Dorzolamide/Timolol Dr. Gerhard Mann - Dorzolamide/Timolol Dr. Gerhard Mann ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dorzolamide/Timolol Dr. Gerhard Mann 20 mg/5 mg/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 22,26 mg dorsolamiidvesinikkloriidi, mis vastab 20 mg dorsolamiidile ja 6,83 mg
timoloolmaleaati, mis vastab 5 mg timoloolile.
INN: Dorzolamidum, timololum.

Abiained: bensalkooniumkloriid 0,075 mg/ml.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus
Selge, värvitu kuni helekollane, steriilne silmatilkade lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Kõrgenenud silmasisese rõhu ravi avatudnurga glaukoomi või pseudoeksfoliatiivse glaukoomiga patsientidel, kui monoteraapia lokaalse beetablokaatoriga ei ole olnud piisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud
Annuseks on üks tilk haige silma konjunktivaalkotti kaks korda ööpäevas.
Manustamisviis Juhul kui manustatakse ka mõnda teist silmaravimit, peab nende manustamise vahe olema vähemalt 10 minutit. Patsiendile tuleb selgitada, et ta peseks käsi enne ravimi kasutamist ning väldiks pudeli otsa kokkupuudet silma või selle ümbrusega. Patsiendile tuleb selgitada ka, et silmatilkade ebaõigel käsitsemisel võib see saastuda levinud bakteritega, mis võivad põhjustada silmapõletikke. Saastunud silmatilkade kasutamine võib põhjustada tõsist silmakahjustust ja sellele järgnevat nägemise kaotust. Patsiendile tuleb õpetada silmatilkade pudeli õiget käsitsemist.
Kasutamisjuhend
1. Peske käed ja istuge või seiske mugavas asendis.

2. Keerake kork lahti.

3. Kallutage pea tahapoole.

4. Tõmmake sõrme abil haige silma alumist silmalaugu kergelt allapoole.

5. Keerake pudel tagurpidi ja asetage pudeli otsik silma lähedale, kuid nii, et te ei puudutaks sellega
silma.

ÄRGE PUUDUTAGE TILGUTIOTSIKUGA SILMA EGA SILMALAUGU.

6. Vajutage kergelt pudelile kuni üks tilk ravimit läheb silma, seejärel laske alumine silmalaug lahti.

7. Sulgege silm ja vajutage sõrmega nina juures haige silma nurka. Hoidke 1 minut.

8. Korrake sama ka teise silma puhul, kui arst on nii määranud.

9. Keerake kork pudeli peale tagasi.


Kasutamine lastel
Ravimi efektiivsust lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani ei ole veel tõestatud.
Hetkel teadaolevaid andmeid ravimi ohutuse kohta lastel vanuses 2...6 aastat kirjeldatakse lõigus 5.1,
kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.


4.3 Vastunäidustused
Vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
• ülitundlikkus ühe või mõlema toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes,

• äge hingamisteede haigust, sh bronhiaalastmat või varem põdenud bronhiaalastmat või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus,

• siinusbradükardia, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad, sümptomaatiline südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk

• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või hüperkloreemiline atsidoos.


Ülaltoodu põhineb ravimi üksikute komponentide omadustel ja ei ole spetsiifiline sellele kombinatsioonile.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Südame-veresoonkonna/ hingamisteede reaktsioonid
Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele võib ravim imenduda süsteemselt.
Timoloolmaleaat on beetablokaator. Seetõttu võivad lokaalsel manustamisel tekkida sama tüüpi
kõrvaltoimed nagu beetablokaatorit süsteemsel manustamisel, sh Prinzmetali stenokardia süvenemine,
raskete perifeersete/ tsentraalsete vereringehäirete süvenemine ning hüpotensioon.
Kuna ravim sisaldab ühe toimeainena timoloolmaleaati, tuleb enne ravi alustamist kompenseerida
südamepuudulikkus. Patsiente, kes on põdenud rasket südamehaigust, tuleb jälgida
südamepuudulikkuse sümptomite suhtes ning kontrollida neil südame löögisagedust.
Timoloolmaleaadi manustamise järgselt on teatatud respiratoorsetest ja kardiaalsetest reaktsioonidest,
sh bronhospasmi tagajärjel esinenud surmajuhtumitest astmahaigetel ja harva südamepuudulikkusega
seotud surmajuhtumitest.

Maksakahjustus
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann`i ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud, mistõttu tuleb nendel patsientidel seda ettevaatusega kasutada.
Immunoloogia ja ülitundlikkus
Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele võib ravim imenduda süsteemselt. Dorsolamiid sisaldab sulfoonamiidrühma, mida leidub ka sulfoonamiidides. Seetõttu võivad lokaalsel manustamisel esineda sama tüüpi kõrvaltoimed nagu sulfoonamiidide süsteemsel manustamisel. Kui ilmnevad tõsised kõrvaltoimed või ülitundlikkusreaktsioonid, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann`i kasutamisel on täheldatud dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilkade puhul kirjeldatud lokaalsete kõrvaltoimete teket. Selliste reaktsioonide esinemisel tuleks kaaluda Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’iga ravi katkestamist. Patsiendid, kellel on esinenud atoopiat või rasket anafülaktilist reaktsiooni erinevate allergeenide suhtes, võivad beetablokaatorite manustamise ajal olla tundlikumad nende allergeenide korduva juhusliku, diagnostilise või terapeutilise kokkupuute suhtes. Need patsiendid võivad halvasti reageerida tavalistele adrenaliini annustele, mida kasutatakse anafülaktiliste reaktsioonide raviks.
Ravimite koostoimed
Järgmiste ravimite samaaegne manustamine pole soovitatav:
• dorsolamiid ja suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid

• lokaalsed beetaadrenoblokaatorid.

Ravi katkestamine
Sarnaselt süsteemsetele beetablokaatoritele, tuleb ravi katkestamise vajadusel timoloolmaleaati sisaldavaid silmaravimeid südame isheemiatõvega patsientidel jätta ära järk-järgult.
Beetablokaatorite lisatoimed
Ravi beetablokaatoritega võib diabeedi või hüpoglükeemiaga patsientidel maskeerida teatud
hüpoglükeemia sümptomeid.
Ravi beetablokaatoritega võib varjata hüpertüreoosi sümptomeid. Beetablokaatorite ravi järsk
ärajätmine võib põhjustada sümptomite halvenemist.
Ravi beetablokaatoritega võib ägestada myasthenia gravis’e sümptomeid.

Karboanhüdraasi inhibiitorite lisatoimed
Ravi suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitoritega on seostatud neerukivitõve tekkega happeleelistasakaalu häirumise tagajärjel, seda eelkõige patsientidel, kellel on esinenud neerukivisid. Kuigi Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i kasutamise ajal ei ole täheldatud happe-leelistasakaalu häireid, on harvadel juhtudel teatatud neerukivitõve tekkest. Kuna Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann sisaldab lokaalselt manustatavat karboanhüdraasi inhibiitorit, mis imendub süsteemselt, võib varasemalt neerukivitõbe põdenud patsientidel olla Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i kasutamise ajal suurem risk neerukivitõve tekkeks.
Muud
Ägeda suletudnurgaga glaukoomi ravi nõuab lisaks silmasisese rõhu langetamisele ka terapeutilist sekkumist. Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i ei ole katsetatud patsientidel, kes põevad ägeda suletud nurgaga glaukoomi. Sarvkesta krooniliste defektidega ja/ või intraokulaarse operatsiooni läbi teinud patsientidel on dorsolamiidi kasutamisel teatud sarvkesta tursest ja sarvkesta pöördumatu dekompensatsioon tekkest. Lokaalselt manustatavat dorsolamiidi tuleks nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.  On teatatud ka soonkesta irdumisest seoses silma hüpotensiooniga filtratsiooniprotseduuride järgselt vesivedeliku produktsiooni pärssivate ravimite manustamisega. Sarnaselt teiste glaukoomivastaste ravimite kasutamisele on osadel patsientidel pikaajalise ravi korral timoloolmaleaadi silmapreparaatidega teatatud ravimi toime nõrgenemisest. Siiski ei ole kliinilistes uuringutes, kus 164 patsienti jälgiti vähemalt kolm aastat, täheldatud olulisi erinevusi silmasisese rõhu keskmiste näitajate osas pärast algset stabiliseerumist.
Kontaktläätsede kasutamine
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann sisaldab säilitusainena bensalkooniumkloriidi, mis võib
põhjustada silmaärritust. Eemaldage kontaktläätsed enne ravimi silma tilgutamist ja oodake enne
tagasi panekut vähemalt 15 minutit. Bensalkooniumkloriid muudab pehmete kontaktläätsede värvust.

Dopingu eesmärgil väärkasutuse mõju
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i kasutamine dopingutestides võib anda positiivse tulemuse.

Kasutamine lastel
Vt lõik 5.1.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Spetsiifilisi ravimite koostoime uuringuid ei ole dorzolamiidi/timolooli sisaldavate silmatilkade lahusega läbi viidud.
Kliinilistes uuringutes ei tekkinud kõrvaltoimeid, kui Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i manustati koos järgmiste süsteemsete ravimitega: AKE inhibiitorid, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, sh aspiriin, ja hormoonid (nt östrogeen, insuliin, türoksiin). Siiski esineb potentsiaal timoloolmaleaadi silmatilkade manustamisel koos suukaudsete kaltsiumikanalite blokaatorite, katehhoolamiine väljaviivate ravimite või beetablokaatorite, antiarütmikumide (sh amiodaroon), südameglükosiidide, parasümpatomimeetikumide, narkootiliste ainete ja monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega ravimite toime kumuleerumiseks ja hüpotensiooni ja/või väljendunud bradükardia tekkeks. CYP2D6 inhibiitorite (nt kinidiin, süsteemsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid [SSRI]) ja timolooli samaaegsel kasutamisel on teatatud süsteemse beetablokaadi tugevnemist (nt südame löögisageduse aeglustumist, depressiooni). Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’iss sisalduv dorsolamiid on karboanhüdraasi inhibiitor, mis olenemata lokaalsest manustamisest imendub süsteemselt. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilkadega ravimise vältel happe-leelistasakaalu häireid. Selliseid häireid on aga täheldatud karboanhüdraasi inhibiitorite suukaudsel manustamisel, millega võivad mõningatel juhtudel kaasneda kõrvaltoimed (nt mürgine toime suureannuselise salitsülaadiravi ajal). Seetõttu tuleb patsientidel, kes kasutavad Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i arvestada võimalike kõrvaltoimetega. Kuigi Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann üksinda mõjutab pupilli suurust vähesel määral või üldsegi mitte, on timoloolmaleaadi silmaravimi ja adrenaliini kooskasutamisel aeg–ajalt teatatud müdriaasi tekkest. Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Suukaudsete beetablokaatorite manustamisel võib klonidiinravi lõpetamisele järgneda tagasilöögiefektina tekkinud hüpertensiooni süvenemine.

4.6 Rasedus ja imetamine 
Rasedus
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i ei tohi raseduse ajal kasutada.
Dorsolamiid
Ravimi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Küülikutel põhjustas dorsolamiid emasloomale toksilistes annustes teratogeenset toimet (vt lõik 5.3).
Timolool
Kontrollitud epidemioloogilistes uuringutes süsteemsete beetablokaatoritega ei ole ilmnenud teratogeenseid toimeid, kuid loodetel või vastsündinutel on täheldatud mõningaid farmakoloogilisi toimeid nagu bradükardiat. Kui Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’i manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.
Imetamine Dorsolamiid
Ei ole teada, kas dorsolamiid eritub rinnapiima. Imetavatel rottidel vähendas dorsolamiidi manustamine järglaste kaalutõusu.
Timolool
Timolool eritub inimese rinnapiima.
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann`i ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann’il on vähene toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Võimalikud kõrvaltoimed, nt nägemise ähmastumine, võivad mõnedel patsientidel mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed
Kliinilistes uuringutes ei esinenud mingeid kõrvaltoimeid, mis oleksid spetsiifilised ainult dorsolamiid/timoloolile. Kõrvaltoimed piirdusid nendega, mis olid varem teada dorsolamiidvesinikkloriidi ja/või timoloolmaleaadi kohta. Üldiselt olid esinenud kõrvaltoimed kerged ja ei põhjustanud ravi katkestamist.
Kliinilistes uuringutes raviti dorsolamiid/timolooli silmatilkade lahusega 1035 patsienti. Ligikaudu 2,4% kõikidest haigetest katkestas ravi dorsolamiid/timolooliga lokaalsete kõrvaltoimete tõttu silmas; ligikaudu 1,2% kõikidest patsientidest katkestas ravi lokaalsete, ilmselt allergiliste või ülitundlikkusreaktsioonide tõttu (näiteks silmalau põletik ja konjunktiviit).
Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt on dorsolamiid/timolool silmatilkade lahuse või ühe selles sisalduva toimeainega seoses teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt sagedusele alljärgnevalt:
Väga sage (≥1/10)
Sage (≥1/100 kuni <1/10)
Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)
Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)
Väga harv (<1/10 000)
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Timoloolmaleaadi silmatilgad:
Harv: süsteemne erütematoosne luupus


Närvisüsteemi häired:
Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad: Sage: peavalu Harv: pearinglus, paresteesia
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Sage: peavalu Aeg-ajalt: pearinglus, depressioon Harv: unetus, õudusunenäod, mälukaotus, paresteesia, myasthenia gravis’e nähtude ja sümptomite ägenemine, libiido langus, peaajuveresoonte haigused

Silma kahjustused:
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann silmatilgad, lahus Väga sage: põletus- ja torkimistunne Sage: konjunktiviit, nägemise ähmastumine, sarvkesta erosioon, silma sügelemine, pisaravool
Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad Sage: silmalaupõletik, silmalauärritus Aeg-ajalt: iridotsükliit Harv: ärritus, nt punetus, valu, koorikute teke silmalaugudele, mööduv müoopia (mis möödus ravi katkestamisel), sarvkesta turse, okulaarne hüpotoonia, soonkesta irdumine (filtratsiooni protseduuride järgselt)
Timoloolmaleaadi silmatilgad:
Sage: silmaärrituse nähud ja sümptomid, sh blefariit, keratiit, sarvkesta tundlikkuse vähenemine ja
silmade kuivus
Aeg-ajalt: nägemishäired, sh refraktiivsed muutused (osadel juhtudel seoses miootikumide
ärajätmisega)
Harv: ptoos, kahelinägemine, soonkesta irdumine (filtratsiooni protseduuride järgselt)

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Harv: tinnitus

Südame ja vaskulaarsed häired:
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Aeg-ajalt: bradükardia, sünkoop Harv: hüpotensioon, valu rindkeres, südamepekslemine, tursed, arütmia, südame puudulikkus, südameblokaad, südameseiskus, ajuisheemia, lonkamine, Raynaud’ sündroom, külmad käed ja jalad

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann silmatilgad, lahus Sage: sinusiit Harv: hingeldus, hingamispuudulikkus, nohu
Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad: Harv: ninaverejooks
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Aeg-ajalt: düspnoe Harv: bronhospasm (põhiliselt olemasoleva bronhospastilise haigusega patsientidel), köha*

Seedetrakti häired:
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mannl silmatilgad, lahus Väga sage: maitsetundlikkuse muutused
Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad: Sage: iiveldus Harv: kurguärritus, suukuivus
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Aeg-ajalt: iiveldus, düspepsia Harv: kõhulahtisus, suukuivus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann silmatilgad, lahus Harv: kontaktdermatiit
Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad: Harv: nahalööve
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Harv: alopeetsia, psoriaasi laadne nahalööve või psoriaasi ägenemine

Neerude ja kuseteede häired:
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann silmatilgad, lahus Aeg-ajalt: neerukivitõbi

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Harv: Peyronie tõbi

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann silmatilgad, lahus Harv: süsteemse allergilise reaktsiooni nähud ja sümptomid, sh angioödeem, urtikaaria, pruuritus, nahalööve, anafülaksia, bronhospasm Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad: Sage: asteenia/ väsimus
Timoloolmaleaadi silmatilgad: Aeg-ajalt: asteenia/ väsimus


4.9 Üleannustamine
Puuduvad andmed juhusliku või tahtliku Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann silmatilgad, lahuse suukaudse manustamisega seotud üleannustamise kohta inimeste poolt.
Sümptomid On teatatud tahtmatust timoloolmaleaadi silmatilkade üleannustamisest, mille tulemusena ilmnesid beetaadrenoblokaatoritele omased süsteemsed nähud nagu pearinglus, peavalu, hingeldus, bradükardia, bronhospasm ja südameseiskus. Dorsolamiidvesinikkloriidi üleannustamise korral kõige sagedamini esinevateks oodatavateks sümptomiteks on elektrolüütide tasakaalu häired, atsidoosi teke ja võimalikud kesknärvisüsteemi nähud. Inimese poolt dorsolamiidvesinikkloriidi tahtliku või tahtmatu üleannustamise kohta on saadaval ainult piiratud andmed. Suukaudse manustamise järgselt on teatatud somnolentsusest; lokaalse manustamisega seoses on teatatud iiveldusest, pearinglusest, peavalust, väsimusest, ebatavalistest unenägudest ja düsfaagiast.
Ravi Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Jälgida tuleb seerumi elektrolüütide (eriti kaaliumi) ja vere pH taset. Uuringud on näidanud, et timolool ei ole kergesti dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid - beetablokaatorid, timolool, ühendid, ATC–kood: S01ED80
Toimemehhanism Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann silmatilgad, lahus koosneb kahest toimeainest: dorsolamiidvesinikkloriidist ja timoloolmaleaadist. Mõlemad toimeained langetavad kõrgenenud silmasisest rõhku vesivedeliku sekretsiooni vähendamise teel, tehes seda erinevate mehhanismide teel. Dorsolamiidvesinikkloriid on tugev inimese karboanhüdraas-II-inhibiitor. Karboanhüdraasi inhibeerimise tulemusena silma ripsjätketes väheneb vesivedeliku produktsioon, eeldatavalt aeglustub bikarbonaatioonide moodustumine, millele järgneb naatriumi ja vedeliku transpordi vähenemine. Timoloolmaleaat on mitteselektiivne beetaadrenoblokaator. Timoloolmaleaadi silmasisest rõhku alandava toime täpne mehhanism ei ole käesolevaks hetkeks täiesti selge, kuigi üks uuring fluorestsiiniga ja tonograafilised uuringud viitavad sellele, et peamine toime võiks olla seotud vesivedeliku produktsiooni vähendamisega. Osades uuringutes on aga täheldatud ka vesivedeliku äravoolu kerget paranemist. Nende kahe aine kombinatsioonil on aditiivne toime silmasisese rõhu (IOP) langetamisel, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega. Pärast lokaalset manustamist langetab Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann kõrgenenud silmasisest rõhku, olenemata sellest, kas see on seotud glaukoomiga või mitte. Silmasisese rõhu tõus on nägemisnärvi kahjustuse ja glaukoomist põhjustatud vaatevälja kaotuse patogeneesis peamine riskifaktor. Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann langetab silmasisest rõhku, omamata miootikumidele sarnaseid kõrvaltoimeid nagu hämaras nägemise häired, akommodatsioonispasm ja pupilli ahenemine.
Farmakodünaamilised toimed
Kliinilised toimed:
Kuni 15 kuud kestnud kliinilistes uuringutes võrreldi kaks korda päevas (hommikul ja õhtul enne magamaminekut) manustatud dorsolamiid/timolool silmatilkade silmasisest rõhku langetavat toimet 0,5% timolooliga ja 2,0% dorsolamiidiga, mida manustati eraldi ja kombinatsioonis, glaukoomi või silmasisese hüpertensiooniga patsientidel, kellel nende ravimite koosmanustamine oli näidustatud. Uuring hõlmas nii ravimata patsiente kui ka timolooli monoteraapiaga rahuldavat ravitulemust mittesaanud patsiente. Enamik patsientidest sai enne kliinilisse uuringusse kaasamist monoteraapiat lokaalse beetaadrenoblokaatoriga. Kombineeritud andmete analüüsil ilmnes, et kaks korda päevas dorsolamiid/timolool silmatilkadel on suurem silmasisest rõhku langetav toime kui monoteraapiana kasutatud 2%-l dorsolamiidil manustatuna kolm korda päevas või 0,5%-l timoloolil manustatuna kaks korda päevas. Kaks korda päevas manustatud dorsolamiid/timolool silmatilkade silmasisest rõhku langetav toime on võrdväärne dorsolamiidi ja timolooli samaaegse manustamisega kaks korda päevas. Dorsolamiid/timolool silmatilkade silmasisest rõhku langetavat toimet manustamisel kaks korda päevas demonstreeriti mõõtes rõhku päeva erinevatel aegadel ning antud toime ei muutunud ka pikaajalise manustamisega.
Kasutamine lastel Läbi on viidud 3-kuuline kontrollitud uuring, mille esmane eesmärk oli dokumenteerida dorsolamiidvesinikkloriidi 2% silmatilkade ohutus alla 6 aasta vanustel lastel. Selle uuringu avatud faasis manustati dorsolamiid/timolool silmatilkasid 30 patsiendile vanuses alla 6 ja ≥2 aasta, kellel ei olnud dorsolamiidi või timolooli monoteraapiaga saavutatud silmasisese rõhu piisavat langust. Ravimi efektiivsust nendel patsientidel ei ole tõestatud. Selles väikeses patsientide grupis oli kaks korda päevas manustatud dorsolamiid/timolool silmatilkade lahus üldiselt hästi talutav; 19 patsienti osales raviperioodis kuni lõpuni ja 11 patsienti katkestas ravi operatsiooni, ravi muutuse või muude põhjuste tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Dorsolamiidvesinikkloriid
Erinevalt suu kaudu manustatavatest karboanhüdraasi inhibiitoritest võimaldab dorsolamiidvesinikkloriidi lokaalne manustamine avaldada toimet otse silmas ja seda suhteliselt väikeste annuste juures ja seega ka väiksema süsteemse eksponeeritusega. Kliinilistes uuringutes langes silmasisene rõhk ilma suukaudsetele karboanhüdraasi inhibiitoritele omaste happe– leelistasakaalu häirete ja elektrolüütide tasakaalu muutusteta. Lokaalsel manustamisel imendub dorsolamiid süsteemselt. Et hinnata võimalikku süsteemset karboanhüdraasi inhibeerimist lokaalse manustamise järgselt, mõõdeti toimeaine ja metaboliidi kontsentratsioone erütrotsüütides ja plasmas ning karboanhüdraasi inhibeerimist erütrotsüütides. Kuna dorsolamiid seondub selektiivselt karboanhüdraas-II’ga (KA-II), siis pikaajalisel kasutamisel kumuleerub ta erütrotsüütidesse, samal ajal kui plasmas on dorsolamiid sedastatav äärmiselt väikeses kontsentratsioonis. Kuigi lähteravim moodustab ainsa metaboliidi– N–desetüüli, mis inhibeerib karboanhüdraasi (KA–II) vähemal määral kui lähteravim, inhibeerib see ka vähemaktiivset isoensüümi (KA–I). Metaboliit kuhjub samuti erütrotsüütidesse, kus ta seondub põhiliselt KA–I’ga. Dorsolamiid seondub mõõdukalt plasmavalkudega (ligikaudu 33%) ning see eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga; metaboliit eritub samuti uriiniga. Pärast ravimi manustamise lõpetamist elimineerub dorsolamiid erütrotsüütidest mittelineaarselt; algselt langeb toimeaine kontsentratsioon järsult, millele järgneb aeglasem eliminatsiooni faas poolväärtusajaga ligikaudu neli kuud. Kui dorsolamiidi anti suukaudselt, et jäljendada maksimaalset süsteemset ekspositsiooni pärast pikaajalist lokaalset manustamist, saabus püsikontsentratsioon 13 nädala jooksul. Stabiilses faasis ei leidunud plasmas praktiliselt üldse vabal kujul toimeainet ega tema metaboliiti; karboanhüdraasi inhibeerimine punalibledes oli väiksem kui oleks seda vaja neerufunktsiooni või hingamishäirete tekkeks. Sarnaseid farmakokineetilisi omadusi täheldati ka pärast dorsolamiidvesinikkloriidi pikaajalist lokaalset manustamist. Mõnel neerufunktsiooni häirega eakamal patsiendil (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) leiti punalibledes metaboliidi kõrgemaid kontsentratsioone, kuid sellega ei seostatud märkimisväärset karboanhüdraasi inhibeerimist ega ka kliiniliselt oluliste süsteemsete kõrvaltoimete teket.
Timoloolmaleaat
Vesivedeliku kontsentratsioon: Küülikutel mõõdeti 60 minutit peale 1 tilga 1,0%-lise timolooli
manustamist vesivedeliku kontsentratsiooniks 461 ng/100 mg. Inimestel oli vesivedeliku
kontsentratsioon esimese ja teise tunni jooksul peale 2 tilga 0,5%-lise timolooli manustamist 150
ng/100 mg. Peale 7 tunni möödumist oli kontsentratsioon 10 ng/100 mg.

Silmakoe kontsentratsioon:
Peale ühe tilga 0,25%-lise 14C märgistusega timolooli lahuse panemist, saavutasid küüliku erinevad
silmakoed 15...60 minuti jooksul maksimaalse radioaktiivsuse. Silma sarvkest, pilkkile ja iiris/
ripsjätke tootsid radioaktiivsust vastavalt 1 kuni 10 ng timolool/ 100 mg.

Süsteemne resorptsioon:
Uuringud näitavad, et peale timolooli lokaalset manustamist silma, imendub see süsteemselt tagasi.
Ühes uuringus avastati timolooli kõikide kontrollitud tervete subjektide ja patsientide uriinis.
(Timolool vesinikmaleaat ja selle metaboliidid väljutatakse peamiselt neerude kaudu.)

Verekontsentratsioon:
Timolool ei ole inimese verest sageli avastatav peale lokaalset ravimi soovitusliku annuse manustamist
silma (väiksem kui 2 ng/ml), ei peale ühte annust ega ka peale kahenädalast ravikuuri. Maksimaalsed
mõõdetud plasmakontsentratsioonid olid 9,6 ng/ml, kui päevas manustati 2 x 2 tilka. Maksimaalne
plasmakontsentratsioon saavutati 30...90 minuti pärast.

Mitmel juhul ilmnes, et timolooli sisaldavate silmatilkade manustamine vastsündinutel ja väikelastel
vastavalt soovituslikule annusele viis märkimisväärselt suurema timolooli plasmakontsentratsiooni
kasvuni kui täiskasvanute puhul. Peale 1 tilga 0,25%-list timolooli sisaldava silmatilkade manustamist
kaks korda päevas kolmenädalavanusele imikule oli tema plasmakontsentratsiooniks 34 ng/ml.


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ravimi üksikute toimeainete okulaarne ja süsteemne ohutusprofiil on hästi tõestatud.  Mittekliiniliste uuringute mõju jälgiti ainult ulatuses, mil kokkupuude ületas oluliselt inimestele kehtestatud maksimaalse kokkupuute taseme olles samal ajal kliinilise kasutuse seisukohast vähetähtis.
Dorsolamiid
Küülikutel oli emasloomale toksiliste dorsolamiidi annuste manustamine seotud metaboolse atsidoosi ja lülikehade väärarengute tekkega.
Timolool
Prekliinilist mõju jälgiti peale timolooliga kokkupuudet, juhul kui manustatud kogus oli piisavalt palju suurem inimestele mõeldud maksimaalsest raviannusest. Inimeste jaoks on sellel minimaalne tähtsus.
Loomkatsetes ei ole ilmnenud teratogeenset toimet.
Loomkatsetes ei esinenud silmas lokaalseid kõrvaltoimeid dorsolamiidvesinikkloriidi ning timoloolmaleaadi silmatilkade monoteraapia ega dorsolamiidvesinikkloriidi ja timoloolmaleaadi koosmanustamise korral. In vivo ja in vitro uuringud mõlema toimeainega ei ole viidanud mutageensele toimele. Seetõttu puudub Dorzolamide / Timolol Dr. Gerhard Mann`i raviannuste manustamisel märkimisväärne risk inimese ohutusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Bensalkooniumkloriid Hüdroksüetüültselluloos Mannitool Naatriumtsitraat Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg
Kõlblikkusaeg: 24 kuud
Pärast esmakordset avamist: 28 päeva.


6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.  Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) pudel LDPE tilgutiotsiku ja polüpropüleenist (PP) korgiga sisaldab 5 ml lahust.
Dorzolamide/Timolol Dr. Gerhard Mann on saadaval alljärgnevates pakendi suurustes: Pakendis 1 pudel 5 ml Pakendis 3 pudelit, igas 5 ml Pakendis 6 pudelit, igas 5 ml
Kõiki pakendi suuruseid ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH Brunsbütteler Damm 165 – 173 13581 Berlin – Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

744911

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

10.06.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2011.