Deltyba

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest

teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deltyba 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg delamaniidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg laktoosi

(monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ümmargune kollane õhukese polümeerikattega tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Deltyba on näidustatud osana sobivast pulmonaalse multiresistentse tuberkuloosi (MDR-TB) kombineeritud

raviskeemist, kui resistentsuse või taluvuse tõttu ei ole võimalik kasutada mõnda teist efektiivset raviskeemi

(vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb lähtuda kohalikest kehtivatest ravijuhistest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi delamaniidiga peab alustama ja jälgima arst, kes on kogenud multiresistentse Mycobacterium

tuberculosis’e ravis.

Delamaniidi tuleb alati manustada osana sobivast multiresistentse tuberkuloosi kombineeritud raviskeemist

(vt lõigud 4.4 ja 5.1). Pärast 24-nädalase delamaniidravi lõppu tuleb ravi sobiva kombineeritud raviskeemiga

jätkata vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni juhistele.

Delamaniidi soovitatakse manustada otseselt kontrollitava ravina (OKR).

Annustamine

Soovitatav annus täiskasvanutele on 100 mg kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul.

Eakad (> 65 aasta vanused)

Eakate kohta andmed puuduvad.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Delamaniidi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel puuduvad andmed ja selle kasutamist ei

soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Delamaniidi

kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4

ja 5.2).

Lapsed

Delamaniidi ohutus ja efektiivsus lastel ja kuni 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Delamaniidi tuleb võtta koos toiduga.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

- Seerumi albumiin < 2,8 g/dl (vt lõik 4.4 seoses kasutamisega patsientidel seerumi albumiiniga

≥ 2,8 g/dl).

- Tugevate CYP3A indutseerijate (nt karbamasepiin) kasutamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Puuduvad andmed ravi kohta delamaniidiga enam kui 24 järjestikuse nädala jooksul.

Puuduvad kliinilised andmed delamaniidi kasutamise kohta järgmiste seisundite puhul:

- ekstrapulmonaalne tuberkuloos (nt närvisüsteem, luud),

- muude mükobakterite liikide poolt peale M. tuberculosise kompleks põhjustatud infektsioonid,

- latentsed M. tuberculosise infektsioonid.

Puuduvad kliinilised andmed delamniidi kasutamise kohta osana kombineeritud raviskeemidest, mida

kasutatakse ravimtundliku M. tuberculosise raviks.

Delamaniidi võib kasutada ainult sobivas kombineeritud raviskeemis multiresistentse kopsutuberkuloosi

raviks vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni soovitustele, et vältida resistentsust delamaniidile.

Ravi ajal on esinenud resistentsust delamaniidi suhtes. Delamaniidi suhtes resistentsuse tekkimise riski

suurendab selle kasutamine koos väheste prognoositult aktiivsete ainetega ja/või kui need täiendavad ained ei

olnud kõige efektiivsemateks M. tuberculosis’e vastasteks aineteks peetavate hulgas. Lisaks viitavad piiratud

kliinilised andmed, et suurima efektiivsuse andis delamaniidi lisamine rifampitsiini ja isoniasiidi suhtes

resistentse, kuid muus osas tundliku multiresistentse tuberkuloosi raviskeemidele, samas kui delamaniidi

kasutamine eriti ravimresistentse tuberkuloosi parimate saadaolevate raviskeemide osana, mida oli võimalik

koostada, oli seotud kõige väiksema efektiivsusega.

QT-intervalli pikenemine

Delamaniidiga ravitud patsientidel on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Pikenemine suureneb aeglaselt

esimese 6…10 ravinädala jooksul ja jääb seejärel stabiilseks. QTc pikenemine korreleerub tugevalt

delamaniidi peamise metaboliidi DM-6705-ga. Plasma albumiin ja CYP3A reguleerivad vastavalt DM-6705

tekkimist ning metabolismi (vt lõik Erikaalutlused allpool).

QT-intervalli pikendava toime ulatus

Platseebokontrollitud uuringus multiresistentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said 100 mg delmaniidi kaks

korda ööpäevas, oli keskmine platseeboga korrigeeritud QTcF-i pikenemine 7,6 ms 1. kuul ja 12,1 ms 2.

kuul. 3%-l patsientidest esines suurenemine 60 ms või rohkem mingil ajal uuringu jooksul ja 1 patsiendil

esines QTcF-i intervall > 500 ms (vt lõik 4.8). Torsade de pointes’i juhte või ajaliselt seotud sündmusi, mis

viitaksid proarütmiatele, ei esinenud.

Üldised soovitused

Enne ravi alustamist delamaniidiga ja kogu ravikuuri ajal üks kord kuus on soovitatav teha

elektrokardiogramme (EKG). Kui enne delamaniidi esimest annust või delamaniidravi ajal tekib

QTcF > 500 ms, ei tohi delamaniidravi alustada või see tuleb katkestada. Kui QTc-intervalli kestus ületab

mees-/naispatsiendil 450/470 ms ravi ajal delamaniidiga, tuleb neid patsiente sagedamini EKG-ga jälgida.

Ravi algul on soovitatav teha ka seerumi elektrolüütide, nt kaaliumi analüüs ja võimalikud kõrvalekalded

korrigeerida.

Erikaalutlused

Kardiaalsed riskitegurid

Ravi delamaniidiga ei tohi alustada järgmiste riskiteguritega patsientidel, välja arvatud juhul, kui arvatakse,

et delamaniidi võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid. Selliste patsientide EKG-d tuleb kogu

delamaniidiga ravimise jooksul väga sageli jälgida.

- Teadaolev kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine või ükskõik milline kliiniline seisund, mis

teadaolevalt pikendab QTc-intervalli, või QTc > 500 ms.

- Anamneesis sümptomaatilised südame rütmihäired või kliiniliselt oluline bradükardia.

- Kõik kardiaalsed seisundid, mis soodustavad arütmiat, nagu raske hüpertensioon, vasaku vatsakese

hüpertroofia (sealhulgas hüpertroofiline kardiomüopaatia) või südame paispuudulikkus, millega

kaasneb vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsioon.

- Elektrolüütide häired, eriti hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia.

- Ravimite kasutamine, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli. Nende hulka kuuluvad (kuid mitte

ainult):

- antiarütmikumid (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, prokaiinamiid, kinidiin,

hüdrokinidiin, sotalool);

- neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, sertindool, sultopriid, kloorpromasiin, haloperidool,

mesoridasiin, pimosiid või tioridasiin), antidepressandid;

- teatud antimikroobsed ravimid, sealhulgas:

- makroliidid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin),

- moksifloksatsiin, sparfloksatsiin (vt lõik 4.4 seoses kasutamisega koos teiste

fluorokinoloonidega),

- triasoolsed seenevastased ravimid,

- pentamidiin,

- sakvinaviir,

- teatud mittesedatiivsed antihistamiinikumid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin);

- tsisapriid, droperidool, domperidoon, bepridiil, difemaniil, probukool, levometadüül, metadoon, vinca

alkaloidid, arseentrioksiid.

Hüpoalbumineemia

Multiresistentse tuberkuloosi kliinilises uuringus seostati delamaniidiga ravitud patsientidel

hüpoalbumineemiat suurenenud QTc-intervalli pikenemise riskiga. Delamaniid on vastunäidustatud

patsientidele, kelle albumiin on < 2,8 g/dl (vt lõik 4.3). Patsientidel, kellel on delamaniidravi alustamisel

seerumi albumiinitase < 3,4 g/dl või seerumi albumiinitase langeb sellesse vahemikku ravi ajal, tuleb

korduvalt jälgida EKG-d kogu delamaniidravi jooksul.

Manustamine koos CYP3A tugevate inhibiitoritega

Delamaniidi koos CYP3A tugeva inhibiitoriga (lopinaviir/ritonaviir) manustamisele kaasnes metaboliidi

DM-6705 ekspositsiooni 30% suurenemine, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu on

soovitatav korduvalt jälgida EKG-d kogu delamaniidravi jooksul, kui peetakse vajalikuks manustada

delamaniidi koos mõne CYP3A tugeva inhibiitoriga.

