Dafiro HCT

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesülaadina), 160 mg

valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Valged, ovaalsed, kaldu servaga kaksikkumerad tabletid, mille ühele poolele on pressitud „NVR“ ja

teisele „VCL“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse hüpertensiooni asendusravi täiskasvanud patsientidel, kelle vererõhk on adekvaatse

kontrolli all, kasutades kombinatsioonravi amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga (HCT),

mida võetakse kas kolme eraldi preparaadina või kahte toimeainet sisaldava preparaadi ja ühte

toimeainet sisaldava preparaadina.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Dafiro HCT soovitatav annus on üks tablett ööpäevas, eelistatult hommikul võetuna.

Enne Dafiro HCT’le üleminekut peaks patsientide seisund olema samaaegselt võetavate üksikute

komponentide püsivate annustega kontrolli all. Üleminekul peaks Dafiro HCT annus põhinema

kombinatsiooni üksikute komponentide annustel.

Dafiro HCT maksimaalne soovitatav annus on 10 mg/320 mg/25 mg.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Dafiro HCT vastunäidustatud raske neerukahjustusega

patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka

neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel

tuleks jälgida kaaliumi ja kreatiniini taset.

Maksakahjustus

Hüdroklorotiasiidi ja valsartaani sisalduse tõttu on Dafiro HCT vastunäidustatud raske

maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustuse

korral on valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg ning seetõttu ei sobi Dafiro HCT sellele

patsientide rühmale (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Südamepuudulikkus ja koronaartõbi

Dafiro HCT, iseäranis maksimaalses annuses, kasutamise kogemus südamepuudulikkuse ja

koronaartõvega patsientidel on piiratud. Ettevaatlik peab olema südamepuudulikkuse ja

koronaartõvega patsientide ravimisel, eriti kui kasutatakse Dafiro HCT maksimaalset annust

10 mg/320 mg/25 mg.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Kuna andmed eakate patsientide kohta on piiratud, tuleb sellel patsiendigrupil ravimit kasutada.

ettevaatusega ja sealjuures teostada sagedasi vererõhu mõõtmisi, iseäranis Dafiro HCT maksimaalse

annuse korral, mis on 10 mg/320 mg/25 mg.

Lapsed

Dafiro HCT kasutamine lastel (alla 18-aastastel patsientidel) ei ole primaarse hüpertensiooni

näidustusel asjakohane.

Annustamisviis

Dafiro HCT tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Tablette tuleks neelata tervelt koos veega iga

päev ühel ja samal ajal, eelistatult hommikul.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide, dihüdropüridiini derivaatide või ravimi

ükskõik millise abiaine suhtes.

- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

- Maksakahjustus, biliaarne tsirroos või kolestaas.

- Raske neerukahjustus (glomerulaarse filtratsiooni määr GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuuria ja

dialüüsipatsiendid.

- Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline

hüperurikeemia.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Ülemäärast vererõhu langust (sh ortostaatilist hüpotensiooni) täheldati 1,7% patsientidest, kes said

Dafiro HCT’d maksimaalses annuses (10 mg/320 mg/25 mg), võrreldes 1,8%-ga

valsartaani/hüdroklorotiasiidi (320 mg/25 mg), 0,4%-ga amlodipiini/valsartaani (10 mg/320 mg) ja

0,2%-ga hüdroklorotiasiidi/amlodipiini (25 mg/10 mg) saanud patsientidel kontrollitud uuringus

mõõduka kuni raske komplitseerumata hüpertensiooniga patsientidel. Aktiveeritud reniin-angiotensiini

süsteemiga patsientidel (nt diureetikumi suuri annuseid saavatel naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega

patsientidel), kes saavad angiotensiin II retseptorite antagoniste (AIIRAd), võib tekkida

sümptomaatiline hüpotensioon. Soovitatav on selle seisundi korrigeerimine enne Dafiro HCT

manustamist või hoolikas meditsiiniline jälgimine ravi alustamise ajal.

Kui Dafiro HCT kasutamise ajal tekib ülemäärane vererõhu langus, tuleb patsient panna lamavasse

asendisse ja vajadusel manustada veeni füsioloogilist lahust. Ravi võib pärast vererõhu stabiliseerimist

jätkata.

