,15 mmol (3,5 mg) naatriumi 1 ml kohta. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

3.Kuidas Doxorubicin Accord’i kasutada

Manustamisviis ja -teed

Doxorubicin Accord’i tohib manustada ainul vähiravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine: Teie arst otsustab, millise annuse te saate.

Ärge manustage ravimit endale ise. Teie ravim manustatakse teile osana intravenoossest infusioonist, veresoonde, spetsialistide juhendamisel. Teid jälgitakse regulaarselt nii ravi jooksul kui pärast ravi. Kui teil on pindmine kusepõievähk, on võimalik, et seda ravimit manustatakse teile kusepõide (intravesikaalsel teel).

Annustamine

Annus arvutatakse tavaliselt teie kehapinna alusel. Monoteraapiana kasutades võib iga 3 nädala järel manustada 60…75 mg kehapinna ruutmeetri kohta. Manustamisel kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega võib olla vajalik vähendada annust kuni 30...60 mg kehapinna ruutmeetri kohta ja pikendada ravi intervalli. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate. Iganädalase manustamise korral on soovitatav annus 15...20 mg kehapinna ruutmeetri kohta. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kui esineb maksa- või neerufunktsiooni kahjustus, tuleb annust vähendada. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Lapsed/eakad või kiiritusravi saanud patsiendid

Annust võib olla vajalik vähendada lastel ja eakatel või kui te olete saanud kiiritusravi. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Luuüdi supressiooniga patsient

Annust võib olla vajalik vähendada luuüdi supressiooniga patsiendil. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel võib vähendada algannust või pikendada annustevahelisi intervalle. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate ja kui sageli.

Kui teile manustatakse Doxorubicin Accord’i rohkem kui ette nähtud

Ravi ajal ja pärast ravi jälgib teie arst või meditsiiniõde teid hoolikalt. Üleannustamise sümptomiteks on doksorubitsiini võimalike kõrvaltoimete laienemine. Peamiselt on tegemist muutustega veres, mõjuga seedeelunditele ja südameprobleemidega. Südame häired võivad esineda isegi kuni kuus kuud pärast annuse saamist.

Üleannustamise korral võtab teie arst kasutusele sobivad meetmed. Need võivad olla nt vereülekanne ja/või ravi antibiootikumidega.

Palun rääkige oma arstile, kui teil tekib mistahes sümptom.

Kui teil jääb Doxorubicin Accord’i annus vahele

Teie arst otsustab Doxorubicin Accord’i ravi kestuse üle. Kui ravi lõpetatakse enne soovitavate ravikuuride lõpetamist, võib doksorubitsiinravi toime väheneda. Pidage nõu oma arstiga, kui te soovite ravi lõpetada.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

hüperpigmentatsioon (tumenenud alad) nahal ja küüntel onühholüüs (küünte irdumine)

anafülaktiline reaktsioon (raske allergiline reaktsioon koos šokiga või ilma, mille hulka kuulub nahalööve, kihelus (sügelus)

värisemine palavik pearinglus

Teadmata äge lümfotsütaarne leukeemia (liigne ebaküpsete valgete vereliblede (lümfoblastid) esinemine veres ja luuüdis

äge müelogeenne leukeemia (haigus, mille korral esineb liigselt ebaküpseid verd moodustavaid liblesid veres ja luuüdis)

tromboflebiit (nahaalune veenipõletik) trombemboolia (veresoones moodustunud verehüüve) vere hüübimisfaktori vähenemine (trombotsüüdid) shokk

külmavärinad

söögitoru põletik (ösofagiit) jämesoole põletik (koliit)

arütmia (ebaregulaarne südame löögisagedus) südamepuudulikkus (südamefunktsiooni kadu) hüperurikeemia (vere kõrge kusihappe sisaldus)

bronhospasm (köhimine või hingamisraskused järsu hingamisteede ahenemise tõttu) pneumoniit (kopsukoe põletik)

amenorröa (menstruatsiooni puudumine) oligospermia (spermatosoidide vähene hulk)

äge neerupuudulikkus (vähene uriin või uriini puudumine) keratiit (silma sarvkesta põletik)

lakrimatsioon (ülemäärane pisaravool)

perifeersete kehaosade erüteem (käte ja jalgade turse ja tuimus)

palmaar- plantaarne düsesteesia (käe-jala sündroom on iseloomulik ja suhteliselt sagedasti esinev naha toksiline reaktsioon

suu limaskesta liigne pigmentatsioon kuumuse tunne (kuumahood)

azoospermia (spermatosoidide puudumine) aneemia (punavereliblede arvu vähenemine)

valu või põletustunne manustamiskohas ekstravasatsiooni tõttu. Ekstravasatsioon võib viia lokaalse kudede kärbumiseni, mis võib nõuda kirurgilisi ravimeetmeid maksatoksikoos

maksaensüümide aktiivsuse mööduv tõus

asteenia (kehalise tugevuse kaotus või puudus; nõrkustunne; nõtrus)

Teised kõrvaltoimed: Doxorubicin Accord võib põhjustada uriini värvumist punaseks üheks või kaheks päevaks pärast manustamist. See on normaalne ega anna põhjust muretsemiseks.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

5.Kuidas Doxorubicin Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil või karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et lahus ei ole selge, punane ja sademevaba. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Järgige tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhiseid.

Avamata viaalid: 18 kuud

Avatud viaalid: Ravim tuleb kasutada otsekohe pärast viaali avamist.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses kuni 28 päeva temperatuuril 2°C…8°C ja kuni 7 päeva jooksul temperatuuril 25°C, kui ettevalmistamine toimus klaaskonteinerites, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Doxorubicin Accord sisaldab

-Toimeaine on doksorubitsiinvesinikkloriid. 1 ml sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Üks 5 ml viaal sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Üks 10 ml viaal sisaldab 20 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Üks 25 ml viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Üks 50 ml viaal sisaldab 100 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Üks 100 ml viaal sisaldab 200 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

-Teised koostisosad on naatriumkloriid, vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks) ja süstevesi.

Kuidas Doxorubicin Accord välja näeb ja pakendi sisu

Doxorubicin Accord infusioonilahuse kontsentraat on selge, punane lahus, mis on praktiliselt osakestevaba.

Pakendi suurused: 1 x 5 ml viaal

1 x 10 ml viaal

1 x 25 ml viaal

1 x 50 ml viaal

1 x 100 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Accord Healthcare Limited Sage House

319 Pinner Road North Harrow Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2014

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele

Annustamine ja manustamisviis

Doxorubicin Accord tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kellel on ulatuslik kogemus tsütotoksilises ravis. Samuti tuleb patsiente ravi jooksul hoolikalt ja tihti jälgida.

Riski tõttu sagedase letaalse kardiomüopaatia tekkeks tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal patsiendil eraldi.

Doksorubitsiini manustatakse intravenoosselt või intravesikaalselt ning seda ei tohi manustada suukaudselt, subkutaanselt, intramuskulaarselt või intratekaalselt. Doksorubitsiini saab manustada intravenoosselt boolussüstena mõnede minutite jooksul, lühiajalise infusioonina kestusega kuni üks tund või püsiinfusioonina kestusega kuni 96 tundi.

Lahust manustatakse kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse infusioonina 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega 2…15 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboflebiidi või perivenoosse ekstravasatsiooni tekkeks, mis võib viia raske lokaalse tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini. Otsest intravenoosset süstet ei ole soovitatav kasutada ekstravasatsiooni riski tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul.

Intravenoosne manustamine

Doksorubitsiini annustamine sõltub annustamisskeemist, patsiendi üldisest seisundist ja varasemast ravist. Doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisskeem võib varieeruda vastavalt näidustusele (soliidtuumorid või äge leukeemia) ja vastavalt selle kasutamisele spetsiifilises raviskeemis (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega või osana multidistsiplinaarsetest protseduuridest, mille hulka kuulub kombinatsioon kemoteraapiast, kirurgilisest protseduurist ja radioteraapiast ning hormonaalne ravi).

Monoteraapia

Annus arvutatakse tavaliselt kehapindala järgi (mg/m). Selle põhjal on doksorubitsiini soovitatav annus 60…75 mg/m2 kehapinna kohta iga kolme nädala järel, kui seda kasutatakse monoteraapiana.

Kombineeritud raviskeem

Kui doksorubitsiinvesinikkloriidi manustatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ainetega, mille toksilisus on kattuv (nt tsüklofosfamiid või sarnased antratsükliini ühendid nagu daunorubitsiin, idarubitsiin ja/või epirubitsiin i.v. suurtes annustes), tuleb doksorubitsiini annust vähendada kuni 30…60 mg/m2 iga 3...4 nädala järel.

Patsientidele, kellele ei ole vastuvõetav täisannus (nt immunosupressiooni, kõrge vanuse korral) on alternatiivne annus 15...20 mg/m2 kehapinna kohta üks kord nädalas.

Intravesikaalne manustamine

Doksorubitsiini võib kasutada intravesikaalsel instillatsioonil pindmise kusepõievähi raviks või transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks patsientidel, kellel on suur risk retsidiivi tekkeks. Doksorubitsiinvesinikkloriidi soovitatav annus pindmise kusepõievähi lokaalseks intravesikaalseks raviks on 30…50 mg 25…50 ml-s naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses instillatsiooni kohta. Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Üldiselt tuleb lahus jätta kusepõide 1…2 tunniks. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks soovimatut lahjendust uriiniga, ei tohi patsient 12-tunnise perioodi jooksul enne ravi juua mingit vedelikku (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml/h). Instillatsiooni võib korrata 1-nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas on tegemist ravi või profülaktikaga.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kuna doksorubitsiinvesinikkloriid eritub peamiselt maksa ja sapi kaudu, võib maksafunktsiooni kahjustuse või sapivoolu takistusega patsientidel ravimi eliminatsioon väheneda, mille tagajärjeks võivad olla rasked sekundaarsed toimed.

Üldised annuse kohandamise soovitused maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele põhinevad bilirubiini kontsentratsioonil seerumis:

Doksorubitsiin on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR < 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75% plaanitud annusest.

Kardiomüopaatia tekke ärahoidmiseks on soovitatav, et doksorubitsiini (sh sarnaste ravimite, nt daunorubitsiini) kumulatiivne koguannus ei tohiks ületada 450...550 mg/m2 kehapinna kohta. Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust, patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega ja kõrge riskiga patsientidel (arteriaalne hüpertensioon > 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi- või müokardikahjustus; üle 70-aastased) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida.

Annustamine lastel

Lastel võib olla vajalik annust vähendada, palun lugege raviprotokolle ja erialakirjandust.

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel võib olla vajalik kaaluda algannuse vähendamist või annuste intervallide pikendamist.

Sobimatus

Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga, kuna see viib sademe moodustumiseni; seda ei tohi segada 5-fluorouratsiiliga, kuna võib tekkida degradeerumine. Tuleb vältida pikaajalist kokkupuudet mistahes aluselise pH-ga lahusega, kuna see viib ravimi hüdrolüüsini.

Kuni ei ole saadaval detailset informatsiooni sobimatuse kohta, ei tohi doksorubitsiini segada teiste ravimitega, välja arvatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuse ja 5% glükoosi süstelahusega.

Ettevalmistatud infusioonilahused

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses kuni 28 päeva temperatuuril 2°C…8°C ja kuni 7 päeva jooksul temperatuuril 25°C, kui ettevalmistamine toimus klaaskonteinerites, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Hävitamine

Ravimi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete kohta, kehtiva ohtlike jäätmete hävitamise seadusandluse alusel.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Kõlblikkusaeg ja säilitamine

Avamata viaalid: 18 kuud

Avatud viaalid: Pärast viaali avamist kasutada otsekohe.

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doxorubicin Accord 2 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 5 ml viaal sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 10 ml viaal sisaldab 20 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi

Iga 25 ml viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 50 ml viaal sisaldab 100 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 100 ml viaal sisaldab 200 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Doxorubicinum

Abiaine: 1 ml sisaldab 3,5 mg naatriumi (0,15 mmol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge punane lahus, mille pH on 2,5…3,5 ja osmolaalsus on 270 mOsm/kg kuni 320 mOsm/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Väikerakk-kopsuvähk

-Rinnanäärmevähk

-Kaugelearenenud munasarja kartsinoom

-Kusepõievähi korral, intravesikaalselt

-Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi

-Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel

-Ewingi sarkoom

-Hodgkini tõbi

-Mitte-Hodgkini lümfoom

-Äge lümfoidne leukeemia

-Äge müeloidne leukeemia

-Kaugelearenenud hulgimüeloom

-Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom

-Wilmsi tuumor

-Kaugelearenenud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk

-Anaplastiline kilpnäärmevähk

-Kaugelearenenud neuroblastoom

Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud kemoteraapia raviskeemides koos teiste tsütotoksiliste ravimitega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Doxorubicin Accord 2 mg/ml tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kellel on kogemus tsütotoksilises ravis. Samuti tuleb patsiente ravi jooksul hoolikalt ja tihti jälgida (vt lõik 4.4).

Riski tõttu sagedase letaalse kardiomüopaatia tekkeks tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal patsiendil eraldi.

Doksorubitsiini manustatakse intravenoosselt või intravesikaalselt ning seda ei tohi manustada suukaudselt, subkutaanselt, intramuskulaarselt või intratekaalselt. Doksorubitsiini saab manustada intravenoosselt boolussüstena mõnede minutite jooksul, lühiajalise infusioonina kestusega kuni üks tund või püsiinfusioonina kestusega kuni 96 tundi.

Lahust manustatakse kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse infusioonina 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega 2…15 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboflebiidi või perivenoosse ekstravasatsiooni tekkeks, mis võib viia raske lokaalse tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini. Otsest intravenoosset süstet ei ole soovitatav kasutada ekstravasatsiooni riski tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul.

Intravenoosne manustamine

Doksorubitsiini annustamine sõltub annustamisskeemist, patsiendi üldisest seisundist ja varasemast ravist. Doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisskeem võib varieeruda vastavalt näidustusele (soliidtuumorid või äge leukeemia) ja vastavalt selle kasutamisele spetsiifilises raviskeemis (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega või osana multidistsiplinaarsetest protseduuridest, mille hulka kuulub kombinatsioon kemoteraapiast, kirurgilisest protseduurist ja radioteraapiast ning hormonaalne ravi).

Monoteraapia

Annus arvutatakse tavaliselt kehapindala järgi (mg/m). Selle põhjal on doksorubitsiini soovitatav annus 60…75 mg/m2 kehapinna kohta iga kolme nädala järel, kui seda kasutatakse monoteraapiana.

Kombineeritud raviskeem

Kui doksorubitsiinvesinikkloriidi manustatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ainetega, mille toksilisus on kattuv (nt tsüklofosfamiid või sarnased antratsükliini ühendid nagu daunorubitsiin, idarubitsiin ja/või epirubitsiin i.v. suurtes annustes), tuleb doksorubitsiini annust vähendada kuni 30…60 mg/m2 iga 3...4 nädala järel.

Patsientidele, kellele ei ole vastuvõetav täisannus (nt immunosupressiooni, kõrge vanuse korral) on alternatiivne annus 15...20 mg/m2 kehapinna kohta üks kord nädalas.

Intravesikaalne manustamine

Doksorubitsiini võib kasutada intravesikaalsel instillatsioonil pindmise kusepõievähi raviks või transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks patsientidel, kellel on suur risk retsidiivi tekkeks. Doksorubitsiinvesinikkloriidi soovitatav annus pindmise kusepõievähi lokaalseks intravesikaalseks raviks on 30…50 mg 25…50 ml-s naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses instillatsiooni kohta. Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Üldiselt tuleb lahus jätta kusepõide 1…2 tunniks. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks soovimatut lahjendust uriiniga, ei tohi patsient 12-tunnise perioodi jooksul enne ravi juua mingit vedelikku (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml/h). Instillatsiooni võib korrata 1-nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas on tegemist ravi või profülaktikaga.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kuna doksorubitsiinvesinikkloriid eritub peamiselt maksa ja sapi kaudu, võib maksafunktsiooni kahjustuse või sapivoolu takistusega patsientidel ravimi eliminatsioon väheneda, mille tagajärjeks võivad olla rasked sekundaarsed toimed.

Üldised annuse kohandamise soovitused maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele põhinevad bilirubiini kontsentratsioonil seerumis:

Doksorubitsiin on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR < 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75% plaanitud annusest.

Kardiomüopaatia tekke ärahoidmiseks on soovitatav, et doksorubitsiini (sh sarnaste ravimite, nt daunorubitsiini) kumulatiivne koguannus ei tohiks ületada 450...550 mg/m2 kehapinna kohta. Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust, patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega ja kõrge riskiga patsientidel (arteriaalne hüpertensioon > 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi- või müokardikahjustus; üle 70-aastased) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Annustamine lastel

Lastel võib olla vajalik annust vähendada, palun lugege raviprotokolle ja erialakirjandust.

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel võib olla vajalik kaaluda algannuse vähendamist või annuste intervallide pikendamist (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Vastunäidustused intravenoosseks manustamiseks:

-ülitundlikkus antratseendioonide või teiste antratsükliinide suhtes

-märkimisväärne püsiv müelosupressioon ja/või raske stomatiit, mis on põhjustatud eelnevast ravist teiste tsütotoksiliste ravimitega ja/või kiiritusravist

-eelnev ravi doksorubitsiini maksimaalsete kumulatiivsete annustega ja/või teiste antratsükliinidega (nt daunorubitsiin, epirubitsiin, idarubitsiin) ning antratseendioonidega (vt lõik 4.4)

-generaliseerunud infektsioon

-raske maksafunktsiooni kahjustus

-rasked südame rütmihäired, südamepuudulikkus, eelnev müokardiinfarkt, äge põletikuline südamehaigus

-suurenenud soodumus verejooksude tekkeks

-imetamine (vt lõik 4.6)

Vastunäidustused intravesikaalseks manustamiseks:

-invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T)

-kusepõiepõletik

-hematuuria

-raskused uriinikateetri sisestamisel (nt laialdaste intravesikaalsete tuumorite korral)

-imetamine (vt lõik 4.6)

kuni mitu aastat pärast ravi lõpetamist. Hiline kardiomüopaatia avaldub vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomitena nagu düspnoe, kopsuturse, perifeerne turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleura efusioon ja galopeeriv südamerütm. On teatatud ka alaägedatest toimetest nagu perikardiit/müokardiit. Antratsükliinide poolt põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem vorm on eluohtlik südame paispuudulikkus, mis on ka ravimi annust piiravaks kumulatiivseks toksilisuseks.

Enne kui patsiendil alustatakse ravi doksorubitsiiniga, tuleb hinnata südame funktsiooni ning seda tuleb jälgida kogu ravi jooksul, et minimeerida riski kaasneva raske südamekahjustuse tekkeks. Riski võib vähendada, kui jälgida ravikuuri jooksul regulaarselt LVEF ja lõpetada koheselt doksorubitsiinravi, kui tekivad esimesed funktsionaalsele kahjustusele viitavad nähud. Sobiv kvantitatiivne meetod südame funktsiooni korduvaks uurimiseks (LVEF hindamiseks) on mitmekanaliline radionukliidangiograafia (MUGA) või ehhokardiograafia (ECHO). Soovitatav on ravieelne südame kontroll EKG ja MUGA skaneerimise või ECHO abil, eriti patsientidel, kellel esinevad suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktorid. LVEF määramiseks tuleb teostada korduvaid MUGA või ECHO uuringuid, eeskätt antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste korral. Kasutatav kontrollimeetod peab jälgimise jooksul jääma samaks.

Südame paispuudulikkuse tekke tõenäosus, mis kumulatiivsel koguannusel 300 mg/m2 on hinnanguliselt ligikaudu 1…2%, suureneb aeglaselt kuni kumulatiivse koguannuseni

450…550 mg/m. Seejärel suureneb risk südame paispuudulikkuse tekkeks järsult ning maksimaalset kumulatiivset annust 550 mg/m2 ei ole soovitatav ületada. Kui patsiendil esinevad teised potentsiaalsed kardiotoksilisuse riskifaktorid (anamneesis kardiovaskulaarne haigus, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega, varasem või samaaegne kiiritusravi mediastiinumi/perikardi piirkonda ja samaaegne südame kontraktiilsust pärssivate ravimite kasutamine sh tsüklofosfamiid ja 5-fluorouratsiil), võib doksorubitsiini kardiotoksilisus ilmneda väiksemate kumulatiivsete annuste juures ning patsiendi südamefunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida.

Peale doksorubitsiini manustamist esineb lastel ja noorukitel hilise kardiotoksilisuse arenemise kõrgenenud risk. Naistel võib olla suurem risk haigestuda kui meestel. Soovitatavad on perioodilised südame seisukorra hindamise järelkontrollid ravi sellise mõju jälgimiseks.

On tõenäoline, et doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Maksafunktsioon

Doksorubitsiini peamine eliminatsioonitee on hepatobiliaarne süsteem. Enne ravi doksorubitsiiniga ja selle ajal tuleb hinnata üldbilirubiini väärtusi seerumis. Suurenenud bilirubiini väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos üldise toksilisuse suurenemisega. Neil patsientidel on soovitatav kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Hematoloogiline toksilisus

Doksorubitsiin võib põhjustada müelosupressiooni (vt lõik 4.8). Enne doksorubitsiini iga ravitsükli algust ja selle ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sealhulgas kontrollida valgevereliblede eri vormide arvu. Doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamine ilming on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on selle ravimi kõige sagedasem annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia saavutavad enamikul juhtudest maksimumi 10…14 päeva pärast ravimi manustamist; leukotsüütide/neutrofiilide arv taastub enamikul juhtudest normaalsele tasemele 21. päevaks. Kui vererakkude arvu väärtused ei normaliseeru, tuleb kaaluda annuse vähendamist või manustamisintervalli pikendamist. Samuti võib esineda trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliiniliste tagajärgede hulka kuuluvad palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia

Antratsükliinidega (sh doksorubitsiiniga) ravitud patsientidel on teatatud sekundaarsest leukeemiast koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarne leukeemia on sagedasem juhtudel, kui neid

ravimeid on manustatud kombinatsioonis teiste DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ravimitega, kui patsiente on eelnevalt intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui on suurendatud antratsükliinide annuseid. Neil leukeemiatel võib olla 1…3-aastane peiteperiood.

Intravesikaalne manustamine

Doksorubitsiini intravesikaalne manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (st düsuuriat, sagedast urineerimist, nüktuuriat, stranguuriat, hematuuriat, kusepõie seina nekroosi). Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st intravesikaalse tuumori invasioonist põhjustatud ureetra obstruktsioon). Intravesikaalne manustamine on vastunäidustatud tuumorite korral, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T).

Intravesikaalset manustamisteed ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb invasiivne tuumor, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina, samuti kuseteede infektsioonidega või kusepõie põletikuliste seisunditega patsientidel.

Seerumi kusihappe kontroll:

Ravi ajal võib kusihappe tase seerumis suureneda. Hüperurikeemia korral tuleb alustada hüperurikeemiavastast ravi.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada (vt lõik 4.2).

Seedetrakti toimed

Soovitatav on profülaktiline antiemeetiline ravi.

Märkus: Doksorubitsiini ei tohi kasutada, kui esineb põletikke, haavandeid või kõhulahtisust.

Ekstravasatsioon

Juhuslik süstimine veeni ümbrusse põhjustab lokaalset nekroosi ja tromboflebiiti. Põletustunne infusiooninõela piirkonnas viitab perivenoossele manustamisele. Kui tekib ekstravasatsioon, tuleb infusioon või süste koheselt lõpetada; nõel tuleb jätta lühikeseks ajaks samasse kohta ja seejärel eemaldada pärast lühiajalist aspireerimist. Ekstravasatsiooni korral tuleb alustada deksrasoksaani intravenoosset infusiooni, mitte hiljem kui 6 tundi pärast ekstravasatsiooni (annustamise ja täiendava informatsiooni kohta vt deksrasoksaani ravimi omaduste kokkuvõtet). Juhul kui deksrasoksaan on vastunäidustatud, on soovitatav manustada lokaalselt 99% dimetüülsulfoksiidi (DMSO) kaks korda suuremale pinnale kui kahjustatud piirkond (4 tilka 10 cm2 nahapinna kohta) ja korrata seda kolm korda ööpäevas mitte vähem kui 14-päevase perioodi jooksul. Vajadusel tuleb kaaluda debridemendi teostamist. Antagonistliku toimemehhanismi tõttu tuleb piirkonda pärast DMSO manustamist (vasokonstriktsioon vs. vasodilatatsioon) jahutada, et näiteks valu vähendada. Ärge kasutage DMSO-d patsientidel, kes saavad deksrasoksaani antratsükliini poolt põhjustatud ekstravasatsiooni raviks. Teisi meetmeid on kirjanduses vastuoluliselt käsitletud ja neil ei ole kindlat väärtust.

Kiiritusravi

On teatatud ka kiirituse poolt põhjustatud toksilisustest (müokard, limaskest, nahk ja maks). Eriline ettevaatus on kohustuslik patsientidel, kes on varem saanud või saavad praegu kiiritusravi või kellel plaanitakse kiiritusravi. Neil patsientidel esineb doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamise korral eriline risk kiiritatava piirkonna paiksete reaktsioonide (tagasilöögifenomeni) tekkeks. Sellega seoses on teatatud raskest, mõnikord surmaga lõppevast hepatotoksilisusest (maksakahjustusest). Varasem kiiritus mediastiinumi piirkonda suurendab doksorubitsiini kardiotoksilisust. Eeskätt sellistel juhtudel ei tohi ületada kumulatiivset annust 400 mg/m.

Viljatus

Doksorubitsiinil võib olla genotoksiline toime. Doksorubitsiin võib põhjustada viljatust ravimi manustamise ajal. Naistel võib doksorubitsiin põhjustada amenorröad. Kuigi ovulatsioon ja menstruatsioon näivad taastuvat pärast ravi lõpetamist, võib esineda enneaegne menopaus. Naised ei tohi rasestuda ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi.

Doksorubitsiin on mutageenne ja võib inimese spermatosoidis indutseerida kromosoomikahjustust. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad; siiski on mõnel juhul teatatud spermatosoidide

arvu taastumisest normospermia tasemele. See võib juhtuda mitu aastat pärast ravi lõppu. Doksorubitsiinravi saavad mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Samuti on neil soovitav mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi ning doksorubitsiinravist tingitud pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu pidada nõu sperma krüokonserveerimise suhtes enne ravi alustamist.

Vähivastased ravid

Doksorubitsiin võib potentseerida teiste vähivastaste ravide toksilisust. Teatatud on tsüklofosfamiidravi poolt tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemisest ja 6-merkaptopuriinravi poolt tingitud hepatotoksilisuse suurenemisest. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on doksorubitsiini kasutamisega seoses teatatud tromboflebiidist ja trombemboolilisest fenomenist, sh (mõnel juhul surmaga lõppenud) kopsuembooliast (vt lõik 4.8).

Vaktsiinid

Seda ravimpreparaati ei ole üldiselt soovitatav kasutada kombinatsioonis nõrgestatud elusvaktsiinidega. Tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega. Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine kemoteraapiliste toimeainete, sh doksorubitsiini, manustamise tõttu nõrgenenud immuunsusega patsientidele võib kaasa tuua tõsiseid või fataalseid tagajärgi. Surnud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid sellise vaktsineerimise tulemus võib olla vähenenud.

Muud

Rasvunud patsientidel (st >130% ideaalsest kehakaalust) on doksorubitsiini süsteemne kliirens aeglustunud (vt lõik 4.2).

Tuumori lüüsi sündroom

Doksorubitsiin võib indutseerida hüperurikeemiat ulatusliku puriinide katabolismi tagajärjel, mis kaasneb ravimi poolt tingitud kasvajarakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom) (vt lõik 4.8). Pärast esialgset ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi võib minimeerida, kui kasutada patsiendi hüdreerimist, uriini alkaliseerimist ja profülaktikat allopurinooliga hüperurikeemia ennetamiseks.

Valu- või põletustunne manustamiskohas võib tähistada väikesemahulist ekstravasatsiooni. Kui kahtlustatakse ekstravasatsiooni või selle esinemisel tuleb süste katkestada ja jätkata uuesti teise veresoone kaudu. Ebamugavust võib vähendada piirkonna jahutamine 24 tunni jooksul. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida mõne nädala jooksul. Vajalikud võivad olla kirurgilised meetmed.

Doksorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada uriini värvuse muutumist punaseks. Patsiente tuleb teavitada, et see ei kujuta endast ohtu tervisele.

Luuüdi depressiooni või põsehaavandite esinemise või tekkimise korral ei tohi manustamist korrata. Sellele võib eelneda ettehoiatav põletustunne põses, mistõttu selle sümptomi esinemisel ei ole korduv manustamine soovitav.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doksorubitsiini kardiotoksilisust suurendab teiste antratsükliinide või teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimite (nt 5-fluorouratsiili, tsüklofosfamiidi või paklitakseeli) varasem või samaaegne kasutamine või kasutamine koos ravimitega, mis mõjutavad südame funktsiooni (nagu kaltsiumikanali blokaatorid). Kui doksorubitsiini kasutatakse koos ülalmainitud ainetega, tuleb hoolikalt jälgida südamefunktsiooni.

Trastuzumabi ja antratsükliinide (nagu doksorubitsiin) kombinatsiooni kasutamine on seotud kõrge kardiotoksilisuse riskiga. Siiani ei tohi trastuzumabi kasutada kombinatsioonis antratsükliinidega, välja arvatud hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus jälgitakse südame funktsiooni. Kui antratsükliine kasutatakse pärast ravi lõpetamist trastuzumabiga, võib tulemuseks olla

kardiotoksilisuse riski suurenemine. Kuna trastuzumabi poolväärtusaeg on ligikaudu 28,5 päeva, võib see vereringes püsida kuni 24 nädalat. Kui võimalik, peab trastuzumabravi lõpetamise ja antratsükliinravi alustamise vahele jääma piisavalt pikk intervall (kuni 24 nädalat). Äärmiselt vajalik on südame funktsiooni hoolikalt jälgida.

Doksorubitsiini hepatotoksilisust võivad suurendada teised hepatotoksilised ravi modaalsused (nt 6-merkaptopuriin).

Doksorubitsiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP450) abil ning see on Pgp transporteri substraat. Samaaegne manustamine koos CYP450 ja/või Pgp inhibiitoritega võib suurendada doksorubitsiini kontsentratsiooni plasmas ja seega suurendada toksilisust. Manustamine koos CYP450 indutseerijatega nagu rifampitsiin ja barbituraadid võib vastupidi langetada doksorubitsiini kontsentratsiooni plasmas ja vähendada selle efektiivsust.

Tsüklosporiin, CYP3A4 ja Pgp inhibiitor, suurendas doksorubitsiini AUC-d 55% ja doksorubitsiini AUC-d 350% võrra. Kombinatsioon võib nõuda annuse kohandamist. On näidatud ka, et tsimetidiin vähendab doksorubitsiini plasmakliirensit ja suurendab AUC-d.

Kui paklitakseeli manustatakse vahetult enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini kliirensi langust ja kontsentratsiooni suurenemist plasmas. Mõned andmed näitavad, et see koostoime on vähem väljendunud, kui doksorubitsiini manustatakse enne paklitakseeli.

Barbituraadid võivad põhjustada doksorubitsiini kliirensi kiirenemist plasmas, samaaegse fenütoiini manustamise tagajärjeks võib aga olla fenütoiini madalam tase plasmas.

Pärast doksorubitsiini samaaegset manustamist koos ritonaviiriga on teatatud doksorubitsiini kontsentratsiooni suurenemisest seerumis.

Doksorubitsiinravi toksiline toime võib suureneda kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiini, tsisplatiini, tsüklofosfamiidiga). Seoses tsütarabiini kombinatsioonraviga võivad esineda jämesoole nekroos koos massiivse verejooksuga ja rasked infektsioonid.

Klosapiin võib suurendada doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse riski ja raskust.

Doksorubitsiinravi ajal võib amfoteritsiin B olla märkimisväärselt nefrotoksiline.

Kuna doksorubitsiin metaboliseerub kiiresti ja elimeerub peamiselt sapiteede kaudu, võib teadaolevalt hepatotoksiliste kemoterapeutiliste ainete (nt merkaptopuriini, metotreksaadi, streptosotsiini) samaaegne manustamine potentsiaalselt suurendada doksorubitsiini toksilisust ravimi hepaatilise kliirensi vähenemise tagajärjel. Kui samaaegne ravi hepatotoksiliste ravimitega on kohustuslik, tuleb doksorubitsiini annust kohandada.

Doksorubitsiin on kiirituse suhtes tugevasti sensibiliseeriv aine (radiosensibiliseerija) ja selle poolt põhjustatud tagasilöögifenomen võib olla eluohtlik. Mistahes eelnev, samaaegne või järgnev kiiritusravi võib suurendada doksorubitsiini kardio- või hepatotoksilisust. See kehtib ka samaaegse ravi kohta kardio- või hepatotoksiliste ravimitega.

Doksorubitsiin võib põhjustada varasema tsüklofosfamiidravi poolt põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi ägenemisi.

Doksorubitsiinravi võib põhjustada kusihappe taseme suurenemist seerumis, seetõttu võib olla vajalik kohandada kusihappe sisaldust langetavate ravimite annust.

Doksorubitsiin võib vähendada suukaudselt manustatava digoksiini biosaadavust.

Ravi ajal doksorubitsiiniga ei tohi patsiente vaktsineerida, samuti tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

Kliinilises uuringus täheldati doksorubitsiini AUC suurenemist 21% kui seda manustati samaaegselt sorafeniibiga 400 mg kaks korda ööpäevas. Selle tulemuse kliiniline tähtsus on teadmata.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Doksorubitsiini on leitud loote kudedes (maksas, neerudes, kopsudes) kontsentratsioonis, mis ületab mitmekordselt kontsentratsiooni ema plasmas, mis viitab sellele, et see läbib platsentat. Loomkatsed on näidanud doksorubitsiini embrüo-, feto- ja teratogeenset toimet (vt lõik 5.3) ja samuti on Ames’i testis leidnud kinnitust kõrge mutageensuse tase. Tsütostaatikume tohib manustada raseduse ajal ainult range näidustuse korral, kui kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Imetamine

On teatatud, et doksorubitsiin eritub inimese rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Kuna doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamine on imetamise ajal vastunäidustatud, tuleb rinnaga toitmine doksorubitsiinravi ajaks lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Ohutusega seotud põhjustel peavad mehed, kes soovivad saada last, konserveerima ravimile eksponeerimata sperma enne ravi doksorubitsiiniga ja hoiduma lapse eostamisest ravi jooksul ja 6 kuud pärast ravi. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal doksorubitsiiniga ja 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleks vältida autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8Kõrvaltoimed

Ravi doksorubitsiiniga põhjustab tihti kõrvaltoimeid ja mõned nendest toimetest on piisavalt tõsised, et nõuda patsiendi hoolikat jälgimist. Kõrvaltoimete esinemissagedust ja liiki mõjutavad manustamise kiirus ja annus. Ägeda toksilisusega annust piirav kõrvaltoime on luuüdi supressioon, mis on siiski enamasti mööduv. Doksorubitsiini luuüdi/hematoloogilise toksilisuse kliinilised tagajärjed võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseema, septiline šokk, verejooksud, kudede hüpoksia või surm. Peaaegu kõigil patsientidel on täheldatud iiveldust ja oksendamist, samuti alopeetsiat.

Seoses doksorubitsiinraviga on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Esinemissagedused on määratletud järgmise konventsiooni alusel: Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

4.9Üleannustamine

Doksorubitsiini üksikannused 250 mg ja 500 mg on osutunud surmavateks.

Doksorubitsiini äge üleannustamine võib põhjustada müelosupressiooni (eeskätt leukopeeniat ja trombotsütopeeniat), üldiselt 10...15 päeva pärast üleannustamist ja ägedaid kardiaalseid muutusi, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul. Ravi hõlmab antibiootikumide intravenoosset manustamist, granulotsüütide ja trombotsüütide ülekannet ja kaitsvat isolatsiooni ning südame kõrvaltoimete ravi. Tuleb kaaluda patsiendi paigutamist steriilsesse ruumi ja hemopoeesi kasvufaktori kasutamist.

Doksorubitsiini äge üleannustamine põhjustab samuti toksilisi toimeid seedetraktile (peamiselt mukosiit). Tavaliselt ilmneb see kiiresti peale ravimi manustamist, kuid enamus patsiente paraneb sellest kolme nädala jooksul.

Krooniline üleannustamine kumulatiivse annusega üle 550 mg/m2 suurendab riski kardiomüopaatia tekkeks ja võib viia südamepuudulikkuseni.

Hiline südamepuudulikkus võib esineda kuni kuus kuud pärast üleannustamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning südamepuudulikkuse sümptomite ilmnemisel tuleb kasutada konventsionaalset ravimeetodit.

Uuringus rasvunud patsientidel (>130% ideaalsest kehakaalust) vähenes doksorubitsiini kliirens ja suurenes poolväärtusaeg võrreldes normaalkaalulise kontrollgrupiga. Rasvunud patsientidel võib olla vajalik annust kohandada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kirjanduse põhjal näitavad loomkatsed, et doksorubitsiin mõjutab fertiilsust, on embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne. Teised andmed näitavad, et doksorubitsiin on mutageense toimega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga, kuna see viib sademe moodustumiseni; seda ei tohi segada 5-fluorouratsiiliga, kuna võib tekkida degradeerumine. Tuleb vältida pikaajalist kokkupuudet mistahes aluselise pH-ga lahusega, kuna see viib ravimi hüdrolüüsini.

Kuni ei ole saadaval detailset informatsiooni sobimatuse kohta, ei tohi doksorubitsiini segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 18 kuud

Avatud viaalid: Pärast viaali avamist kasutada otsekohe.

Ettevalmistatud infusioonilahused:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses kuni 28 päeva temperatuuril 2°C…8°C ja kuni 7 päeva jooksul temperatuuril 25°C, kui ettevalmistamine toimus klaaskonteinerites, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 5 ml I tüüpi selgest tubulaarsest klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

10 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 10 ml I tüüpi selgest tubulaarsest klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

Ravimi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete kohta, kehtiva ohtlike jäätmete hävitamise seadusandluse alusel.

Hävitamine

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Järgige tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhiseid.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House,

319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2016.