Delamaniidi manustamine koos kinoloonidega

Kõik QTcF-i pikenemised üle 60 ms olid seotud samaaegse fluorokinoloonide kasutamisega. Seetõttu, kui

multiresistentse tuberkuloosi adekvaatse raviskeemi koostamiseks peetakse vältimatuks nende samaaegset

manustamist, on soovitatav korduvalt jälgida EKG-d kogu delamaniidravi jooksul.

Maksafunktsiooni kahjustus

Deltyba kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt

lõik 4.2 ja 5.2).

HIV-infektsiooniga patsiendid

Delamaniidi kasutamise kogemused samaaegset HIV-ravi saavatel patsientidel puuduvad (vt lõik 4.5).

Piiratud andmed delamaniidi efektiivsuse kohta

Praegused tõendid pärinevad ühest 2-kuulise kestusega randomiseeritud kontrollitud uuringust ja ühest

6-kuulise kestusega avatud jätkuuuringust lisaks pikaajalistele lõpptulemustele, mis koguti pärast

multiresistentse tuberkuloosi ravi lõppu (vt lõik 5.1).

Biotransformatsioon ja eritumine

Delamaniidi komplektne metaboolne profiil inimesel ei ole veel täielikult välja selgitatud (vt lõigud 4.5 ja

5.2). Seetõttu ei saa kindlalt prognoosida võimalikke delamaniidiga esinevaid kliiniliselt olulisi ravimite

koostoimeid ja võimalikke tagajärgi, sealhulgas kogutoimet QTc-intervallile.

Abiained

Deltyba õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud

häired galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda

ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kogu delamaniidi metaboolset profiili ja eritumisviisi ei ole veel täielikult välja selgitatud (vt lõigud 4.4 ja

5.2).

Muude ravimite toime Deltybale

Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad

Ravimite koostoimete kliinilised uuringud tervetel osalejatel näitasid delamaniidi ekspositsiooni vähenemist

kuni 45% pärast 15-päevast tsütokroom P450 (CYP) 3A4 tugeva indutseerija (rifampitsiin 300 mg ööpäevas)

samaaegset manustamist koos delamaniidiga (200 mg ööpäevas). Nõrga indutseerija efavirensi kasutamisel

ei täheldatud delamaniidi ekspositsiooni kliiniliselt olulist vähenemist manustamisel annuses 600 mg

ööpäevas 10 päeva jooksul kombinatsioonis delamaniidi annusega 100 mg kaks korda ööpäevas.

HIV-ravimid

Ravimite koostoimete kliinilistes uuringutes tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (100 mg

kaks korda ööpäevas) ja koos tenofoviiriga (300 mg ööpäevas) või lopinaviiri/ritonaviiriga (400/100 mg

ööpäevas) 14 päeva jooksul ja koos efavirensiga (600 mg ööpäevas) 10 päeva jooksul. Delamaniidi

ekspositsioon jäi samaks (vahe < 25%) HIV-ravimite tenofoviiri ja efavirensiga, kuid suurenes veidi

lopinaviiri/ritonaviiri sisaldava kombineeritud HIV-ravimi kasutamisel.

Deltyba toime muudele ravimitele

In vitro uuringud näitasid, et delamaniid ei inhibeeri CYP450 isosüüme.

In vitro uuringud näitasid, et delamaniid ja selle metaboliidid ei avaldanud mõju transporteritele (MDR1(pgp),

BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ja BSEP kontsentratsioonides, mis

ületasid ligikaudu 5…20-kordselt Cmax-i püsikontsentratsiooni. Et kontsentratsioonid sooles võivad olla palju

suuremad kui need kordades Cmax-i ületavad kontsentratsioonid, esineb võimalus, et delamaniid mõjutab

transportereid.

Tuberkuloosiravimid

Ravimite koostoime kliinilises uuringus tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (200 mg

ööpäevas) ja koos rifampitsiini/isoniasiidi/pürasinamiidiga (300/720/1800 mg ööpäevas) või etambutooliga

(1100 mg ööpäevas) 15 päeva jooksul. Samaaegselt kasutatavate tuberkuloosiravimite

(rifampitsiin/isoniatsiid/pürasinamiid) ekspositsiooni see ei mõjutanud. Kasutamine samaaegselt

delamaniidiga suurendas oluliselt, ligikaudu 25% võrra etambutooli püsikontsentratsioone vereplasmas, kuid

selle kliiniline olulisus ei ole teada.

HIV-ravimid

Ravimite koostoimete kliinilises uuringus tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (100 mg

kaks korda ööpäevas) ja koos tenofoviiriga (300 mg), lopinaviiri/ritonaviiriga (400/100 mg) 14 päeva jooksul

ja koos efavirensiga (600 mg ööpäevas) 10 päeva jooksul. Delamaniidi kasutamine koos HIV-ravimite

tenofoviiri, lopinaviiri/ritonaviiri ja efavirensiga nende ravimite ekspositsiooni ei mõjutanud.

Potentsiaalselt QTc-intervalli pikendavad ravimid

Delamaniidi kasutamisega patsientidel, kes juba saavad ravimeid, mida seostatakse QT-intervalli

pikenemisega, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Moksifloksatsiini manustamist koos delamaniidiga

multiresistentse tuberkuloosiga patsientidele ei ole uuritud. Moksifloksatsiini kasutamine delamaniidravi

saavatel patsientidel ei ole soovitatav.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Delamaniidi kasutamise kohta rasedatel on väga vähe andmeid.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Deltybat ei ole soovitav kasutada rasedatel ja fertiilses eas naistel, välja arvatud juhul, kui nad kasutavad

usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas see ravimpreparaat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kättesaadavad

farmakokineetilised andmed loomade kohta näitavad delamaniidi ja/või selle metaboliitide eritumist piima.

Delamaniidravi ajal ei ole potentsiaalne risk imetatavale lapsele välistatud, mistõttu naistel soovitatakse ravi

ajal Deltybaga mitte imetada .

Fertiilsus

Deltyba ei mõjutanud isas- ega emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3). Kliinilised andmed delamaniidi toime

kohta inimeste fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsientidel

tuleb siiski soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid, kui neil tekib kõrvaltoimeid, mis võivad

neid tegevusi mõjutada (näiteks väga sage on peavalu ja treemor).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Allpool kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb topeltpimeda kontrollitud kliinilise uuringu

andmetel, kus osales 481 multiresistentse tuberkuloosiga patsienti, kellest 321 kasutasid delamaniidi koos

optimaalse taustraviskeemiga. Selle andmekogu piiratud suuruse tõttu ei ole praegu võimalik selgelt kindlaks

teha, kas alltoodud kõrvaltoimete põhjuseks on optimaalne taustravi või delamaniid.

Elektrokardiogrammil QTc-intervalli pikenemine on delamaniidravi kõige olulisem ohutusprobleem (vt ka

lõik 4.4). Põhiline tegur, mis soodustab QTc-intervalli pikenemist, on hüpoalbumineemia (eriti alla 2,8 g/dl).

Muud olulised kõrvaltoimed on ärevus, paresteesiad ja treemor.

Delamaniidiga ravitud patsientide kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed (st esinemissagedus > 10%) on

iiveldus (38,3%), oksendamine (33%) ja pearinglus (30,2).

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimetest teatati vähemalt ühel 321 patsiendist, kes said delamaniidi

ülalmainitud topeltpimedas platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud

MedDRA organsüsteemi klassi ja eelistermini alusel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud

järgmiste sageduskategooriate alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras.

Tabel. Delamaniidi kõrvaltoimed

Organsüsteem Sagedus

aeg-ajalt

Sagedus

sage

Sagedus

väga sage

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Vöötohatis

Orofarüngeaalne kandidoos

Tinea versicolor*

Vere ja

lümfisüsteemi

häired

Leukopeenia

Trombotsütopeenia

Aneemia*

Eosinofiilia*

Retikulotsütoos

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Dehüdratsioon

Hüpokaltseemia

Hüperkolesteroleemia

Hüpertriglütserideemia Hüpokaleemia

Söögiisu vähenemine

Hüperurikeemia*

Psühhiaatrilised

häired

Agressiivsus

Luululine häire, jälitustüüpi

Paanikahäire

Kohastumishäire depressiivse

meeleoluga

Neuroos

Düsfooria

Vaimsed häired

Unehäire

Libiido suurenemine*

Psühhootiline häire

Erutus

Ärevus ja ärevushäire

Depressioon ja

masendunud meeleolu

Rahutus

Unetus

Närvisüsteemi

häired

Letargia

Tasakaaluhäire

Radikulaarne valu

Une halb kvaliteet

Perifeerne neuropaatia

Unisus*

Hüpesteesia

Pearinglus*

Peavalu

Paresteesia

Treemor

Silma kahjustused Allergiline konjunktiviit* Silmade kuivus*

Fotofoobia

Kõrva ja labürindi

kahjustused

Kõrvavalu Tinnitus

Südame häired Esimese astme

atrioventrikulaarne blokaad

Ventrikulaarsed ekstrasüstolid*

Supraventrikulaarsed

ekstrasüstolid

Palpitatsioonid

Vaskulaarsed

häired

Hüpertensioon

Hüpotensioon

Hematoom*

Kuumahood*

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi

häired

Düspnoe

Köha

Suu- ja neeluvalu

Kurguärritus

Kurgu kuivus*

Rinorröa*

Veriköha

Seedetrakti häired Düsfaagia

Oraalne paresteesia

Kõhu hellus*

Gastriit*

Kõhukinnisus*

Kõhuvalu

Alakõhuvalu

Düspepsia

Kõhuvaevused

Oksendamine

Kõhulahtisus*

Iiveldus

Ülakõhuvalu

Maksa ja

sapiteede häired

Ebanormaalne maksatalitlus

Naha ja

nahaaluskoe

kahjustused

Alopeetsia*

Eosinofiilne pustuloosne

follikuliit*

Generaliseerunud sügelus*

Erütematoosne lööve

Dermatiit

Urtikaaria

Sügelev lööve*

Sügelus*

Makulo-papuloosne

lööve*

Lööve*

Akne

Hüperhidroos

Lihas-skeleti ja

sidekoe

kahjustused

Osteokondroos

Lihasnõrkus

Lihas-skeleti valu*

Valu küljes

Jäsemevalu

Artralgia*

Müalgia*

Neerude ja

kuseteede häired

Uriinipeetus

Düsuuria*

Noktuuria

Hematuuria*

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Kuumatunne Püreksia*

Valu rindkeres

Halb enesetunne

Ebamugavustunne

rinnus*

Perifeerne turse*

Asteenia

Uuringud Elektrokardiogrammil

ST-segmendi depressioon

Transaminaaside sisalduse

suurenemine*

Aktiveeritud osalise

tromboplastiiniaja pikenemine*

Gammaglutamüültransferaasi

sisalduse suurenemine*

Vere kortisoolisisalduse

vähenemine

Vererõhu tõus

Vere kortisoolisisalduse

suurenemine

QT-intervalli

pikenemine

elektrokardiogrammil

* Nende kõrvaltoimete sagedus oli väiksem kombineeritud delamaniidi- ja optimaalse taustravi rühmas

võrreldes platseebo- ja optimaalse taustravi rühmaga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

QT-intervalli pikenemine EKG-l

QT-intervalli pikenemist elektrokardiogrammil esines 9,9% patsientidest, kes kasutasid delamaniidi 100 mg

kaks korda ööpäevas (sageduskategooria: sage) võrreldes 3,8%-ga patsientidest, kes kasutasid platseebot +

optimaalset taustravi. Selle kõrvaltoimega kliinilisi sümptomeid ei kaasnenud. QTcF-intervalli > 500 msek

esines aeg-ajalt ja täheldati ühel patsiendil (1/321 patsiendist). Kliinilisi sümptomeid tal ei tekkinud ja näht

kadus. Delamaniidi kaks korda ööpäevas koos optimaalse taustraviskeemiga kasutanud rühmas tekkis QTcF

muutus > 60 ms kokku 12/321 patsiendil võrreldes 0%-ga platseebot koos optimaalse taustraviskeemiga

kasutanutel. Hüpoalbumineemia esinemist seostati QTc-intervalli pikenemise suurenenud riskiga (vt

lõik 4.4). On leitud, et QTc-intervalli pikenemine on delamaniidravi kõige olulisem ohutusprobleem. Selle

tulemuseks on lõigus 4.3 kirjeldatud vastunäidustus ja lõigus 4.4 kirjeldatud hoiatused. Põhilised tegurid, mis

soodustavad QTc-intervalli pikenemist, on hüpoalbumineemia (eriti alla 2,8 g/dl) ja hüpokaleemia. Seetõttu

soovitatakse korduvalt jälgida albumiinisisaldust, seerumi elektrolüüte ja EKG-d.

Südamepekslemine

Patsientidel, kes kasutasid 100 mg delamaniidi + optimaalset taustravi kaks korda ööpäevas, oli

esinemissagedus 8,1% (esinemissageduse kategooria: sage) võrreldes 6,3%-ga patsientidest, kes kasutasid

platseebot + optimaalset taustravi kaks korda ööpäevas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Delamaniidi üleannustamist kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Täiendavad kliinilised andmed näitavad

siiski, et annust 200 mg kaks korda ööpäevas, s.t kokku 400 mg delamaniidi ööpäevas võtvate patsientide

üldine ohutusprofiil on võrreldav soovitatavat annust 100 mg kaks korda ööpäevas võtvate patsientidega.

Samas esines teatavaid reaktsioone sagedamini ning QT-intervalli pikenemise esinemissagedus suurenes

seoses annusega.

Üleannustamise raviks tuleb kohe rakendada meetmeid delamaniidi eemaldamiseks seedetraktist ja anda

vajaduse korral toetavat ravi. Vajalik on EKG sage jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mükobakterivastased ained, antibiootikumid, ATC-kood: J04AK06.

Toimemehhanism

Delamaniidi farmakoloogiline toimemehhanism hõlmab mükobakterite rakuseina komponentide

metoksümükool- ja ketomükoolhappe sünteesi inhibeerimist. Delamaniidi tuvastatud metaboliidid

mükobakterite vastast aktiivsust ei näita.

Aktiivsus spetsiifiliste patogeenide suhtes

Delamaniidil puudub in vitro aktiivsus muude bakteriliikide vastu peale mükobakterite.

Resistentsus

Mükobakterite delamaniidivastase resistentsuse mehhanismiks arvatakse olevat mutatsioon ühes koensüüm

F420 5 geenist. Mükobakterite delamaniidivastase spontaanse resistentsuse esinemissagedus in vitro oli

sarnane isoniasiidile ja suurem kui rifampitsiini puhul. Ravi ajal on dokumenteeritud delamaniidivastast

resistentsust (vt lõik 4.4). Delamaniidil puudub ristresistentsus praegu kasutusel olevate

tuberkuloosiravimitega.

Tundlikkuse testimise murdepunktid

Delamaniidi kliiniline murdepunkt ei ole veel kindlaks määratud. Kliinilistes uuringutes on resistentsust

delamaniidile määratletud kasvuna delamaniidi kontsentratsiooni 0,2 μg/ml korral, mis on rohkem kui 1%

ravimita kontrollsöötme kasvudest Middlebrook 7H11 söötmes.

Kliiniliste uuringute andmed

Ühes topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus said 161 multiresistentse tuberkuloosiga patsienti

8 nädalat ravi delamaniidiga 100 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt Maailma Terviseorganisatsiooni

soovitatud optimaalse taustraviskeemiga. Kahekuuline röga konversioon (SCC) (st Mycobacterium

tuberculosis’e kasv kuni kasvu puudumine esimese 2 kuu jooksul), mida täheldati patsientidel, kelle

rögakultuur oli positiivne uuringu alguses, on toodud allolevas tabelis delamaniidi pluss optimaalse

taustraviskeemi ja platseebo pluss optimaalse taustraviskeemi ravirühmades.

Patsiendid, kes randomiseeriti

saama 100 mg kaks korda

ööpäevas + optimaalset

taustraviskeemi

Patsiendid, kes

randomiseeriti saama

platseebot + optimaalset

taustraviskeemi

SCC MGIT®-is n/N (%) 64/141 (45,4%) 37/125 (29,6%)

SCC tahkel söötmel n/N

(%)

64/119 (53,8%) 38/113 (33,6%)

MGIT® Mycobacterium’i kasvu indikaatortuub-vedelsöötme süsteem

n = osalejate arv SCC-ga 2. kuul

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Deltybaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või

mitme alarühma kohta multiresistentse tuberkuloosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt

lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel.

See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse

korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Delamaniidi suukaudne biosaadavus on selle manustamisel koos standardse toidukorraga ligikaudu 2,7 korda

parem kui tühja kõhuga manustamisel. Delamaniidi ekspositsioon plasmas suureneb annuse suurenedes

vähem kui proportsionaalselt.

Jaotumine

Delamaniid seondub tugevalt kõikide plasmavalkudega, seondudes üldvalguga ≥ 99,5% ulatuses.

Delamaniidil on suur hinnanguline jaotusmaht (Vz/F 2100 l).

Biotransformatsioon

Delamaniidi metaboliseerib plasmas eelkõige albumiin ja vähemal määral CYP3A4. Delamaniidi

metabolismi profiil ei ole täielikult välja selgitatud ja võib tekkida koostoimeid teiste samaaegselt

kasutatavate ravimitega, kui avastatakse olulisi teadmata metaboliite. Väljaselgitatud metaboliitidel puudub

mükobakteri vastane aktiivsus, kuid osa neist , põhiliselt DM-6705, aitavad kaasa QTc-intervalli

pikenemisele. Väljaselgitatud metaboliitide kontsentratsioonid järjest suurenevad kuni

püsikontsentratsioonini pärast 6 kuni 10 nädala möödumist.

Eritumine

Delamaniid kaob plasmast 30–38-tunnise t1/2 jooksul. Delamaniid ei eritu uriiniga.

Erirühmad

Lapsed

Lastega ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Uriiniga eritub vähem kui 5% delamaniidi suukaudsest annusest. Kerge neerufunktsiooni kahjustus

(50 ml/min < kreatiniini kliirens < 80 ml/min) ei näi delamaniidi ekspositsiooni mõjutavat. Kerge või

mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole seetõttu annuse kohandamine vajalik. Ei ole teada, kas

delamaniidi ja selle metaboliite saab hemodialüüsi või peritoneaalse dialüüsiga olulisel määral eemaldada.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Mõõduka või raske

maksakahjustusega patsientidel ei ole delamaniidi soovitatav kasutada.

Eakad patsiendid (≥ 65 aastat)

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiente vanuses ≥ 65 aastat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Delamaniid ja/või selle metaboliidid võivad potentsiaalselt mõjutada südame repolarisatsiooni hERGkaaliumikanalite

blokeerimise kaudu. Koertel täheldati korduva annuse toksilisuse uuringutes erinevate

elundite lümfikoes vaht-makrofaage. See leid oli osaliselt pöörduv; leiu kliiniline asjakohasus ei ole teada.

Küülikute korduva annuse toksilisuse uuringutes täheldati delamaniidi ja/või selle metaboliitide inhibeerivat

toimet K-vitamiinist sõltuvale vere hüübimisele. Küüliku reproduktsiooniuuringutes täheldati emasloomale

toksilistes annustes toksilisust embrüole ja lootele. Loomkatsete farmakokineetilised andmed näitasid

delamaniidi/metaboliitide eritumist piima. Imetavatel rottidel oli delamaniidi Cmax rinnapiimas 4 korda

suurem kui veres.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

hüpromelloosftalaat

povidoon

all-rac-alfa-tokoferool

mikrokristalliline tselluloos

naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi)

kaltsiumkarmelloos

kolloidne hüdreeritud ränidioksiid

magneesiumstearaat

laktoosmonohüdraat

Õhuke polümeerikate

hüpromelloos

makrogool 8000

titaandioksiid

talk

kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblister:

40 (5 riba, igas 8) tabletti.

Oranž (III tüüpi) klaaspudel polüpropüleenist lastekindla korgiga, polüestrist tihendi ja kuivatusaine

kanistri(te)ga:

50 või 300 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Novel Products GmbH

Erika-Mann-Straße 21

80636 München

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/875/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP kuu AAAA}

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel