Cholic Acid FGK

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Koolhape FGK, 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg koolhapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

50 mg kapsel: nr 2 suurusega nr 2 kapsel, mille kaas ja keha on oranži värvi. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Koolhape FGK on näidustatud esmaste sapphapete sünteesi selliste kaasasündinud häirete raviks, mis on tingitud sterool 27-hüdroksülaasi puudulikkusest (avaldub tserebrotendinoosse ksantomatoosina), 2- (või α-) metüülatsüül-CoA ratsemaasi (AMACR) puudulikkusest või kolesterool 7α-hüdroksülaasi (CYP7A1) puudulikkusest, imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 1 kuu kuni 18 aastat) ning täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima nende konkreetsete ensüümide puudulikkuse ravis kogenud arst, sealhulgas pediaater.

Annustamine

Koolhappe soovitatav annus esmaste sapphapete sünteesi kaasasündinud häirete ravis on nii täiskasvanutel kui ka lastel 10…15 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas manustatuna kas ühekordse annusena või jagatud annustena. Annust kohandatakse kuni saavutatakse soovitav toime, aga see ei tohi ületada maksimaalset soovitatavat annust 15 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas.

Kui arvutuslik annus ei jagu 50-ga, siis tuleb kasutada lähimat annust, mis on väiksem kui 15 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas, eeldusel, et see on piisav sapphapete uriiniga eritumise pärssimiseks. Kui nimetatud annus ei ole piisav, siis tuleb valida järgmine suurem annus.

Patsiente jälgitakse esimesel raviaastal iga 3 kuu tagant, järgmise 3 aasta vältel iga 6 kuu tagant ja edasi kord aastas. Püsiva ravivastuse puudumise korral koolhappe monoteraapiale tuleb kaaluda muid ravivõimalusi (vt lõik 4.4).

Ravi alustamisel ja annuse kohandamisel tuleb hoolikalt jälgida seerumi ja uriini sapphapete kontsentratsiooni, kasutades gaaskromatograafiat-mass-spektromeetriat (GC-MS) või mõnda

samaväärset meetodit koos mass-spektromeetriaga. Samuti tuleb määrata sünteesitavate sapphappe ebanormaalsete metaboliitide kontsentratsioonid. Raviks tuleb valida väikseim koolhappe kontsentratsioon, mis efektiivselt vähendab sapphapete metaboliitide kontsentratsiooni võimalikult nulli lähedale.

Patsiente, keda on varem ravitud teiste sapphapetega või teiste koolhappepreparaatidega, tuleb ravi alustamisel koolhape FGK-ga samamoodi tähelepanelikult jälgida. Ravimi annust tuleb kohandada eespool kirjeldatud viisil.

Jälgida tuleb ka maksanäitajaid. Seerumi gamma-glutamüültransferaasi (GGT), alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine ja/või seerumi sapphapete kontsentratsiooni samaaegne suurenemine üle normaalse võib viidata üleannustamisele. Ravi alustamisel koolhappega on täheldatud transaminaaside aktiivsuse lühiajalist suurenemist, mis ei viita vajadusele annust vähendada, kui GGT ei ole suurenenud ja kui seerumi sapphapete kontsentratsioon väheneb või on normaalvahemikus.

Pärast ravi algperioodi tuleb seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsioon (kasutades mass-spektromeetriat) ning maksanäitajad määrata vähemalt kord aastas ja tulemustele vastavalt annust kohandada. Organismi kiire kasvu, samaaegse haiguse ja raseduse ajal tuleb ravi jälgimiseks teha lisaanalüüse või sagedamaid uuringuid (vt lõik 4.6).

Patsientide eripopulatsioonid

Perekondliku hüpertriglütserideemiaga patsiendid

Perekondliku hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas imendub koolhape soolest tõenäoliselt halvasti. Perekondliku hüpertriglütserideemiaga patsientidel tuleb koolhappe annus kindlaks määrata ja kohandada nii, nagu eespool kirjeldatud, kuid sapphapete uriiniga eritumise pärssimiseks võib olla vajalik annuse suurendamine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koolhappe ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel vastsündinutel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Koolhappe ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustus

Andmed neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja koolhappe annust individuaalselt kohandada.

Maksakahjustus

Enamusel sapphapete metabolismi kaasasündinud häiretega patsientidest esineb diagnoosimise ajal varieeruva raskusastmega maksakahjustus, mis koolhappe manustamise korral paraneb või möödub. Koolhappe annust tuleb individuaalselt kohandada.

Puuduvad andmed koolhappe kasutamise kohta sapphapete metabolismi kaasasündinud häiretega patsientidel, kelle maksakahjustuse põhjus ei ole seotud nende põhihaigusega. Kliinilise kogemuse puudumise tõttu antud patsientide populatsioonis ei saa anda juhiseid annuse kohandamiseks. Koolhappega ravitavaid patsiente, kelle maksakahjustus ei ole seotud nende põhihaigusega, tuleb hoolikalt jälgida.

Manustamisviis

Koolhapet on soovitatav võtta koos toiduga (vt lõik 4.5) iga päev umbes samal kellaajal, hommikuti ja/või õhtuti. Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega, ilma närimata.

Imikutele ja lastele, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapslid avada ja sisu lisada imiku piimasegule või mahlale. Lisateavet vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine koos fenobarbitaaliga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi koolhappega tuleb lõpetada, kui hepatotsellulaarne talitlushäire, mida hinnatakse protrombiini aja määramise alusel, ei parane 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist koolhappega. Tuleb jälgida kaasnevat sapphapete üldkontsentratsiooni vähenemist uriinis. Kui selgelt ilmnevad raske maksapuudulikkuse nähud, tuleb ravi lõpetada varem.

Perekondlik hüpertriglütserideemia

Perekondliku hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas võib koolhape soolest halvasti imenduda. Perekondliku hüpertriglütserideemiaga patsientidel tuleb koolhappe annus individuaalselt kindlaks määrata ja vajaduse korral kohandada (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koolhappe koostoimeid samaaegselt manustatud ravimite või toiduga ei ole uuritud.

Uuringutes on näidatud, et fenobarbitaal suurendab koolhappe puuli suurust ja ringlust, mistõttu on tal antagonistlik toime koolhappe soovitud toimetele. Seetõttu on fenobarbitaali kasutamine patsientidel, keda ravitakse koolhappega, vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimite koostoimete aspektist koolhappega omavad eelkõige tähtsust ravimid, mis takistavad sapphapete enterohepaatilist ringlust, näiteks sapphapete sekvestrandid kolestüramiin, kolestipool ja kolesevelaam. Samuti on leitud, et alumiiniumipõhised antatsiidid seovad in vitro sapphappeid ja võivad seetõttu vähendada sarnaselt sapphapete sekvestrantidele koolhappe sisaldust. Kui nimetatud toimeaineid sisaldavate preparaatide kasutamine on vajalik, siis tuleb neid võtta vähemalt 5 tundi enne või pärast koolhapet.

Tsüklosporiin mõjutab nii koolhappe farmakokineetikat, pärssides sapphapete haaramist maksarakkudesse ja nende hepatobiliaarset eritumist, kui ka farmakodünaamikat, pärssides kolesterooli 7α-hüdroksülaasi. Tsüklosporiini koosmanustamist koolhappega tuleb vältida. Kui tsüklosporiini manustamist peetakse vajalikuks, tuleb jälgida sapphapete kontsentratsiooni seerumis ja uriinis ning koolhappe annust selle järgi kohandada.

Östrogeenid, suukaudsed rasestumisvastased ravimid ja klofibraat (tõenäoliselt ka teised vere lipiididesisaldust vähendavad ained) suurendavad maksa kolesterooli sekretsiooni ja soodustavad kolesteroolkivide tekkevõimalust sapipõies, mistõttu võivad avaldada vastandsuunalist toimet koolhappele. Mis tahes ravim, mis transporterite inhibeerimise vahendusel põhjustab ravimtekkelist kolestaasi, võib samaaegse manustamise korral vähendada koolhappe ravi efektiivsust . Sellisel juhul tuleb hoolikalt jälgida koolhappe sisaldust seerumis/uriinis ning koolhappe annust sellele vastavalt kohandada.

Toidu mõju koolhappe biosaadavusele ei ole uuritud. Esineb teoreetiline võimalus, et koos toiduga manustamine võib suurendada koolhappe biosaadavust ja parandada talutavust. Seetõttu on soovitatav koolhapet võtta koos toiduga (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ohutusandmed koolhappe kasutamise kohta rasedatel naistel on piiratud. Koolhapet võtnud rasedatel naistel on teatatud normaalse lõpptulemusega rasedustest.

Vähesed andmed loomkatsetest ei näita otsest reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Koolhappe kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui arsti arvates on selles tulenev kasu patsiendile suurem kui võimalikud riskid.

Imetamine

Koolhappe ja selle metaboliitide eritumise kohta inimese rinnapiima on andmeid ebapiisavalt. Loomkatsest pärinevad andmed näitavad, et koolhape eritub rinnapiima (vt lõik 5.3). Koolhappe terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole siiski oodata toimeid rinnaga toidetavale vastsündinule, sest koolhappe süsteemne ekspositsioon rinnaga toitval naisel on vähene (vt lõik 5.2). Koolhapet võib rinnaga toitmise ajal kasutada, kui arsti arvates on selles tulenevad kasud patsiendile suuremad, kui võimalikud riskid.

Fertiilsus

Andmed koolhappe toime kohta fertiilsusele puuduvad. Terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole oodata toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Koolhappel ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Koolhapet saanud patsientidel (nii täiskasvanutel kui ka lastel) täheldatud kõrvaltoimeid on oma raskusastmelt olnud kerged kuni mõõdukad; peamised teavitatud kõrvaltoimed on ära toodud allolevas tabelis. Kõrvaltoimed olid mööduva iseloomuga ega mõjutanud enamasti ravi.

Tabuleeritud kõrvaltoimete loetelu

Kliiniliste uuringute andmetel on koolhapet saanud patsientidel (nii täiskasvanutel kui ka lastel) täheldatud kõrvaltoimeid olnud oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ning on ära toodud allolevas tabelis.

Kõrvaltoimed on ära toodud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades järgmisi esinemissageduse kriteeriume: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata).

Tabelis on ära toodud ka kirjandusallikatel põhinevad teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed.

MedDRA organsüsteemi klass

Eelistatav termin

Esinemissagedus

Närvisüsteemi häired

Kerge perifeerne neuropaatia

Sage

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Kerge iiveldus

Kerge refluks

Mõõdukas kõhulahtisus

Refluksösofagiit

Sage

Sage

Sage

Sage

Sage

Maksa ja sapiteede häired

Kollatõbi

Seerumi transaminaaside sisalduse suurenemine

Sapikivid

Sage

Teadmata

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahakahjustus

Kihelus

Sage

Teadmata

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Halb enesetunne

Sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kirjanduses teavitatud kõrvaltoimeteks on kihelus ja seerumi transaminaaside sisalduse suurenemine ühel või kahel lapsel, keda raviti koolhappe suurte annustega. Nimetatud kõrvaltoimed möödusid annuse vähendamisel. Ka kõhulahtisus tekib teadaolevalt koolhappe suuremate annuste korral. Pikaajalise raviga seoses on teavitatud sapikividest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Registreeritud on sümptomaatilise üleannustamise (või liiga suurte annuste kasutamise) episoode, sealhulgas juhusliku üleannustamise juhtum. Kliinilistest nähtudest täheldati vaid kihelust ja kõhulahtisust. Laborianalüüsid näitasid seerumi gamma-glutamüültransferaasi (GGT) transaminaaside aktiivsuse tõusu ja seerumi sapphapete kontsentratsiooni suurenemist. Annuse vähendamise korral kliinilised nähud taandusid ja laborinäitajad normaliseerusid.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja ravida sümptomaatiliselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: sapiteede ja maksa ravi, sapphappepreparaadid, ATC-kood: A05AA03

Toimemehhanism

Koolhappe manustamise järgselt väheneb sapphapete süntees, mistõttu väheneb oluliselt või kaovad üldse ebanormaalsed sapphapped. Koos atüüpiliste sapphapete metaboliitide kadumisega väheneb või normaliseerub ka maksaensüümide sisaldus seerumis. Ravi suukaudse koolhappe terapeutiliste annustega stimuleerib sapivoolu ja sapi sekretsiooni, pärsib hepatotoksiliste ja kolestaatiliste sapphapete prekursorite tootmist ja akumuleerumist ning soodustab rasvade imendumist ilma toksiliste kõrvaltoimeteta.

Farmakodünaamilised toimed

Esmaste sapphapete sünteesi kaasasündinud häired on seotud koolhappe ja kenodeoksükoolhappe sünteesi võtmereaktsioone katalüüsivate esmaste ensüümide kaasasündinud defektidega. Nimetatud esmasteks ensüümdefektideks on (loetelu ei ole ammendav):

• 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroid oksidoreduktaasi (3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroid dehüdrogenaasi/isomeraas või 3β-HSD või HSD3β7) puudulikkus;

• Δ4-3-oksosteroid 5β-reduktaasi (Δ4-3-okso-R või AKR1D1) puudulikkus;

• sterool 27-hüdroksülaasi (avaldub tserebrotendinoosse ksantomatoosina) puudulikkus;

• 2- (või α-) metüülatsüül-CoA ratsemaasi (AMACR) puudulikkus;

• kolesterool 7α-hüdroksülaasi (CYP7A1) puudulikkus.

Ravi eesmärgiks eksogeense koolhappega on asendada sapphapete sünteesi kaasasündinud häirete korral puuduvad füsioloogilised sapphapped. Koolhappe on inimesel üheks esmaseks sapphappeks, millest sõltuvad mitmed füsioloogilised funktsioonid. Puuduva koolhappe asendamise eesmärgiks on taastada antud sapphappe peamised funktsioonid, mille hulka kuuluvad lipiidide transport segamitsellide kujul, ko-lipaasi aktivatsioon koos rasvade seedimise ja imendumisega, rasvlahustuvate vitamiinide imendumine ning sapivoolu esilekutsumine, mis hoiab ära kolestaasi.

Koolhappe farmakodünaamiliseks toimeks on pärssida tagasisidemehhanismi teel häiritud sapphapete biosünteesi korral toksiliste komponentide sünteesi, mis tekivad normaalse sapphapete sünteesi raja blokeerimise tõttu. Koolhape vähendab sapphapete biosünteesi farnesoid X retseptori aktivatsiooni

teel, mis surub maha sapphapete sünteesi reguleeriva ensüümi kolesterool 7α-hydroksülaasi kodeeriva CYP7A1 geeni transkriptsiooni. Iga esmase sapphappe puuduse korral, mis tuleneb vastava ensüümi defektist biosünteesi rajas, viib esmaste sapphapete puudus kolestaasile ja sapphapete toksiliste prekursorite reguleerimata akumulatsioonile. Koolhappe-ravi eesmärgiks on parandada sapivoolu ja rasvade imendumist ning taastada sapphapete sünteesi protsessis füsioloogiline tagasisidemehhanism, mis vähendab sapphapete toksiliste prekursorite tootmist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring CAC-91-10-10 (maksahaiguse patogeneesi uurimine sapphapete metabolismi kaasasündinud häiretega patsientidel) viidi läbi aastatel 1992-2009 eesmärgiga hinnata koolhappe terapeutilist efektiivsust ja ohutust sapphapete metabolismi kaasasündinud häiretega patsiente ravis. Tegemist oli avatud, ühe uuringurühmaga randomiseerimata uuringuga. Kokku osales kliinilises uuringus 85 patsienti. Neist 85 patsiendist 52 oli tegemist esmaste sapphapete sünteesi häiretega, mis avaldusid 5 järgmise üksikensüümi defektidena:

• 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroid oksidoreduktaasi (3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroid dehüdrogenaasi/isomeraas või 3β-HSD või HSD3β7) puudulikkus (n = 35);

• Δ4-3-oksosteroid 5β-reduktaasi (Δ4-3-okso-R või AKR1D1) puudulikkus (n = 10);

• sterool 27-hüdroksülaasi (avaldub tserebrotendinoosse ksantomatoosina) puudulikkus (n = 5);

• 2- (või α-) metüülatsüül-CoA ratsemaasi (AMACR) puudulikkus (n = 1);

• kolesterool 7α-hüdroksülaasi (CYP7A1) puudulikkus (n = 1).

Kokku sai ravi koolhappega 79 patsienti, neist 49-l oli tegemist ühega viiest eespool nimetatud esmase ensüümi defektist.

Uuring CAC-002-01 (koolhappe kapslite avatud, ühekeskuseline, randomiseerimata jätku-uuring sapphapete metabolismi kaasasündinud häiretega patsientidel) oli uuringu CAC-91-10-10 jätkuks ning see algas 1. jaanuaril 2010. Tegemist oli avatud, ühe uuringurühmaga randomiseerimata uuringuga, millesse kaasati uuringusse sobivad patsiendid, kes olid varem saanud koolhapet uuringus CAC-91-10-10, ning samuti ka värskelt diagnoositud patsiendid. Uuringus hinnati koolhappe terapeutilist efektiivsust ja ohutust sapphapete metabolismi kaasasündinud häiretega patsientidel. Uuringus osales kokku 41 patsienti, kes said vähemalt ühe annuse koolhapet. Neist 41 patsiendist 29-l oli tegemist ühega kolmest järgnevalt loetletud esmase ensüümi defektist:

• 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroid oksidoreduktaasi (3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroid dehüdrogenaasi/isomeraas või 3β-HSD või HSD3β7) puudulikkus (n = 21);

• Δ4-3-oksosteroid 5β-reduktaasi (Δ4-3-okso-R või AKR1D1) puudulikkus (n = 4);

• sterool 27-hüdroksülaasi (avaldub tserebrotendinoosse ksantomatoosina) puudulikkus (n = 4).

Kõigis uuringutes manustati koolhapet annuses 10…15 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Koolhappe efektiivsust näidati kahel viisil:

(a) ravi koolhappega parandas maksafunktsiooni, mida näitas maksafunktsiooni testide tulemuste paranemine;

(b) FAB („kiirete aatomitega pommitamise”) mass-spektromeetria andmed näitasid, et ravi koolhappega vähendas uriinis ebanormaalsete sapphapete hulka, mis oli esialgselt olnud haiguse diagnoosimise aluseks.

Kõigist uuringus CAC-91-10-10 osalenud patsientidest 49-l oli tegemist ühega viiest eelnimetatud ensüümi defektist. Antud patsientidest umbes veerand olid diagnoosimise ajal ≤ 6 kuu vanused ja umbes kolmandik vanuses 7…36 kuud. Keskmiselt olid patsiendid ravi alustamisel 3-aastased, maksimaalne ja minimaalne vanus oli vastavalt 0 ja 14 eluaastat.

Uuringus CAC-002-01 oli patsientide keskmine vanus algtasemel 9,0 eluaastat, ulatudes 0,3 kuni 35 eluaastani. Patsientidel oli sageli tegemist tõsiste kaasuvate haigustega, sealhulgas kesknärvisüsteemi häiretega, mida sapphapete sünteesi defektide mõjutamisega ravida ei saa.

Kokku 49 patsiendist, kellel oli tegemist ühega viiest eespool nimetatud ensüümi defektist, ja keda raviti uuringus CAC-91-10-10 ning kaasati ohutusanalüüsi, oli 42-l teostatud vähemalt üks ravi eelne ja ravi järgne uriini sapphapete sisalduse määramine, maksafunktsiooni test ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmine. Nimetatud patsiendid kaasati esmasesse efektiivsuse analüüsi.

Kokku 52 patsiendist (kellel oli tegemist ühega viiest eespool nimetatud ensüümi defektist), kes kaasati 17-aastase perioodi vältel uuringusse CAC-91-10-10, suri 6 patsienti, 3 patsiendi ravi kohta puudusid tõendid, 4 patsienti katkestas uuringu, 10 patsienti kadusid järelkontrollist ning 1 patsiendi kohta ei õnnestunud saada andmeid.

Kokku 29 patsiendist (kellel oli tegemist ühega viiest eespool nimetatud ensüümi defektist), keda raviti uuringus CAC-002-01, katkestas uuringu 3 patsienti (kõik kõrvalnähtude tõttu) ning 1 patsient suri.

Uuringu CAC-91-10-10 efektiivsusanalüüs näitas, et ravi koolhappega parandas (st vähendas) üksiku ensüümi defektiga patsientidel oluliselt sapphapete eritumist uriiniga. Üldist paranemist atüüpiliste sapphapete sisalduse osas uriinis täheldati samuti individuaalsetes defektirühmades.

Efektiivsusanalüüs näitas samuti, et ravi koolhappega parandas üksikute ensüümi defektide alusel stratifitseeritud patsientidel oluliselt ALAT- ja ASAT-väärtusi. Mis puudutab esmaseid diagnoose, siis leiti individuaalsetes defektirühmades muutus ALAT- ja ASAT-väärtuste paranemise suunas.

Uuringu CAC-002-01 vaheanalüüsis ei leitud uuringu üldpopulatsioonis, kuhu kuulusid nii enne uuringu algust koolhapet saanud patsiendid kui ka mittesaanud patsiendid, efektiivsuse analüüsis statistiliselt olulisi erinevusi uriini sapphapete ja transaminaaside sisalduse osas, kui algtaseme väärtust võrreldi halvima algtaseme-järgse väärtusega. Sarnaseid tulemusi täheldati ka pikkuse ja kehakaalu analüüsil. Ka keskmine üldbilirubiini sisaldus oli algtaseme ja halvima algtaseme-järgse väärtuse võrdlemisel stabiilne. Need tulemused näitavad, et ravi koolhappega võib vähendada atüüpiliste sapphapete sünteesi ning olla efektiivseks lühi- ja pikaajaliseks raviks sapphapete sünteesi kaasasündinud häiretega patsientidel.

Lapsed

Ravimi kasutamise kliiniline kogemus pärineb esmaste sapphapete sünteesi häiretega laste populatsioonist, hõlmates eelkõige imikuid alates 1. elukuust ning lapsi ja noorukeid.

Muu teave

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ja eetilistel põhjustel ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sapphapete, näiteks koolhape, jaotumine ja farmakoloogilised toimed piirduvad eelkõige enterohepaatilise tsirkulatsiooniga, hõlmates sooltrakti, värativeeni, maksa ja sapiteid.

Suukaudselt manustatud koolhape imendub passiivse difusiooni teel kogu seedetrakti ulatuses. Pärast imendumist siseneb eksogeenne koolhape organismi sapphapete puuli ning läbib mitu enterohepaatilise tsirkulatsiooni tsüklit. Koolhape siseneb maksa värativeeni vere kaudu, olles selles mõõdukalt seotud albumiiniga. Maksas ekstraheeritakse koolhape värativeeni verest mitme mehhanismi vahendusel, sealhulgas passiivne difusioon ja transporterid. Maksas amiinitakse koolhape liigispetsiifilistes proportsioonides glütsiini ja/või tauriiniga hüdrofiilsemaks konjugeeritud vormiks. Konjugeeritud koolhappe sekreteeritakse sappi ja ta liigub koos sapiga peensoolde, kus koos teiste sapi komponentidega täidab ta oma peamist seedefunktsiooni. Konjugeeritud koolhape imendub transporterite vahendusel niudesoolest, kantakse värativeeni süsteemi kaudu tagasi maksa, kus ta alustab uut enterohepaatilise tsirkulatsiooni tsüklit.

Niudesooles imendumata jäänud konjugeeritud koolhape liigub soole distaalsematesse osadesse, kus see võib alluda bakteriaalsele metabolismile, eelkõige dekonjugeerimisele ja 7-dehüdroksüleerimisele. Dekonjugeeritud koolhape ja deoksükoolhape (7-dehüdroksüleerimise produkt) imenduvad passiivsel teel soole distaalsemates osades ja kantakse värativeeni süsteemi kaudu tagasi maksa, kus leiab aset rekonjugeerimine. Sel teel säilitatakse suurt osa sapphapete puulist ja sapphapped alluvad söömise ajal mitmele eelpoolkirjeldatud tsüklile. Imendumata jäänud koolhape eritatakse väljaheitega kas muutumatul kujul või pärast dehüdroksüleerimist bakteriaalse metabolismi toimel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Formaalseid prekliinilise ohutuse uuringuid ei ole läbi viidud, ent kirjandusandmed ei viita farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliiniliste uuringute alusel kahjulikele toimetele inimesele.

Piiratud arv uuringuid katseloomadel on näidanud, et koolhappe suukaudne manustamine kuni 26 nädala vältel annustes, mis ületavad oluliselt terapeutilist annust, oli hästi talutav, ilma et oleks täheldatud surmajuhte ega toimeid kehakaalule või toidu tarbimisele ning ilma oluliste makroskoopiliste või mikroskoopiliste muutusteta maksas. Korduvmanustamise uuringutes olid koolhappe sagedamini teavitatud toimeteks kehakaalu vähenemine, kõhulahtisus ja maksakahjustus koos transaminaaside sisalduse suurenemisega, ehkki need arvatakse olevat seotud sapphapete metabolismi farmakoloogiliste toimetega. Korduvmanustamise uuringutes, milles koolhapet manustati koos kolesterooliga, on teatatud ka maksa kaalu suurenemisest ja sapikividest.

Pärast koolhappe 30-päevast manustamist umbes 4 korda suuremas annuses, kui on terapeutiline annus, täheldati rottidel vererõhu vähest kõrgenemist koos suurenenud vasokonstriktoorse reaktsiooniga noradrenaliini manustamisele ning aldosterooni sisalduse vähenemise ja kortikosterooni sisalduse suurenemisega, ilma et seejuures oleks sedastatud kliinilisi kõrvaltoimeid.

Koolhape ei ole mutageenne, samas on koolhappe manustamisel koos teadaolevalt kartsinogeensete ainetega täheldatud suurenenud kasvajate teket võrreldes üksnes kartsinogeensete ainete manustamisega. Seetõttu peetakse koolhapet kasvajate teket soodustavaks aineks, arvatavasti tulenevalt kolorektaalse epiteeli hüperproliferatsioonist sekundaarsete sapphapete juuresolekul.

Koolhappe ühe annuse intravenoossel manustamisel tiinetele uttedele hilises tiinuse perioodis saavutati koolhappe süsteemne ekspositsioon lootele, ilma et seejuures oleks täheldatud toimeid emasloomale või lootele peale varaste sünnituste esinemissageduse suurenemise. Antud katseloomade andmete asjakohases inimesele koolhappe-ravi ohutuse aspektist ei ole teadaoleva sapphapete homöostaasi suure loomindiviididevahelise varieeruvuse tõttu selge. Paljudel loomaliikidel on leitud sappalkoholide ja sapphapete struktuuri osas nimetamisväärne mitmekesisus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga

Magneesiumstearaat

50 mg kapsli kate

Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast pudeli avamist tuleb ravim ära kasutada 3 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge 185 ml HDPE pudel, mis on suletud 38 mm valget värvi lastekindla sulguriga, mis koosneb keeratavast soonilisest HDPE korgist ja pudeli kaela katvast pitseerimisrõngast (kartong, vaha ja alumiiniumfoolium).

Pakendi suurus: 90 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamine lastel

Imikute või laste puhul, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapsli ettevaatlikult avada ja kapsli sisu segada toiduga. Väikestel imikutel võib kapsli sisu segada väikelaste toiduseguga, väljutatud rinnapiimaga või puuviljapüreega ning imikutel ja alla 6-aastastel lastel segada pehme konsistentsiga toiduga, nagu näiteks kartulipuder või õunapüree. Saadud segu tuleb manustada kohe pärast valmistamist. Kapsli sisu segamise eesmärgiks toiduga on varjata ravimi võimalikku ebameeldivat maitset, sest kapsel avatakse, aga andmed sobivuse või maitsvuse kohta puuduvad. Kapsli sisu jääb piima või toitu peente graanulitena.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

FGK Representative Service GmbH

Heimeranstrasse 35

80339 München

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/895/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

: {PP/KK/AAAA}>

: {PP/KK/AAAA}>

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.