Seerumi elektrolüütide sisalduse muutused

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Dafiro HCT kontrollitud uuringus 320 mg valsartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi vastupidised toimed

seerumi kaaliumsisaldusele ligikaudu tasakaalustasid teineteist paljudel patsientidel. Teistel

patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Regulaarsete intervallide järel tuleb määrata

seerumi elektrolüütide sisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaalu häired.

Võimalike elektrolüütide tasakaaluhäirete tuvastamiseks tuleks kindlaksmääratud intervallidega

teostada seerumi elektrolüütide ja kaaliumi perioodilist määramist, iseäranis nende patsientide puhul,

kellel esinevad muud riskifaktorid, nagu neerufunktsiooni häire, teiste ravimite tarvitamine või

elektrolüütide tasakaalu häire anamneesis.

Valsartaan

Kasutamine samaaegselt kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide,

kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega

(hepariin jt) ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumitaset.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga ravi ajal on kirjeldatud hüpokaleemiat. Soovitatav on

seerumi kaaliumisisalduse sage kontroll.

Ravi tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidiga on seostatud hüponatreemia ja hüpokloreemilise

alkaloosiga. Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib

põhjustada hüpomagneseemiat. Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritumist. Selle tagajärjel

võib tekkida hüperkaltseemia.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR >30 ml/min/1,73 m2) ei ole vaja Dafiro

HCT annust muuta. Dafiro HCT kasutamisel neerukahjustusega patsientidel soovitatakse regulaarselt

määrata seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust.

Neeruarteri stenoos

Puuduvad andmed Dafiro HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat

neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel.

Neerusiirdamine

Seni puuduvad andmed, mis kinnitaksid Dafiro HCT kasutamise ohutust hiljuti siirdatud neeruga

patsientidel.

Maksakahjustus

Valsartaan eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga, samal ajal kui amlodipiin metaboliseerub

ulatuslikult maksas. Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on

valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg ning seetõttu ei ole Dafiro HCT selle patsiendigrupi

jaoks sobiv (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Südamepuudulikkus ja koronaartõbi

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel võivad tundlikel inimestel tekkida

neerufunktsiooni muutused. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon võib

sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest, on ravi angiotensiini konverteeriva

ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega seostatud oliguuria ja/või

progresseeruva asoteemia ning (harva) ägeda neerupuudulikkuse ja/või surmaga. Sarnaseid tagajärgi

on kirjeldatud valsartaani puhul.

Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus (PRAISE-2), mis hindas amlodipiini kasutamist

mitteisheemilise etioloogiaga NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsiooni klassifikatsiooni järgi) III ja

IV astme südamepuudulikkusega patsientide ravis, seostati amlodipiini kopsuturse esinemissageduse

suurenemisega vaatamata sellele, et amlodipiini ja platseebo võrdlemisel ei esinenud olulist erinevust

südamepuudulikkuse süvenemise sageduses.

Ettevaatlik peab olema südamepuudulikkuse ja koronaartõvega patsientide ravimisel, eriti kui

kasutatakse Dafiro HCT maksimaalset annust 10 mg/320 mg/25 mg, sest nende patsientide kohta

saadud andmed on piiratud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka kõigi teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi

stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide ravimisel.

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei ole soovitatav raseduse ajal. Välja arvatud

juhul kui AIIRA-ravi jätkamine on hädavajalik, tuleb patsiendil, kes plaanib rasestuda, üle minna

alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine raseduse ajal oleks ohutu. Raseduse korral

tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada

alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi ravida angiotensiin II antagonisti valsartaaniga,

kuna nendel patsientidel mõjutab põhihaigus reniin-angiotensiini süsteemi. Seetõttu ei soovitata Dafiro

HCT’d sellele patsiendigrupile.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse

luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Muud ainevahetushäired

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada

kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse

vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud

hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne

kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8).

Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Dafiro HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks

peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või

kunstliku UVA kiirguse eest.

Üldine

Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II

retseptorite antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes tekivad suurema

tõenäosusega allergia või astmaga patsientidel.

Eakad (65-aastased ja vanemad)Kuna andmed eakate patsientide kohta on piiratud, tuleb sellel

patsiendigrupil ravimit kasutada ettevaatusega ja sealjuures teostada sagedasi vererõhu mõõtmisi, eriti

Dafiro HCT maksimaalse annuse korral, mis on 10 mg/320 mg/25 mg.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dafiro HCT’ga ei ole läbi viidud formaalseid koostoimete uuringuid teiste ravimitega. Seega on antud

lõigus toodud ainult informatsioon üksikute toimeainete teadaolevate koostoimete kohta teiste

ravimitega.

Samas on tähtis arvestada sellega, et Dafiro HCT võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite

hüpotensiivset toimet.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Dafiro HCT

üksikkomponent

Teadaolevad

koostoimed järgmiste

ravimitega

Ravimite koostoime mõju teiste ravimitega

Valsartaan ja

hüdroklorotiasii

Liitium AKE inhibiitorite ja tiasiidide (nagu

hüdroklorotiasiidi) samaaegsel kasutamisel on

täheldatud seerumi liitiumisisalduse pöörduvat

suurenemist ning sellega kaasnevat toksilisust.

Vaatamata valsartaani ja liitiumi samaaegse

kasutamise kogemuse puudumisele ei soovitata seda

kombinatsiooni kasutada. Kui nende ravimite

kooskasutamine on vajalik, on soovitatav seerumi

liitiumisisalduse hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Valsartaan Kaaliumi säästvad

diureetikumid,

kaaliumipreparaadid,

kaaliumi sisaldavad

soolaasendajad ja

muud kaaliumisisaldust

suurendada võivad

ained

Kui kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kasutamist

koos valsartaaniga peetakse vajalikuks, soovitatakse

sageli kontrollida plasma kaaliumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Dafiro HCT

üksikkomponent

Teadaolevad

koostoimed järgmiste

ravimitega

Ravimite koostoime mõju teiste ravimitega

Amlodipiin CYP3A4 inhibiitorid

(st ketokonasool,

itrakonasool, ritonaviir)

Eakate patsientidega läbiviidud uuringus on

ilmnenud, et diltiaseem pidurdab amlodipiini

metabolismi, arvatavasti CYP3A4 kaudu

(plasmakontsentratsioon suureneb ligikaudu 50%

võrra ning amlodipiini toime tugevneb). Ei saa

välistada võimalust, et tugevamate CYP3A4

inhibiitorite (ketokonasooli, itrakonasooli, ritonaviiri)

toimel suureneb amlodipiini plasmakontsentratsioon

suuremal määral kui diltiaseemi puhul.

CYP3A4 indutseerijad

(antikonvulsandid, [nt

karbamasepiin,

fenobarbitaal,

fenütoiin, fosfenütoiin,

primidoon],

rifampitsiin,

naistepuna)

Samaaegne manustamine võib põhjustada amlodipiini

plasmakontsentratsiooni vähenemist. Indutseerijaga

ravi ajal ning pärast selle ärajätmist on vajalik

kliiniline jälgimine koos amlodipiini annuse

võimaliku kohandamisega.

Valsartaan ja

hüdroklorotiasiid

Mittesteroidsed

põletikuvastased

ravimid (MSPVA’d), sh

selektiivsed COX-2

inhibiitorid,

atsetüülsalitsüülhape

(>3 g ööpäevas) ja

mitteselektiivsed

MSPVA’d

Samaaegselt manustatuna võivad MSPVA’d

vähendada nii angiotensiin II antagonistide ja

hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivset toimet. Peale

selle võib Dafiro HCT ja MSPVA’te samaaegsel

kasutamisel tekkida neerufunktsiooni halvenemine

ning kaaliumi kontsentratsiooni tõus seerumis.

Seetõttu on ravikuuri alguses soovitatav jälgida

patsiendi neerufunktsiooni ja ühtlasi säilitada

adekvaatne vedelikubilanss.

Ravimid, mille toimet

mõjutavad seerumi

kaaliumisisalduse

muutused

Regulaarne seerumi kaaliumisisalduse ja EKG

jälgimine on soovitatav juhul, kui hüdroklorotiasiidi

sisaldavat preparaati manustatakse koos ravimitega,

mille toimet mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse

muutused (nt digitaalise glükosiidid,

antiarütmikumid), ja koos järgmiste ravimitega, mis

kutsuvad esile torsade de pointes’i tekke (sh mõned

antiarütmikumid), kui hüpokaleemia on torsade de

pointes’i teket soodustav tegur.

- Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin,

hüdrokinidiin, disopüramiid).

- III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon,

sotalool, dofetiliid, ibutiliid.

- Mõned psühhoosivastased ravimid (nt

tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin,

trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid,

sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid,

haloperidool, droperidool, metadoon).

- Muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, i.v.

erütromütsiin, halofantriin, ketanseriin,

misolastiin, pentamidiin, moksifloksatsiin,

terfenadiin, i.v. vinkamiin).

Hüdroklorotiasii

Alkohol,

anesteetikumid ja

rahustid

Ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda.

Amantadiin Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada

amantadiini kõrvatoimete riski.

Antikoliinergilised

ravimid (nt atropiin,

biperideen)

Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen)

toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus

suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao

tühjenemise aeglustumise tõttu.

Diabeedivastased

ravimid (nt insuliin ja

suukaudsed

diabeediravimid)

Vajalikuks võib osutuda insuliini ja suukaudsete

diabeediravimite annuse uuesti korrigeerimine.

- Metformiin Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest

hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse

neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi

tekkerisk..

Beeta-blokaatorid ja

diasoksiid

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suureneda

hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh

hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini

hüperglükeemiline toime.

Karbamasepiin

Hüdroklorotiasiidi koos karbamasepiiniga saavatel

patsientidel võib tekkida hüponatreemia. Neid

patsiente tuleb seetõttu informeerida

hüponatreemiliste reaktsioonide tekkevõimalusest

ning neid vastavalt jälgida.

Kolestüramiin ja

kolestipoolvaigud

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

imendumine väheneb kolestüramiini ja teiste

ioonvahetusvaikude juuresolekul.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini samaaegne kasutamine võib

suurendada hüperurikeemia ja podagra-tüüpi

tüsistuste riski.

Tsütotoksilised ravimid

(nt tsüklofosfamiid,

metotreksaat)

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada

tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid,

metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada

nende müoelosupressiivset toimet

Digitaalise glükosiidid Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või

hüpomagneseemia võivad soodustada digitaalisest

põhjustatud südame rütmihäirete teket.

Joodi sisaldavad

kontrastained

Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral

on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk,

eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel.

Enne manustamist on vajalik patsientide

rehüdreerimine.

Kaaliumisisaldust

mõjutavad ravimid

(kaliureetilised

diureetikumid,

kortikosteroidid,

lahtistid, AKTH,

amfoteritsiin,

karbenoksoloon,

penitsilliin G,

salitsüülhappe

derivaadid)

Hüdroklorotiasiidi hüpokaleemilist toimet võivad

suurendada kaliureetilised diureetikumid,

kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne

hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon,

penitsilliin G ja salitsüülhappe derivaadid. Kui neid

ravimeid määratakse koos amlodipiini /valsartaani

/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga, on soovitatav

plasma kaaliumisisalduse jälgimine.

Podagra raviks

kasutatavad

preparaadid

(probenetsiid,

sulfiinpürasoon,

allopurinool)

Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine

võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib

suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib

olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse

suurendamine.

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

samaaegne manustamine võib suurendada

allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide

esinemissagedust.

Metüüldopa

Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel

kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud

hemolüütilise aneemia teket.

Mittedepolariseerivad

lihasrelaksandid (nt

tubokurariin)

Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada

kuraare derivaatide toimet.

Pressoorsed amiinid

(nt noradrenaliin,

adrenaliin)

Pressoorsete amiinide toime võib nõrgeneda.

D-vitamiin ja

kaltsiumisoolad

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi

manustamine koos D-vitamiini või

kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi

kaltsiumisisalduse suurenemist.

Koostoimed puuduvad

Dafiro HCT

üksikkomponent

Teadaolevad

koostoimed järgmiste

ravimitega

Ravimite koostoime mõju teiste ravimitega

Valsartaan Muud

(tsimetidiin, varfariin,

furosemiid, digoksiin,

atenolool,

indometatsiin,

hüdroklorotiasiid,

amlodipiin,

glibenklamiid)

Valsartaani monoteraapia puhul ei ole leitud kliiniliselt

olulisi koostoimeid järgmiste ravimitega: tsimetidiin,

varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin,

hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

Mõnedel nendest ravimitest võib olla koostoimeid Dafiro

HCT’s sisalduva hüdroklorotiasiidiga (vt

hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimeid).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Amlodipiin

Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita amlodipiini ja teiste kaltsiumikanali blokaatorite

kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski võib esineda sünnituse pikenemise oht.

Valsartaan

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei ole soovitatav raseduse esimesel trimestril

(vt lõik 4.4). Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) on vastunäidustatud raseduse

teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, et AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril võib

põhjustada teratogeneesi riski, ei ole piisavalt veenvad. Siiski väikest riski tõusu ei saa välistada. Kuigi

puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori

antagonistidega, võivad selles ravimite klassis esineda sarnased riskid. Välja arvatud juhul kui AIIRAravi

jätkamine on hädavajalik, tuleb patsiendil, kes plaanib rasestuda, üle minna alternatiivsele

antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine raseduse ajal oleks ohutu. Raseduse ilmnemisel tuleb ravi

angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse

raviga.

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib põhjustada

loote kahjustusi (neerufunktsiooni kahjustus, oligohüdramnion, kraniaalne hüpoplaasia) ja vastsündinu

kahjustusi (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on aset leidnud perioodil alates raseduse teisest

trimestrist, tuleks ultraheli abil kontrollida neerufunktsiooni ja koljut.

Lapsi, kelle emad on kasutanud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb jälgida hüpotensiooni

suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed

ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib

selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning

põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja

trombotsütopeenia ning olla seotud muude kõrvaltoimetega, mis on tekkinud täiskasvanutel.

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Puudub kogemus Dafiro HCT kasutamise kohta rasedatel naistel. Tuginedes toimeainete

olemasolevatele andmetele ei ole Dafiro HCT kasutamine soovitatav raseduse esimesel trimestril ja on

vastunäidustatud teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Puuduvad andmed valsartaani ja/või amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal. Hüdroklorotiasiid

eritub rinnapiima. Seetõttu ei soovitata Dafiro HCT’d imetamise ajal kasutada. Üle tuleks minna

alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine imetamise ajal oleks ohutu, iseäranis

vastsündinu imetamise või enneaegselt sündinud lapse korral.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et aeg-ajalt võib tekkida pearinglus

või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool toodud Dafiro HCT ohutusprofiil põhineb Dafiro HCT’ga läbi viidud kliinilistel uuringutel ja

üksikkomponentide, amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi teadaolevatel ohutusomadustel.

Informatsioon Dafiro HCT kohta

Dafiro HCT ohutust maksimaalse annuse 10 mg/320 mg/25 mg kasutamisel on hinnatud ühes

kontrollitud lühiajalises (8 nädalat) kliinilises uuringus 2271 patsiendil, kellest 582 said valsartaani

kombinatsioonis amlodipiini ja hüdroklorotiasiidiga. Kõrvaltoimed olid üldiselt kerged ja mööduvad

ning vajasid vaid harva ravi katkestamist. Selles aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises

uuringus olid kõige sagedasemad Dafiro HCT-ravi katkestamise põhjused pearinglus ja hüpotensioon

(0,7%).

8-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus ei täheldatud kolmikravi kasutamisel olulisi uusi või

ettenägematuid kõrvaltoimeid võrreldes monoteraapia või kaksikravi komponentide teadaolevate

toimetega.

8-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus Dafiro HCT puhul täheldatud laboratoorsete näitajate

muutused olid kerged ja kooskõlas üksikkomponentide farmakoloogilise toimemehhanismiga.

Valsartaani olemasolu kolmikkombinatsioonis vähendas hüdroklorotiasiidi hüpokaleemilist toimet.

Järgmisi MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimeid on

täheldatud Dafiro HCT (amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid) ning amlodipiini, valsartaani ja

hüdroklorotiasiidi eraldi kasutamisel.

Väga sage: ≥1/10; sage: ≥1/100 kuni <1/10; aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100; harv: ≥1/10 000 kuni

<1/1000; väga harv: <1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Vt lõik 4.4 Valgustundlikkus

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Dafiro HCT üleannustamise kogemus puudub. Valsartaani üleannustamise põhiline sümptom on

väljendunud hüpotensioon koos pearinglusega. Amlodipiini üleannustamine võib põhjustada

ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalik on ka reflektoorne tahhükardia. Amlodipiini puhul

on kirjeldatud märkimisväärse ja potentsiaalselt pikaajalise süsteemse hüpotensiooni juhtusid, sh

surmaga lõppevat šokki.

Ravi

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Dafiro HCT üleannustamisest tingitud kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel on vajalik aktiivne

südame-veresoonkonda toetav ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni sage monitooring, jäsemete

ülestõstmine ning ringleva vere mahu ja uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonust ja vererõhku võib

aidata taastada vasokonstriktori manustamine, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi

veenisisene manustamine võib aidata vähendada kaltsiumikanalite blokaadi toimeid.

Amlodipiin

Kui ravimi manustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda oksendamise esilekutsumist või

maoloputust. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kohe või kuni kaks tundi pärast

amlodipiini manustamist vähendas oluliselt amlodipiini imendumist.

Amlodipiin ei ole tõenäoliselt hemodialüüsitav.

Valsartaan

Valsartaan ei ole tõenäoliselt hemodialüüsitav.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse

vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja hüpovoleemiaga. Üleannustamise kõige sagedasemad

nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida

lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud

antiarütmikumide samaaegse kasutamisega.

Ei ole kindlaks tehtud, mil määral on hüdroklorotiasiid eemaldatav hemodialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid (valsartaan), kombinatsioonid

dihüdropüridiini derivaatidega (amlodipiin) ja tiasiiddiureetikumidega (hüdroklorotiasiid), ATC-kood:

C09DX01 valsartaan, amlodipiin ja hüdroklorotiasiid.

Dafiro HCT sisaldab kolme antihüpertensiivset ravimit, millel on teineteist täiendav vererõhku

langetav toimemehhanism arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel: amlodipiin kuulub kaltsiumikanali

blokaatorite ja valsartaan angiotensiin II antagonistide ravimrühma ning hüdroklorotiasiid kuulub

tiasiiddiureetikumide ravimrühma. Nende ravimite kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne

toime.

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Dafiro HCT’d uuriti topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus hüpertensiivsetel

patsientidel. Kokku said 2271 mõõduka kuni raske hüpertensiooniga (keskmine ravieelne

süstoolne/diastoolne vererõhk oli 170/107 mmHg) patsienti raviks

amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidi annuses 10 mg/320 mg/25 mg, valsartaani/

hüdroklorotiasiidi annuses 320 mg/25 mg, amlodipiini/valsartaani annuses 10 mg/320 mg või

hüdroklorotiasiidi/amlodipiini annuses 25 mg/10 mg. Uuringu alguses määrati patsientidele väiksemad

kombinatsioonravi annused, mida tiitriti raviannuseni 2. nädalaks.

8. nädalal oli süstoolse/diastoolse vererõhu keskmine langus 39,7/24,7 mmHg Dafiro HCT,

32,0/19,7 mmHg valsartaani/hüdroklorotiasiidi, 33,5/21,5 mmHg amlodipiini/valsartaani ja

31,5/19,5 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi puhul. Kombineeritud kolmikravi oli diastoolse ja

süstoolse vererõhu langetamisel statistiliselt parem kõigist kolmest kombineeritud kaksikravist.

Süstoolse/diastoolse vererõhu langus oli Dafiro HCT puhul 7,6/5,0 mmHg suurem kui valsartaani/

hüdroklorotiasiidi, 6,2/3,3 mmHg suurem kui amlodipiini/valsartaani ja 8,2/5,3 mmHg suurem kui

amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kasutamisel. Täielik vererõhku langetav toime saavutati 2 nädalat pärast

Dafiro HCT maksimaalse annuse kasutamist. Statistiliselt suurem protsent patsiente saavutas kontrolli

vererõhu väärtuste üle (<140/90 mmHg) Dafiro HCT puhul (71%) võrreldes kolme kombineeritud

kaksikraviga (45...54%) (p<0,0001).

283 patsiendi alagrupis, kellel mõõdeti vererõhku ambulatoorselt, täheldati 24-tunni süstoolse ja

diastoolse vererõhu kliiniliselt ja statistiliselt suuremat langust kombineeritud kolmikravi kui

valsartaani/hüdroklorotiasiidi, valsartaani/amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi/amlodipiini kasutamisel.

Amlodipiin

Dafiro HCT amlodipiinkomponent inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südameja

veresoonte silelihasrakkudesse. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud

ravimi otsese veresoonte silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete

veresoonte vastupanu kui langeb vererõhk. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin

seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Südamelihase ja

veresoonte silelihase kontraktiilsus sõltub ekstratsellulaarsete kaltsiumiioonide liikumisest nendesse

rakkudesse spetsiifiliste ioonkanalite kaudu.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin

esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas kui seisvas asendis mõõdetud vererõhk.

Ravimi pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma

katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust.

Plasmakontsentratsioon on korrelatsioonis ravimi toimega nii noortel kui eakatel patsientidel.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste

manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja

efektiivne plasmavool neerudes ilma filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

Valsartaan

Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite

antagonist. Ravim avaldab selektiivset toimet AT1-retseptorite alatüübile, mis vastutavad angiotensiin

II teadaolevate toimete eest.

Valsartaani manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu.

Pärast üksikannuse suukaudset manustamist saabub enamusel patsientidest antihüpertensiivne toime

2 tunni jooksul, suurim vererõhu langus saavutatakse 4…6 tunniga. Pärast manustamist püsib

antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabus

maksimaalne vererõhu langus üldiselt 2…4 nädalaga.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores

on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl

transpordi inhibeerimiseks distaalses vääntorukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri

inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise

mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning

vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini

aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Dafiro HCT kohta tulemusi uuringutest, mis on

läbi viidud ühel või mitmel pediaatriliste patsientide alagrupil, kellel esineb primaarne hüpertensioon.

Informatsioon lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lineaarsus

Amlodipiinil, valsartaanil ja hüdroklorotiasiidil on lineaarne farmakokineetika.

Amlodipiin/valsartaan/hüdroklorotiasiid

Pärast Dafiro HCT suukaudset manustamist tervetele täiskasvanutele saabusid amlodipiini, valsartaani

ja hüdroklorotiasiidi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 6...8 tunni, 3 tunni ja 2 tunni

möödudes. Amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi imendumise kiirus ja ulatus Dafiro HCT’st

on samasugune nagu eraldi ravimvormidena manustamisel.

Amlodipiin

Imendumine: Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist saabub ravimi

maksimaalne kontsentratsioon plasmas 6...12 tunni jooksul. Arvutuslik absoluutne biosaadavus on

64...80%. Amlodipiini biosaadavust ei mõjuta ravimi manustamine koos toiduga.

Jaotumine: Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud amlodipiiniga on näidanud, et

hüpertensiivsetel patsientidel on ligikaudu 97,5% ringlevast ravimist seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon: Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult (ligikaudu 90%) inaktiivseteks

metaboliitideks.

Eritumine: Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, terminaalne eliminatsiooni

poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast

7...8 päevast manustamist. 10% amlodipiinist eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% amlodipiini

metaboliitidest eritub uriiniga.

Valsartaan

Imendumine: Pärast valsartaani suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon

plasmas 2...4 tunni jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Valsartaanil. Koos toiduga

manustamisel väheneb valsartaani ekspositsioon (hinnatuna AUC järgi) umbes 40% ja maksimaalne

plasmakontsentratsioon (Cmax) umbes 50%, kuigi alates umbes 8. manustamisjärgsest tunnist on

valsartaani plasmakontsentratsioon sarnane nii ravimit täis- kui tühja kõhuga manustanud isikutel.

AUC vähenemisega ei kaasne aga terapeutilise toime kliiniliselt olulist vähenemist, mistõttu võib

valsartaani manustada nii koos toiduga kui ilma.

Jaotumine: Veenisisese manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu

17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult

plasmavalkudega (94...97%), peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon: Valsartaan ei metaboliseeru suurel määral, kuna ainult umbes 20% annusest

eritub metaboliitidena. Plasmas on väikestes kontsentratsioonides (alla 10% valsartaani AUC-st)

kindlaks tehtud ravimi hüdroksümetaboliit. See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine: Valsartaan eritub muutumatul kujul peamiselt rooja (umbes 83% annusest) ja uriiniga

(umbes 13% annusest). Pärast veenisisest manustamist on valsartaani plasma kliirens umbes 2 l/t ja

renaalne kliirens 0,62 l/t (umbes 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine: Pärast suukaudse annuse manustamist imendub hüdroklorotiasiid kiiresti (tmax umbes

2 tundi). Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja

proportsionaalne annusega. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ja üks kord

päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Toidu samaaegsel manustamisel on kirjeldatud nii

hüdroklorotiasiidi süsteemse saadavuse suurenemist kui ka vähenemist võrreldes tühja kõhuga

manustamisega. Need toimed on vähe väljendunud ja neil on minimaalne kliiniline tähtsus. .Pärast

suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 60...80%.

Jaotumine: Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega

(40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on

1,8 korda suurem kui plasmas.

Biotransformatsioon: Hüdroklorotiasiid eritub muutumatul kujul.

Elimination: Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens

koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse. Terminaalne

poolväärtusaeg on 6...15 tundi.

Patsientide erigrupid

Lapsed (alla 18-aastased)

Laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg on sarnane noortel ja eakatel

patsientidel. Eakatel patsientidel kipub amlodipiini kliirens aeglustuma, mille tulemusena suureneb

kõvera alune pindala (AUC) ja pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg. Valsartaani keskmine AUC on

eakatel 70% kõrgem kui noortel ning seetõttu tuleb annuse suurendamisel olla ettevaatlik.

Eakatel on valsartaani süsteemne ekspositsioon veidi suurem kui noortel, kuid selle kliinilist tähtsust ei

ole tõestatud.

Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka

hüpertensiooniga eakatel isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Kuna kolm komponenti on võrdselt hästi talutavad noorematel ja eakatel patsientidel, on soovitatav

tavaliste annustamisskeemide kasutamine (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustus ei mõjuta oluliselt amlodipiini farmakokineetikat. Kuna valsartaani renaalne kliirens

moodustab ainult 30% kogu plasmakliirensist, ei täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja ravimi

süsteemse ekspositsiooni vahel.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele võib seetõttu manustada tavalise algannuse (vt

lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Maksapuudulikkusega patsientidel on vähenenud amlodipiini kliirens, mille tulemusena suureneb

AUC ligikaudu 40...60%. Kerge kuni keskmise raskusega kroonilise maksahaigusega patsientidel on

valsartaani ekspositsioon (mõõdetud AUC väärtustena) keskmiselt kaks korda suurem kui tervetel

vabatahtlikel (kohandatud vanuse, soo ja kehakaalu järgi). Maksahaigusega patsientide ravimisel peab

olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Amlodipiini, valsartaani, hüdroklorotiasiidi, valsartaani/hüdroklorotiasiidi, amlodipiini/valsartaani ja

amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidiga (Dafiro HCT) erinevatel loomaliikidel läbi viidud

prekliinilised ohutusuuringud ei ole näidanud süsteemse või sihtorganile toksilise toime ilminguid, mis

mõjutaksid ebasoodsalt Dafiro HCT kliinilist kasutamist inimestel.

Kuni 13 nädalat kestnud prekliinilise ohutuse uuringud viidi läbi

amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidiga rottidel. Selle kombinatsiooni kasutamine viis

erütrotsüütide massi (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit ja retikulotsüüdid) oodatud

vähenemiseni, seerumi uurea-, kreatiniini- ja kaaliumisisalduse suurenemiseni, jukstaglomerulaarse

(JG) hüperplaasia tekkeni neerudes ja fokaalsete erosioonide tekkimiseni näärmemaos rottidel. Kõik

need muutused olid pöörduvad pärast 4-nädalast taastumisperioodi ning need loeti farmakoloogilise

toime tugevnemise ilminguteks.

Amlodipiini/valsartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei ole uuritud genotoksilisuse või

kartsinogeensuse suhtes, sest puudusid tõendid võimalikest koostoimetest nende ravimite vahel, mida

on turustatud pikka aega. Samas on amlodipiini, valsartaani ja hüdroklorotiasiidi eraldi testitud

genotoksilisuse ja kartsinogeensuse suhtes ning saadud negatiivsed tulemused.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 4000

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blistrid. Üks blister sisaldab 7, 10 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused: 14, 28, 30, 56, 90, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti.

280 tabletist koosnevad multipakendid, igaühes 20 pappkarpi, millest igaüks sisaldab 14 tabletti.

PVC/PVDC perforeeritud üheannuselised blistrid haiglas kasutamiseks:

Pakendi suurused: 56, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti

280 tabletist koosnevad multipakendid, igaühes 4 pappkarpi, millest igaüks sisaldab 70 tabletti.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/574/001-012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.11.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV