Dexdor

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dexdor 100 mikrogrammi/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kontsentraadi 1 ml sisaldab deksmedetomidiinvesinikkloriidi, mis on ekvivalentne 100 mikrogrammi

deksmedetomidiiniga.

Iga 2 ml ampull sisaldab 200 mikrogrammi deksmedetomidiini.

Iga 2 ml viaal sisaldab 200 mikrogrammi deksmedetomidiini.

Iga 4 ml viaal sisaldab 400 mikrogrammi deksmedetomidiini.

Iga 10 ml viaal sisaldab 1000 mikrogrammi deksmedetomidiini.

Valmis lahuse kontsentratsioon pärast lahjendamist on 4 mikrogrammi/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on selge, värvitu lahus, mille pH on 4,5...7,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud patsientide sedatsiooniks ICU-s (intensiivravi osakonnas), kes vajavad mitte sügavamat

sedatsiooni kui verbaalsele stimulatsioonile vastamine virgumisega (vastab Richmond’i agitatsioonsedatsiooni

skaalale (RASS) 0 kuni -3).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ainult haiglasiseseks kasutamiseks. Dexdor’i võivad manustada ainult spetsialistid, kellel on vastav

väljaõpe intensiivravi patsientide raviks.

Annustamine

Intubeeritud ja sedeeritud patsientide deksmedetomidiinile üleminekul on esialgne infusioonikiirus

0,7 mikrogrammi/kg/h, mida võib seejärel järk-järgult kohaldada annuse vahemikus 0,2 kuni

1,4 mikrogrammi/kg/h, et saavutada soovitud sedatsioonitase sõltuvalt patsiendi vastusest.

Nõrgestatud organismiga patsientidele on soovitatav esialgu aeglasem infusioonikiirus.

Deksmedetomidiin on väga tugeva toimega ja infusioonikiirust kontrollitakse iga tunni järel. Pärast

annuse kohaldamist ei pruugi uus stabiilne sedatsioonitase saabuda ühe tunni jooksul.

Maksimaalset annuse 1,4 mikrogrammi/kg/h ei tohi ületada. Kui Dexdor’i maksimaalse annusega ei

saavutata patsientidel adekvaatset sedatsiooni taset, tuleb üle minna teisele sedatiivsele ravimile.

Dexdor’i löökannuse kasutamist ei soovitata ja on seotud kõrvaltoimete sagenemisega. Kuni Dexdor’i

kliiniliste toimete ilmnemiseni võib manustada propofooli või midasolaami.

Puuduvad kogemused Dexdor’i kasutamise kohta kauem kui 14 päeva. Juhul kui Dexdor’i kasutatakse

nimetatud perioodist kauem, tuleb kasutamist regulaarselt ümber hinnata.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole tavaliselt annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus: Kuna Dexdor metaboliseeritakse maksas, siis tuleb ettevaatusega kasutada

maksakahjustusega patsientidel. Kaaluda tuleb vähendatud säilitusannust (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed: Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi

annustamise kohta pole võimalik anda.

Manustamisviis

Dexdor’i tohib manustada ainult lahjendatud intravenoosse infusioonina kasutades kontrollitud

infusiooniseadet. Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Kaugelearenenud südameblokaad (2 või 3 aste) kardiostimulaatori puudumisel.

Ravimata hüpotensioon.

Ägedad tserebrovaskulaarsed haigused.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dexdor on mõeldud kasutamiseks intensiivravis, teistes kohtades ei ole soovitatav kasutada.

Dexdor’i infusiooni ajal tuleb kõikide patsientide südamefunktsiooni pidevalt jälgida.

Mitteintubeeritud patsientidel tuleb jälgida respiratsiooni.

Dexdor’i ei tohi kasutada induktsioonravimina intubatsioonil või sedatsiooniks lihasrelaksantide

kasutamisel.

Dexdor vähendab südame löögisagedust ja vererõhku tsentraalse närvisüsteemi sümpaatilise osa

inhibeerimise kaudu, kuid suuremad kontsentratsioonid põhjustavad perifeerset vasokonstriktsiooni,

mis põhjustab hüpertensiooni (vt lõik 5.1). Tavaliselt ei põhjusta Dexdor sügavat sedatsiooni ja

patsienti saab kergesti äratada. Seetõttu ei sobi Dexdor patsientidele, kes ei talu selliseid toimeid,

näiteks kes vajavad pidevat sügavat sedatsiooni või raske kardiovaskulaarse ebastabiilsuse korral.

Kuna Dexdor’i ei tohi manustada löök- või boolusannusena, tuleb agitatsiooni kontrolliks või

protseduuride ajal, eriti esimeste ravitundide ajal, kasutada alternatiivset rahustit.

Ettevaatus on vajalik deksmedetomidiini manustamisel patsientidele olemasoleva bradükardia korral.

Andmed Dexdor’i toimete kohta patsientidel südame löögisagedusega <60 on väga piiratud, mistõttu

on vajalik eriline ettevaatus selliste patsientidega. Bradükardia ei vaja tavaliselt ravi, kuid sageli

toimivad antikolinergilised ravimid või vajadusel annuse vähendamine. Hea füüsilise vormiga ja

puhkeolekus aeglase südame löögisagedusega patsiendid võivad olla eriti tundlikud alfa-2 retseptorite

agonistide bradükardilisele toimele ja teatatud on isegi mööduvast siinussõlmeseiskusest.

Dexdor’i vererõhku alandav toime võib suurema tõenäosusega ilmneda eelneva hüpotensiooniga (eriti

kui vasopressorid ei toimi), hüpovoleemiaga, kroonilise hüpotensiooniga patsientidel või

südamefunktsiooni häiretega patsientidel, näiteks raske ventrikulaarse düsfunktsiooni korral või

eakatel, sellistel juhtudel on vajalik eriline ettevaatus (vt lõik 4.3). Hüpotensioon ei vaja tavaliselt ravi,

kuid vajadusel võib annust vähendada, anda vedelikke ja/või vasokonstriktoreid.

Kahjustatud perifeerse autonoomse aktiivsusega (nt seljaaju vigastuse tõttu) patsientidel võib pärast

Dexdor’iga ravi alustamist rohkem esineda hemodünaamilisi muutusi, mistõttu tuleb ravida

ettevaatusega.

Peamiselt löökannuse kasutamisel on täheldatud mööduvat hüpertensiooni, mis on seotud

deksmedetomidiini perifeerse vasokonstriktiivse toimega, mistõttu löökannust ei soovitata.

Hüpertensioon ei vaja tavaliselt ravi, kuid soovitatav on pidevat infusioonikiirust vähendada.

Ravimi kõrge kontsentratsiooni korral tekkiv lokaalne vasokonstriktsioon võib südame isheemiatõve

või raske tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel omandada suurema tähenduse, mistõttu tuleb neid

patsiente hoolikalt jälgida. Müokardi või ajuisheemia sümptomite korral tuleb kaaluda annuse

vähendamist või ravi lõpetamist.

Deksmedetomidiini kombineerimisel teiste rahustite või kardiovaskulaarse toimega ravimitega tuleb

olla ettevaatlik, kuna võivad tekkida aditiivsed toimed.

Mõned Dexdor’i saavad patsiendid on stimuleerimisel ärkvel ja erksad. Kuid ainult need sümptomid ei

näita toime puudumist, kui teisi kliinilisi märke ja sümptomeid ei ole.

Ettevaatlik tuleb olla raske maksakahjustuse korral, kuna ülemääraselt suur annus võib

deksmedetomidiini kliirensi vähenemise tõttu suurendada kõrvaltoimete ohtu, ülesedeerimist või

toimeaja pikenemist.

Dexdor’il ei ole leitud krambihoogusid vähendavat toimet, mistõttu ei tohi seda kasutada ainuravimina

epilepsia korral.

Kogemused Dexdor’i kasutamise kohta raskete neuroloogiliste häirete korral, näiteks peavigastused, ja

pärast neurokirurgilisi operatsioone, on piiratud, mistõttu tuleb kasutada ettevaatusega, eriti sügava

sedatsiooni vajadusel. Ravi valimisel tuleb arvestada, et Dexdor võib vähendada verevoolu ajju ja

koljusisest rõhku.

Alfa-2 agonistidel on pärast pikaajalise ravi järsul lõpetamisel harva täheldatud võõrutusreaktsioone.

Kuid agitatsiooni ja hüpertensiooni esinemisel pärast deksmedetomidiinravi lõpetamist tuleb seda

võimalust arvestada.

Ei ole teada, kas deksmedetomidiin on ohutu pahaloomulisele hüpertermiale tundlikele patsientidele,

mistõttu seda ei soovitata. Ebaselge põhjusega palaviku esinemisel tuleb Dexdor’iga ravi lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Täiskasvanutel ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud.

Deksmedetomidiini koosmanustamine anesteetikumide, rahustite, hüpnootikumide ja opioididega

põhjustab tõenäoliselt toimete tugevnemist. Seda tõestavad vastavad uuringud isofluraani, propofooli,

alfentaniili ja midasolaamiga.

Farmakokineetilisi koostoime uuringuid deksmedetomidiini ja isofluraani, propofooli, alfentaniili ning

midasolaami vahel ei ole läbi viidud. Kuid võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu võib

deksmedetomidiini koosmanustamisel vajalik olla deksmedetomidiini või koosmanustatava

anesteetikumi, rahusti, hüpnootikumi või opioidi annuse vähendamine.

CYP ensüümide, sh deksmedetomidiini poolt inhibeeritava CYP2B6, inhibeerimist on uuritud inimese

maksa mikrosoomide inkubatsioonides. In vitro uuring näitab, et in vivo tõenäoliselt esineb koostoime

deksmedetomidiini ja substraatide vahel, mille metabolismis domineerib CYP2B6.

Deksmedetomidiini induktsiooni in vitro uuriti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP3A4

ensüümidega, in vivo induktsiooni ei saa välistada. Kliiniline tähtsus ei ole teada.

Kuigi koostoime uuringus esmolooliga olid täiendavad toimed tagasihoidlikud, tuleb arvestada

tugevnenud hüpotensiivsete ja bradükardiliste toimete esinemisega patsientidel, kes saavad teisi samu

toimeid põhjustavaid ravimeid, näiteks beetablokaatoreid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaased andmed deksmedetomidiini kasutamise kohta rasedatel.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht

inimestele ei ole teada. Dexdor’i ei tohi kasutada raseduse ajal, väljaarvatud juhul, kui see on selgelt

vajalik.

Imetamine

Olemasolevad andmed rottidel on näidanud, et deksmedetomidiin või metaboliidid erituvad piima.

Riski imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine

deksmedetomidiiniga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele

Fertiilsus

Rottide fertiilsuse uuringus puudus deksmedetomidiinil toime isas- või emaslooma fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini deksmedetomidiini kohta teatatud kõrvaltoimed olid hüpotensioon, hüpertensioon ja

bradükardia, mis esinesid ligikaudu vastavalt 25%, 15% ja 13% patsientidest.

Hüpotensioon ja bradükardia olid samuti kõige sagedamini deksmedetomidiiniga seotud rasked

kõrvaltoimed, mis esinesid vastavalt 1,7% ja 0,9% randomiseeritud intensiivravi osakonna (ICU)

patsientidest.

Kõrvaltoimete loend koondtabelina

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on intensiivravi kliinilistes uuringutes kogutud andmed, milles osales

3137 randomiseeritud patsienti (neist 1879 raviti deksmedetomidiiniga, 864 raviti aktiivse

võrdlusravimiga ja 394 raviti platseeboga).

Kõrvaltoimed on järjestatud pealkirjade all esinemissageduse järgi, kõige sagedasem on toodud

esimesena, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüperglükeemia, hüpoglükeemia

Aeg-ajalt: metaboolne atsidoos, hüpoalbumineemia

Psühhiaatrilised häired

Sage: agitatsioon

Aeg-ajalt: hallutsinatsioon

Südame häired

Väga sage: bradükardia*

Sage: müokardi isheemia või infarkt, tahhükardia

Aeg-ajalt: esimese astme atrioventrikulaarne blokaad, südame minutimahu langus

Vaskulaarsed häired

Väga sage: hüpotensioon*, hüpertensioon*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düspnoe

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, suukuivus

Aeg-ajalt: kõhupuhitus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: võõrutussündroom, hüpertermia

Aeg-ajalt: ravim ei toimi, janu

*Vt lõiku Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliiniliselt märkimisväärset hüpotensiooni või bradükardiat tuleb ravida nagu lõigus 4.4 kirjeldatud.

Suhteliselt tervetel mitte-ICU patsientidel, keda raviti deksmedetomidiiniga, põhjustas bradükardia

mõnikord siinussõlmeseiskuse või pausi. Sümptomeid raviti jalgade kõrgemale tõstmisega ja

antikolinergiliste ravimitega, nagu atropiin või glükopürrolaat. Olemasoleva bradükardiaga

patsientidel progresseerus bradükardia üksikjuhtudel asüstoli perioodideks.

Hüpertensiooni teket on seostatud löökannuse kasutamisega, selle reaktsiooni teket saab vähendada

löökannuse vältimisega või infusioonikiiruse või löökannuse vähendamisega.

Lapsed

Lastel, > 1 kuu pärast sündi, peamiselt operatsioonijärgselt, on hinnatud ravi kuni 24 tundi ICU-s ja

ohutusprofiil on olnud sarnane täiskasvanutele. Andmed vastsündinud imikutel (28 -

44 rasedusnädalat) on väga piiratud ja kitsendatud säilitusannustele ≤ 0.2 mcg/kg/h. Üksikjuhul

kirjanduses teatati hüpotermilist bradükardiat vastsündinul.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetes andmetes on teatatud mitmetest deksmedetomidiini

üleannustamise juhtudest. Kõrgeimad teatatud deksmedetomidiini infusioonikiirused nendel juhtudel

olid kuni 60 mikrogrammini/kg/h 36 minuti jooksul ja 30 mikrogrammi/kg/h 15 minuti jooksul

vastavalt 20-kuu vanusel lapsel ja täiskasvanul. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati

nendel juhtudel seoses üleannustamisega, olid bradükardia, hüpotensioon, liigne sedatsioon, unisus ja

südameseiskus.

Kliiniliste sümptomitega üleannustamise korral tuleb deksmedetomidiini infusiooni vähendada või

lõpetada. Võimalikud toimed on peamiselt seotud kardiovaskulaarse süsteemiga ja neid tuleb ravida

nagu kliiniliselt kohane (vt lõik 4.4). Suurte kontsentratsioonide korral on hüpertensiooni võimalus

tõenäolisem hüpotensioonist. Kliinilistes uuringutes siinussõlmeseiskus taandus spontaanselt või allus

ravile atropiini ja glükopürrolaadiga. Elustamine oli vajalik raske üleannustamisega seotud

üksikjuhtudel, kui esines südameseiskus. Mitte ükski üleannustamise juhtudest ei lõppenud surmaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Psühholeptikumid, teised uinutid ja rahustid, ATC-kood: N05CM18

Deksmedetomidiin on selektiivne alfa-2 retseptorite agonist, millel on ulatuslikud farmakoloogilised

omadused. Sellel on sümpaatilist närvisüsteemi inhibeeriv toime vähendades noradrenaliini

vabanemist sümpaatilistes närvilõpmetes. Sedatiivsed toimed avalduvad üle locus coeruleus’e, mis on

ajutüves asuv peamine noradrenergiline tuum, noradrenaliini vabanemise pärssimise tõttu.

Deksmedetomidiinil on analgeetilised ja anesteetilised/analgeetilised säästvad toimed.

Kardiovaskulaarsed toimed sõltuvad annusest; tsentraalsed toimed domineerivad väiksema

infusioonikiiruse korral, mis põhjustab südame löögisageduse ja vererõhu langust. Suuremate annuste

korral tugevnevad perifeersed vasokonstriktsiooni toimed, mis põhjustavad süsteemse vaskulaarse

resistensuse ja vererõhu tõusu, samal ajal kui bradükardilised toimed endiselt säilivad.

Deksmedetomidiinil puudub peaaegu hingamist pärssiv toime.

Platseebokontrollitud uuringutes vähendas Dexdor operatsioonijärgsetel ICU patsientidel, kes olid

eelnevalt intubeeritud ja sedeeritud midasolaami või propofooniga, märkimisväärelt vajadust mõlema

rahusti (midasolaam või propofoon) ja opioidide järele 24 tunnise sedatsiooni ajal. Enamik

deksmedetomidiini patsiente ei vajanud täiendavat sedatiivset ravi. Patsiente oli võimalik edukalt

ekstubeerida ilma Dexdor’i infusiooni lõpetamist. ICU välised uuringud näitasid, et Dexdor’i võib

ohutult patsientidele manustada ilma endotrahheaalse intubatsioonita adekvaatse jälgimise all.

Sedatsiooniulatus oli deksmedetomidiinil sarnane midasolaami (suhtarv 1.07; 95% CI 0.971, 1.176) ja

propofooliga (suhtarv 1.00; 95% CI 0.922, 1.075) peamiselt patsientidel, kes vajasid edasist kerget

kuni mõõdukat sedatsiooni (RASS 0 kuni -3) ICU’s kuni 14 päeva, midasolaamiga võrreldes vähenes

mehhaanilise ventilatsiooni kestvus ja midasolaami ning propofooliga võrreldes vähenes

ekstubeerimisaeg. Mõlema rahustiga, midasolaami ja propofooliga, võrreldes ärkasid patsiendid

kergemini, olid koostöövalmimad ja suhtlemisvõimelisemad, sõltumata sellest kas neil olid valud või

mitte. Deksmedetomidiinravi saanud patsientidel esines sagedamini hüpotensiooni ja bradükardiat,

kuid vähem tahhükardiat kui midasolaami saanud patsientidel ja esines sagedamini tahhükardiat, kuid

hüpotensiooni esinemissagedus oli sarnane propofoolravi saanud patsientidega. Midasolaamiga

võrreldes esines uuringus vähem CAM-ICU skaala järgi mõõdetud deliiriumi ja propofooliga

võrreldes esines deksmedetomidiinil vähem deliiriumiga seotud kõrvalnähte. Nende patsientide puhul,

kellel ebapiisava sedatsiooni tõttu kasutamine lõpetati, mindi üle propofoolile või midasolaamile.

Ebapiisava sedatsiooni oht suurenes patsientidel, keda oli raske sedeerida kohe alguses enne

üleminekut.

Tõendeid efektiivsusest lastel täheldati kontrollitud annusega ICU uuringus, peamiselt

operatsioonijärgsel populatsioonil vanuses 1 kuu kuni ≤ 17 aastat. Ligikaudu 50%

deksmedetomidiiniga ravitud patsientidest ei vajanud lisaannust midasolaami mediaanse 20,3-tunnise

raviperioodi jooksul, mis ei ületanud 24 tundi. Andmed > 24-tunnise ravi kohta puuduvad. Andmed

vastsündinud imikutel (28 - 44 rasedusnädalat) on väga piiratud ja kitsendatud madalatele annustele (≤

0.2 mcg/kg/h) (vt lõik 5.2 ja 4.4). Vastsündinud lapsed võivad olla eriti tundlikud Dexdor’i

bradükardilistele toimetele hüpotermia olemasolul ja südame löögisagedusest sõltuva südame

minutimahuga seotud haiguste korral.

Topeltpimedas võrdlusravimiga kontrollitud ICU uuringutes oli deksmedetomidiiniga (n=778) ravitud

patsientidel kortisooli supressiooni esinemissagedus 0,5% võrreldes midasolaami (n=338) või

propofooliga (n=275) ravitud patsientide 0%-ga. Sellised juhtumid teatati 1 korral kerge ja 3 korral

mõõduka toimega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Deksmedetomidiini farmakokineetikat on hinnatud pärast lühiajalist intravenoosset manustamist

tervetel vabatahtlikel ja pärast pikaajalist infusiooni ICU patsientidel.

Jaotumine

Deksmedetomidiin näitab kahesektsioonilist paigutusmudelit. Tervetel vabatahtlikel näitab see kiiret

jaotumisfaasi, jaotumise poolväärtusajaga (t1/2α) ligikaudu 6 minutit. Ligikaudne keskmine

terminaalne jaotumise poolväärtusaeg (t1/2) on 1,9 kuni 2,5 tundi (minimaalselt 1,35, maksimaalselt

3,68 tundi) ja keskmine stabiilne jaotusruumala (Vss) on 1,16 kuni 2,16 l/kg (90 kuni 151 liitrit).

Keskmine plasmakliirens (Cl) on ligikaudu 0,46 kuni 0,73 l/h/kg (35,7 kuni 51,1 l/h). Keskmine

kehakaal, mis on seotud Vss ja Cl-ga, oli 69 kg. Deksmedetomidiini plasma farmakokineetika on ICU

patsientidel sarnane pärast >24 h infusiooni. Farmakokineetika parameetrid on: t1/2 ligikaudu 1,5 tundi,

Vss ligikaudu 93 liitrit ja Cl ligikaudu 43 l/h. Deksmedetomidiini farmakokineetika on lineaarne

annuse vahemikus 0,2 kuni 1,4 μg/kg/h ja ei akumuleeru kuni 14 päevase ravi korral.

Deksmedetomidiin seondub 94% ulatuses plasmaproteiinidega. Plasmaproteiinidega seonduvus on

konstantne konsentratsioonide vahemikus 0,85 to 85 ng/ml. Deksmedetomidiin seondub nii seerumi

humaanalbumiini kui ka Alfa-1-hape glükoproteiini seerumi albumiiniga, mis on deksmedetomidiiniga

peamine plasmas seonduv proteiin.

Biotransformatsioon ja eritumine

Deksmedetomidiin elimineeritakse ulatusliku maksa metabolismi kaudu. On kolm erinevat tüüpi

esialgset metaboolset reaktsiooni; otsene N-glukuroniidi moodustumine, otsene N-metüülimine ja

tsütokroom P450 katalüüsitud oksüdeerimine. Kõige rohkem on ringluses deksmedetomidiini

metaboliitidest kaks isomeerset N-glukuroniidi. Metaboliit H-1, N-metüül-3-

hüdroksümetüüldeksmedetomidiin O-glukuroniid on samuti üks peamistest ringlevatest

deksmedetomidiini biotransformatsiooni produkte. Tsütokroom P-450 katalüüsib kahe vähemtähtsa

ringleva metaboliidi moodustumist, 3-hüdroksümetüüldeksmedetomidiini, mis on moodustunud 3-

metüüldeksmedetomidiinrühma hüdroksüülimisel, ja H-3, mis on moodustunud imidasoolringi

oksüdeerimisel. Olemasolevate andmete põhjal võib väita, et oksüdeeritud metaboliitide

moodustumine on vahendatud mitme CYP vormi (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 ja

CYP2C19) poolt. Nendel metaboliitidel on ebaoluline farmakoloogiline aktiivsus.

Pärast intravenoosset manustamist radiomärgistatud deksmedetomidiinist leiti 9 päeva möödumisel

keskmiselt 95% radioaktiivsust uriinist ja 4% väljaheitest. Peamised uriiniga erituvad metaboliidid

olid kaks isomeerset N-glukuroniidi, mis kokku moodustasid ligikaudu 34% annusest ja N-metüül-3-

hüdroksümetüüldeksmedetomidiin O-glukuroniid, mis moodustas 14,51% annusest. Vähemtähtsad

metaboliidid deksmedetomidiinkarboksüülhape, 3-hüdroksümetüüldeksmedetomidiin ja selle Oglukuroniid

individuaalselt moodustasid 1,11 kuni 7,66% annusest. Muutumatut lähteravimit leiti

uriinist alla 1%. Ligikaudu 28% uriini metaboliitidest on identifitseerimata vähemtähtsad metaboliidid.

Patsientide erigrupid

Soo või vanusega seotud suuri farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud.

Deksmedetomidiini plasmaproteiinidega seonduvus on vähenenud maksakahjustusega patsientidel

võrreldes tervetega. Keskmine protsent seondumata deksmedetomidiinist plasmas ulatus 8,5% tervetel

kuni 17,9% raske maksakahjustusega patsientidel. Erineva maksakahjustuse astmega patsientidel

(Child-Pugh Class A, B, või C) oli vähenenud deksmedetomidiini hepaatiline kliirens ja pikenenud

plasma eliminatsiooni t1/2. Keskmised seondumata deksmedetomidiini plasmakliirensi väärtused kerge,

mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 59%, 51% ja 32% tervetel mõõdetud

väärtustest. Keskmine t1/2 kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel oli pikenenud

vastavalt 3,9; 5,4, ja 7,4 tundi. Kuigi deksmedetomidiini manustatakse toime saamiseks, võib olla

vajalik kaaluda esialgse/säilitusannuse vähendamist maksakahjustusega patsientidel sõltuvalt

kahjustuse astmest ja ravivastusest.

Deksmedetomidiini farmakokineetika raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min)

patsientidel võrreldes tervetega ei ole muutunud.

Andmed vastsündinud imikutel (28 - 44 rasedusnädalat) kuni lastel vanuses 17 eluaastat on piiratud.

Deksmedetomidiini poolväärtusaeg lastel (vanuses 1 kuu kuni 17 aastat) on sarnane täiskasvanutega,

kuid vastsündinud imikutel (alla 1 kuu vanused) on see pikem. Vanuserühmas 1 kuu kuni 6 aastat oli

kehakaaluga kohandatud plasmakliirens suurem, kuid vähenes vanematel lastel. Kehakaaluga

kohandatud plasmakliirens vastsündinud imikutel (alla 1 kuu vanused) oli madalam (0.9 l/h/kg) kui

vanematel gruppidel ebaküpsuse tõttu. Olemasolevad andmed on kokku võetud järgnevas tabelis;

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse ja kroonilise toksilisuse ning genotoksilisuse, mittekliinilised

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei leitud deksmedetomidiinil toimet rottide isas- ega

emasloomade fertiilsusele ja teratogeenseid toimeid ei täheldatud rottidel ega küülikutel. Maksimaalne

intravenoosselt manustatud annus uuringus küülikutega oli 96 μg/kg/päevas, mis andis ravimi sarnase

ekspositsiooni kliinilistes uuringutes täheldatuga. Maksimaalne subkutaanselt manustatud annus

rottidele oli 200 μg/kg/päevas, mis põhjustas lootesurma ja loote kehakaalu vähenemise. Neid toimeid

seostati kindlalt toksilisusega emasloomale. Loote kehakaalu vähenemist täheldati samuti rottide

fertiilsusuuringus alates annusest 18 μg/kg/päevas, millega kaasnes hilinenud luustumine alates

annusest 54 μg/kg/päevas. Rottidel täheldatud ekspositsiooni tase oli madalam kliinilisest

ekspositsioonist..

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Sobivusuuringud on näidanud deksmedetomidiini potentsiaali adsorbeeruda mõnedele naturaalset

tüüpi kummidele. Kuna deksmedetomidiini doseeritakse toime saamiseks, on soovitatav kasutada

sünteetilisest materjalist komponente või kaetud naturaalsest kummist tihendeid.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast lahjendamist

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on näidatud 24 tundi 25°C juures.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleb ravim otsekohe ära kasutada. Kui seda otsekohe ei

kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24 tundi

temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud

aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi pärast lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml I tüüpi klaasist ampullid.

2, 5 või 10 ml I tüüpi klaasist viaalid (mahutavusega 2, 4 ja 10 ml), hallist bromobutüülkummist

korgiga, mis on floropolümeerist kattega.

Pakendi suurused

5 x 2 ml ampullid

25 x 2 ml ampullid

5 x 2 ml viaalid

4 x 4 ml viaalid

4 x 10 ml viaalid

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ampullid ja viaalid on mõeldud kasutamiseks ainult ühele patsiendile.

Manustamiseks vajaliku kontsentratsiooni 4 mikrogrammi/ml saamiseks tuleb Dexdor lahjendada 50

mg/ml (5%) glükoosi, Ringer’i, mannitooli või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses. Palun

vaadake allolevast tabelist infusiooni valmistamiseks vajaminevad kogused.

Dexdor

100 mikrogrammi/ml

infusioonilahuse

kontsentraadi kogus

Lahusti kogus Infusiooni lõplik kogus

2 ml 48 ml 50 ml

4 ml 96 ml 100 ml

10 ml 240 ml 250 ml

20 ml 480 ml 500 ml

Lahust tuleb segunemiseks õrnalt loksutada.

Dexdor’i tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et lahus ei sisaldaks osakesi ja ei oleks

värvuse muutusi.

Dexdor’i sobivust on tõestatud järgmiste intravenoossete vedelike ja ravimpreparaatidega

koosmanustamisel:

Ringer-laktaatlahus, 5% glükoosilahus, 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus, 200 mg/ml (20%)

mannitool, naatriumtiopentaal, etomidaat, vekurooniumbromiid, pankurooniumbromiid,

suktsinüülkoliin, atrakuuriumbesülaat, mivakuuriumkloriid, rokurooniumbromiid,

glükopürrolaatbromiid, fenüülefriinHCl, atropiinsulfaat, dopamiin, noradrenaliin, dobutamiin,

midasolaam, morfiinsulfaat, fentanüültsitraat ja plasmaasendaja.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/718/001-007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. september 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel