Cinryze

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinryze 500 ühikut süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Toimeaine: (inimpäritolu) C1 inhibiitor

Iga ühekordselt kasutatav pulbriviaal sisaldab 500 ühikut (inimpäritolu) C1 inhibiitorit1.

Pärast lahustamist sisaldab üks viaal 500 ühikut (inimpäritolu) C1 inhibiitorit 5 ml kohta, mis vastab

kontsentratsioonile 100 ühikut/ml. Üks ühik vastab 1 ml normaalses inimese vereplasmas sisalduvale

keskmisele C1 inhibiitori kogusele.

Valmis lahuse üldvalgusisaldus on ≤ 15 ± 5 mg/ml.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga Cinryze viaal sisaldab ligikaudu 11,5 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

1 valmistatud inimdoonorite vereplasmast

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge pulber.

Lahusti on selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Angioödeemi hoogude ravi ja protseduurieelne ennetamine päriliku angioödeemiga täiskasvanutel ja

noorukitel.

Angioödeemi hoogude rutiinne ennetamine raskekujulise päriliku angioödeemi korduvate hoogudega

täiskasvanutel ja noorukitel, kes ei talu suukaudset ennetavat ravi või keda see piisavalt ei kaitse, või

patsientidel, kellele korduvast akuutsest ravist ei piisa.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Cinryze-ravi tuleb alustada päriliku angioödeemiga patsientide ravimises kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud

Angioödeemi hoogude ravi

• 1000 ühikut Cinryzet ägeda haigushoo alguse esimese nähu märkamisel.

• Kui patsient ei ole piisavalt ravile allunud, võib 60 minuti pärast manustada 1000-ühikulise teise

annuse.

• Kui patsiendil esineb raskeid haigushooge, eelkõige kõritursehooge, või kui ravi algus viibib,

võib teise annuse manustada varem kui 60 minuti pärast.

Angioödeemi hoogude rutiinne ennetamine

• Soovitatav algannus angioödeemi hoogude rutiinseks ennetamiseks on 1000 ühikut Cinryzet iga

3 või 4 päeva järel; olenevalt individuaalsest ravivastusest võib osutuda vajalikuks seda

annustamisintervalli kohandada. Cinryze regulaarse ennetava kasutamise jätkamise vajalikkus

tuleb regulaarselt uuesti läbi vaadata.

Angioödeemi hoogude protseduurieelne ennetamine

• 1000 ühikut Cinryzet 24 tunni jooksul enne meditsiinilist, hambaravi- või kirurgilist protseduuri.

Lapsed

Noorukitel on annuse suurus raviks, rutiinseks ja protseduurieelseks ennetuseks sama mis

täiskasvanutel.

Cinryze ohutus ja efektiivsus lastel enne noorukiiga pole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad

andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik anda.

Eakad patsiendid

Spetsiaalseid uuringuid ei ole tehtud. 65-aastastel või vanematel eakatel patsientidel on annuse suurus

raviks, rutiinseks ja protseduurieelseks ennetuseks sama mis täiskasvanutel.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Spetsiaalseid uuringuid ei ole tehtud. Neeru- või maksakahjustusega patsientidel on annuse suurus

raviks, rutiinseks ja protseduurieelseks ennetuseks sama mis täiskasvanutel.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Lahustatud ravimit tuleb süstida intravenoosselt kiirusega 1 ml minutis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tromboosinähud

Vastsündinutest ja imikutest uuringus osalejatel, kes said südame šunteerimise käigus suurtes annustes

(kuni 500 ühikut/kg) üht teist, müügiloata CI inhibiitorit kapillaaride lekke sündroomi ennetamiseks,

täheldati tromboosinähte. Loomkatse andmete põhjal on trombogeense potentsiaali alampiiriks

annused, mis ületavad 200 ühikut/kg. Teadaolevate tromboosiriskifaktoritega (sealhulgas

püsikateetritega) patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Nakkusetekitajad

Standardsed meetmed inimverest või -plasmast valmistatud ravimite kasutamisest põhjustatud

infektsioonide ennetamiseks hõlmavad doonorite valikut, iga doonorvere ja plasmakogumi skriinimist

konkreetsete infektsioonimarkerite suhtes ning tootmisprotsessi efektiivsete sammude lisamist viiruste

inaktiveerimiseks või eemaldamiseks. Samas ei saa nakkusetekitajate ülekandumise võimalust

inimverest või -plasmast valmistatud ravimite manustamisel täielikult välistada. See kehtib ka

tundmatute või uute viiruste ja muude patogeenide kohta.

Võetavaid meetmeid loetakse efektiivseteks kestaga viiruste, näiteks HIV, HBV ja HCV, ning kestata

viiruste HAV ja parvoviiruse B19 vastu.

Patsientide puhul, kes kasutavad regulaarselt või korduvalt inimese vereplasmast valmistatud C1

inhibiitori tooteid, tuleb kaaluda sobivat vaktsineerimist (A- ja B-hepatiit).

Cinryze manustamisel patsiendile on tungivalt soovitatav iga kord märkida üles ravimi nimetus ja

partii number, et ravimi partiid oleks võimalik patsiendiga seostada..

Ülitundlikkus

Nagu iga bioloogilise toote kasutamisel, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioone.

Ülitundlikkusreaktsioonid võivad sarnaneda sümptomitelt angioödeemi hoogudega. Patsiente tuleb

informeerida ülitundlikkusreaktsioonide varastest nähtudest, näiteks nahalööve, üldine nõgestõbi,

pitsitustunne rinnus, vilistav hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia. Nende sümptomite tekkimisel

pärast manustamist peab patsient arstile sellest teatama. Anafülaktiliste reaktsioonide või šoki korral

tuleb anda erakorralist ravi.

Kodune ravi ja iseendale manustamine

Ravi koduse kasutamise või iseendale manustamise kohta on andmed piiratud. Koduse raviga

kaasnevad võimalikud riskid on seotud manustamisega ja kõrvaltoimetega, eelkõige ülitundlikkusega

toimetulemisega. Otsuse kasutada konkreetse patsiendi puhul kodust ravi peab tegema raviarst, kes

tagab piisava väljaõppe ja kasutamist teatavate intervallidega kontrollib.

Lapsed

Vastsündinutest ja imikutest uuringus osalejatel, kes said südame šunteerimise käigus suurtes annustes

(kuni 500 ühikut/kg) üht teist, müügiloata CI inhibiitorit kapillaaride lekke sündroomi ennetamiseks,

täheldati tromboosinähte.

Naatrium

Iga Cinryze viaal sisaldab ligikaudu 11,5 mg naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud

naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita C1 inhibiitori kahjulikku toimet rasedusele ega

loote/vastsündinu tervisele. Praeguseks puuduvad muud asjakohased epidemioloogilised andmed.

Rottide reproduktiivsuse uuringutes inimese soovituslikku annust (1000 ühikut) kuni 28-kordselt

ületavate annusetasemetega, lähtudes keskmise täiskasvanu kehakaalust 70 kg, ravimi kahjulikku

toimet emasloomale ega embrüole või lootele ei täheldatud. Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Seega võib Cinryzet manustada rasedatele ainult sel juhul, kui see on hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas C1 inhibiitor eritub inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa

välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Cinryze-ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada

arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Spetsiaalseid uuringuid fertiilsuse, varase embrüonaalse ja postnataalse arengu ega kantserogeensuse

kohta ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Praegu kättesaadavate kliiniliste andmete kohaselt on Cinryzel kerge toime autojuhtimise ja masinate

käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ainus kliinilistes uuringutes pärast Cinryze infusiooni täheldatud kõrvaltoime oli lööve; spetsiifilisi

lööbe kirjeldusi ei olnud, kuid kirjelduste kohaselt tekkis see tavaliselt ülajäsemetel, rindkerel, kõhul

või süstekohal. Mitte ükski lööve ei olnud tõsine ega põhjustanud ravi katkestamist.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete esinemissagedust hinnati eelkõige ainult Cinryzega seotud kõrvaltoimete kokkuvõtte

põhjal, mida esines 8 lõppenud kliinilises uuringus päriliku angioödeemiga patsientidega. See hõlmab

kahe platseebo-kontrolliga uuringu ja kolme avatud uuringu andmeid ja andmeid kolme eriloaga

ravimit kasutanud uuringus osaleja kohta. Ravimit kasutas kokku 385 uuringus osalejat ning neis

uuringutes tehti rohkem kui 14 500 Cinryze infusiooni.

Kõrvaltoimed, millel oli oletatav seos Cinryze-raviga (s.t, mida uuringuarst pidas võimalikult,

tõenäoliselt või kindlalt raviga seotuks), on liigitatud tabelis 1 MedDRA organsüsteemide liigituse ja

absoluutse esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras. Esinemissagedust määratletakse järgmiselt: väga sage ( ≥ 1/10), sage (≥ 1/100

kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv

(< 1/10 000).

Tabel 1. Cinryzega kliinilistes uuringutes uuringuarstide poolt oletatavalt seostatud kõrvaltoimed

Organsüsteem Sagedus: Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: hüperglükeemia

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: pearinglus, peavalu

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: veenitromboos, flebiit, veenide põletustunne,

kuumahood

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: köha

Seedetrakti häired Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus,

kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve

Aeg-ajalt: kontaktdermatiit, punetus, kihelus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: liigeste turse, artralgia, müalgia

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Aeg-ajalt: lööve/punetus süstekohal, valu

infusioonikohal, ebamugavustunne rindkeres,

palavik

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teatatud veenitromboosi juhtude puhul oli kõige levinum olemasolev riskitegur püsivalt paigaldatud

kateeter.

Paikseid reaktsioone süstekohal esines aeg-ajalt. Kliinilistes uuringutes esines paikseid reaktsioone

(mida kirjeldati valuna, verevalumite või lööbena süstekohal / kateetri paigaldamiskohal, veeni

põletustunde või flebiidina) ligikaudu 0,2% puhul infusioonide puhul.

Lapsed

8 lõpule viidud kliinilises uuringus osales kokku 46 eri last, kellele manustati Cinryzet (2–5 aastat,

n = 3; 6–11 aastat, n = 17; 12–17 aastat, n = 26). Nende laste seas olid ainsad Cinryze kasutamisel

esinenud kõrvaltoimed peavalu, iiveldus, palavik ja punetus infusioonikohal. Mitte ükski neist

kõrvaltoimetest ei olnud raske ega põhjustanud ravi katkestamist. Cinryze ohutus ja talutavus on lastel

ja täiskasvanutel üldiselt sarnane.

Turustamisjärgsed andmed

Alates 2008. aastast toimunud turustamisjärgse ravimiohutuse järelevalve käigus ei ole uusi

ohutusküsimusi esile kerkinud.

Ohutuse kohta nakkusekandjate suhtes vt lõik 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: päriliku angioödeemi ravimid, C1 inhibiitor, valmistatud vereplasmast,

ATC-kood: B06AC01.

Toimemehhanism

C1 inhibiitor kuulub valkude seriini proteaasi inhibiitorite ehk serpiinide superperekonda. Serpiinide

põhifunktsioon on reguleerida seriini proteaaside aktiivsust. C1 inhibiitor on plasmas sisalduv ühe

ahelaga glükovalk, mis küpsel kujul koosneb 478 aminohappest, mille näiv molekulmass on 105 kD.

C1 inhibiitor pärsib komplemendi süsteemi, seondudes C1r-i ja C1s-iga, mis on komplemendi

süsteemi esimese komponendi (C1) kaks aktiivset alaühikut klassikalise aktivatsiooni puhul, samuti

inaktiveerib lektiini raja puhul mannoosi siduvaid lektiiniga seotud seriini proteaase. Aktiveeritud C1

ensüümi esmane substraat on C4; inhibeerimata C1 vähendab C4 taset. C1 on kontaktaktivatsiooni

tähtsaim inhibiitor ning reguleerib kontaktisüsteemi ja loomuliku koagulatsiooni teed, seondudes

kallikreiini ja XIIa faktoriga ning neid inaktiveerides. Kuna need rajad kuuluvad

ensüümiamplifikatsioonikaskaadidesse, võib nende radade spontaanne või vallandatud aktiveerumine

ilma C1 inhibiitorita põhjustada takistamatut aktiveerumist ja turset.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes suurenesid antigeense ja funktsionaalse C1 inhibiitori süsteemsed tasemed

oluliselt 1 tunni jooksul pärast Cinryze intravenoosset manustamist. C1 inhibiitori manustamine

suurendab C1 inhibiitori aktiivsuse taset seerumis ja taastab ajutiselt kontakti-, komplemendi- ja

fibrinolüütilise süsteemi loomuliku regulatsiooni, piirates sellega tursete tekkimist või

tekkimiskalduvust.

C4 madal tase seerumis on sageli päriliku angioödeemi hoogudega korrelatsioonis. Cinryze-ravi

tulemusena tõusid C4 tasemed 12 tunniga. Ravirühmadevaheline erinevus keskmistes väärtustes

ravieelse tasemega võrreldes oli 12 tunni pärast statistiliselt oluline (p = 0,0017), mis näitab Cinryzeravi

seost C4 aktiivsuse tõusuga (Cinryze + 2,9 mg/dl versus platseebo + 0,1 mg/dl).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahe randomiseeritud topeltpimeda platseebo-kontrolliga uuringu (LEVP 2005-1/A ja

LEVP 2005-1/B) ja kahe avatud uuringu (LEVP 2006-1 ja LEVP 2006-4) andmed näitasid Cinryze

efektiivsust C1 inhibiitori vaegusega uuringus osalejate angioödeemi hoogude ravis ja ennetamises.

Cinryze päriliku angioödeemi hoogude raviks

Uuringus LEVP 2005-1/A kasutati randomiseeritud topeltpimeda platseebo-kontrolliga

paralleelrühmaga uuringu ülesehitust; randomiseeriti 71 uuringus osalejat, kellel esines ägeda päriliku

angioödeemi hooge (36 Cinryze, 35 platseebo). Uuring näitas, et Cinryze-ravi manustamine 4 tunni

jooksul alates päriliku angioödeemi hoo algusest lühendas võrreldes platseeboga rohkem kui poole

võrra päriliku angioödeemi hoogu määratleva sümptomi selge leevendumise alguseni kuluvat aega

(mediaan Cinryze puhul 2 tundi vs. platseebo puhul > 4 tundi, p = 0,048). Cinryze-ravi vähendas ka

platseeboga võrreldes rohkem kui poole võrra päriliku angioödeemi hoo täieliku leevendumiseni

kuluvat aega (mediaan 12,3 tundi vs. 31,6 tundi, p = 0,001). Uuringus osalejate osakaal, kellel algas

määratleva sümptomi selge leevendumine 4 tunni jooksul pärast annustamist, oli Cinryze rühmas 60%

ja platseeborühmas 42% (p = 0,062). 15 uuringus osalejast, kellel raviti päriliku angioödeemi

kõritursehooge avatud uuringus Cinryzega, ei vajanud ükski intubatsiooni.

Avatud uuringus LEVP 2006-1 raviti 101 uuringus osalejal kokku 609 ägedat päriliku angioödeemi

hoogu (mediaan 3 hoogu igal uuringus osalejal; vahemik: 1–57). 87% hoogude puhul leevendus

määratlev sümptom selgelt 4 tunni jooksul pärast Cinryze annuse manustamist. 95% hoogude puhul

täheldati kliinilist leevenemist ja/või uuringus osalejad lubati koju 4 tunni jooksul. Uuringus osalejate

puhul, kellel esines > 1 haigushoog, olid 4 tunni jooksul alates Cinryze annuse manustamisest ravile

allunud hoogude osakaal ja ravivastuseni kulunud aeg võrreldavad olenemata ravitud hoogude arvust.

Päriliku angioödeemi 84 eraldi kõritursehoost ei vajanud ükski pärast ravi Cinryzega intubeerimist.

Cinryze päriliku angioödeemi hoogude rutiinseks ennetamiseks

Uuringul LEVP 2005-1/B kasutati randomiseeritud topeltpimeda platseebo-kontrollitud ristuvuuringu

ülesehitust; 22 uuringus osalejat hinnati efektiivsuse suhtes (randomiseeritud ja ravitud mõlemal

ristuvuuringu perioodil). Uuring näitas, et ennetuse tulemusena Cinryzega vähenes päriliku

angioödeemi hoogude arv platseeboga võrreldes rohkem kui poole võrra (keskmiselt 6,3 hoogu

Cinryze rühmas vs. 12,8 hoogu platseebo rühmas, p < 0,0001). Profülaktilise Cinryze-ravi ajal olid ka

angioödeemi hood platseeboga võrreldes vähem rasked (keskmine raskuse skoor 1,3 vs. 1,9 ehk 32%

vähenemine, p = 0,0008) ja lühemad (keskmiselt 2,1 päeva vs. 3,4 päeva ehk 38% vähenemine,

p = 0,0004). Tursega päevade üldarv vähenes profülaktilise Cinryze-ravi ajal platseeboga võrreldes

(keskmiselt 10,1 päeva vs. 29,6 päeva ehk 66% vähenemine, p < 0,0001). Peale selle vajati päriliku

angioödeemi hoogude Cinryze-ravi ajal platseeboga võrreldes vähem avatult tehtud Cinryze

infusioone (keskmiselt 4,7 infusiooni vs. 15,4 infusiooni ehk 70% vähenemine, p < 0,0001).

Avatud uuringus LEVP 2006-4 manustati 146 uuringus osalejale Cinryzet päriliku angioödeemi

profülaktikaks ajavahemikel 8 päevast kuni ligikaudu 32 kuuni (mediaan 8 kuud). Enne uuringusse

kaasamist oli uuringus osalejatel päriliku angioödeemi hoogude mediaanne arv kuus 3,0 (vahemik:

0,08–28,0); profülaktilise Cinryze-ravi ajal oli see arv 0,21 (vahemik: 0–4,56) ja 86%-l uuringus

osalejatest oli keskmiselt ≤ 1 hoog kuus. Profülaktilist Cinryze-ravi vähemalt 1 aasta jooksul saanud

uuringus osalejatel jäi hoogude arv kuus uuringueelse arvuga võrreldes osaleja kohta püsivalt

väikeseks (0,34 hoogu kuus).

Cinryze päriliku angioödeemi hoogude protseduurieelseks ennetamiseks

Cinryzet manustati kliinilises programmis avatult 24 tunni jooksul enne kokku 91 meditsiinilist,

hambaravi- või kirurgilist protseduuri (lastel 40 protseduuri korral ja täiskasvanutel 51 protseduuri

korral). 98% protseduuri puhul ei esinenud päriliku angioödeemi hooge 72 tunni jooksul pärast

Cinryze annust.

Lapsed

Ravi (LEVP 2006-1): päriliku angioödeemi hoogude osakaal, mille puhul määratlev sümptom selgelt

leevendus 4 tunni jooksul pärast Cinryze-ravi, oli 22 kaasatud lapsel (vanusevahemik: 2–17) ja

täiskasvanutel võrreldav, kuna leevenes vastavalt 89% ja 86% hoogudest.

Ennetus (LEVP 2006-4): enne uuringusse kaasamist oli 23 lapsel (vanusevahemik: 3–17 aastat)

päriliku angioödeemi hoogude mediaanarv kuus 3,0 (vahemik: 0,5–28,0). Uuringu ajal profülaktilist

Cinryze-ravi saades oli eri vanuserühmades lastel päriliku angioödeemi hoogude mediaanarv kuus 0,4

(vahemik: 0–3,4) ning 87% lastest oli keskmiselt ≤ 1 hoog kuus; need tulemused olid võrreldavad

täiskasvanutel täheldatutega.

Mõlemas uuringus, LEVP 2006-1 ja LEVP 2006-4, tõusid Cinryze manustamise tulemusena

C1 inhibiitori infusioonijärgsed antigeensed ja funktsionaalsed tasemed võrreldes infusioonieelsete

väärtustega ning lastel ja täiskasvanutel täheldatud suundumused olid sarnased.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada neljast Cinryzega läbi viidud uuringust kahe

tulemused C1 inhibiitori vaegusega laste kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Cinryze randomiseeritud, paralleelrühmadega avatud farmakokineetilises uuringus osalejatel oli

mittesümptomaatiline pärilik angioödeem. Uuringus osalejad said kas ühekordse intravenoosse annuse

1000 ühikut või kaks 1000-ühikulist annust 60-minutilise vahega. Kontsentratsiooni ravieelsete

andmete suhtes korrigeeritud funktsionaalse C1 inhibiitori keskmised farmakokineetilised parameetrid

on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Funktsionaalse C1 inhibiitori keskmised farmakokineetilised parameetrid pärast Cinryze

manustamist

Parameetrid Ühekordne annus

(1000 ühikut*)

Topeltannus

(1000-ühikuline annus, millele

järgnes 60 minuti pärast teine

1000-ühikuline annus)

Cravieelne (Ü/ml) 0,31 ± 0,20 (n = 12) 0,33 ± 0,20 (n = 12)

Cmax (Ü/ml) 0,68 ± 0,08 (n = 12) 0,85 ± 0,12 (n = 13)

Ravieelsete andmetega

korrigeeritud Cmax (Ü/ml)

0,37 ± 0,15 (n = 12) 0,51 ± 0,19 (n = 12)

tmax (h) [mediaan (vahemik)] [1,2 (0,3–26,0)] (n = 12) [2,2 (1,0–7,5)] (n = 13)

AUC(0-t) (Ü*h/ml) 74,5 ± 30,3 (n = 12) 95,9 ± 19,6 (n = 13)

Ravieelsete andmetega

korrigeeritud AUC(0-t)

(Ü*h/ml)

24,5 ± 19,1 (n = 12) 39,1 ± 20,0 (n = 12)

Kliirens (ml/min) 0,85 ± 1,07 (n = 7) 1,17 ± 0,78 (n = 9)

Eliminatsiooni poolväärtusaeg

(h)

56 ± 35 (n = 7) 62 ± 38 (n = 9)

n = hinnatud uuringus osalejate arv.

*Üks ühik vastab 1 ml normaalses inimese vereplasmas sisalduvale keskmisele C1 inhibiitori

kogusele.

Pärast ühekordse intravenoosse annuse manustamist päriliku angioödeemiga uuringus osalejatele

kahekordistus funktsionaalse C1 inhibiitori kontsentratsioon seerumis 1 kuni 2 tunni jooksul.

Maksimaalne kontsentratsioon seerumis (Cmax) ja seerumikontsentratsiooni-aja kõvera (AUC) alune

pindala näisid suurenevat topeltannuse korral ühekordse annusega võrreldes, kuigi suurenemine ei

olnud annusega proportsionaalne. Funktsionaalse C1 inhibiitori keskmine eliminatsiooni

poolväärtusaeg pärast Cinryze manustamist oli ühekordse annuse puhul 56 tundi ja topeltannuse

puhul 62 tundi.

Kuna C1 inhibiitor on endogeenne inimese plasmavalk, ei metaboliseeru see tsütokroom P450

isoensüümide toimel, eritu ega osale ravimite koostoimetes, mida esineb paljudel väikese

molekulmassiga ühenditel. Glükovalgu metabolismi eeldatav tulemus on lagunemine väikesteks

peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks. Seega neeru- või maksakahjustus eeldatavalt Cinryze

farmakokineetikat ja eritumist ei mõjuta.

Lapsed

Lastel mõõdeti funktsionaalset C1 inhibiitori aktiivsust kahes avatud uuringus (vt lõik 5.1).

C1 inhibiitori funktsionaalse aktiivsuse keskmised suurenemised ravieelse tasemega võrreldes,

mõõdetuna 1 tunni möödumisel annusest lastel vanuses 2 kuni < 18 aastat olid uuringus LEVP 2006-1

(ravi) vahemikus 20–88% ja uuringus LEVP 2006-4 (ennetus) vahemikus 22–46% võrreldes

täiskasvanute vastavate vahemikega 21–66% ja 25–32%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldise toksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku

toimet inimesele. Genotoksilisuse uuringuid ei ole tehtud, sest toimeaine vahetu vastasmõju DNA või

muu kromosoomse materjaliga on ebatõenäoline. Fertiilsuse, varase embrüonaalse ja postnataalse

arengu ega kantserogeensuse uuringuid ei ole tehtud, sest korduvate annuste manustamine loomadele

kutsub eeldatavalt esile neutraliseerivate antikehade tekkimise inimese valkude suhtes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber:

naatriumkloriid

sahharoos

naatriumtsitraat

L-valiin

L-alaniin

L-treoniin

Lahusti:

süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

Ravimi manustamiseks võib kasutada ainult (pakendis sisalduvat) silikoonivaba süstalt.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Ravim tuleb kohe pärast lahustamist ära kasutada. Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on

siiski tõestatud toatemperatuuril (15 °C...25 °C) 3 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest

kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

500 ühikut C1 inhibiitorit värvitus (I tüüpi) klaasviaalis, suletud (I tüüpi) kummikorgiga ja

äratõmmatava plastkaanega alumiiniumtihendiga.

5 ml süstevett värvitus (I tüüpi) klaasviaalis, suletud (I tüüpi) kummikorgiga ja äratõmmatava

plastkaanega alumiiniumtihendiga.

Pakendi sisu:

kaks pulbriviaali;

kaks lahustiviaali;

2 filtriga ülekandeseadet, 1 ühekordselt kasutatav 10 ml süstal, 1 veenipunktsiooni komplekt ja

1 kaitsematt.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Cinryze lahustamine ja manustamine

Ravimi lahustamisel, manustamisel ning manustamiskomplekti ja nõelte käsitsemisel peab olema

ettevaatlik.

Kasutage kas Cinryzega kaasas olevat filter-ülekandeseadet või kaubanduses saadaolevat kahe otsaga

nõela.

Ettevalmistamine ja käsitsemine

Cinryze on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks pärast lahustamist süstevees.

Cinryze viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahustamine

Iga ravimiviaali sisu tuleb lahustada 5 ml süstevees.

Kaks lahustatud Cinryze viaali ühendatakse ÜHEKS annuseks (1000 ühikut).

1. Töötage kaasas oleval matil ja peske käed enne järgmiste toimingute sooritamist.

2. Lahustamisel tuleb kasutada aseptilisi võtteid.

3. Veenduge, et pulbri- ja lahustiviaal on toatemperatuuril (15 ºC...25 ºC).

4. Vabastage pulbriviaali etikett, rebides ära ümberpööratud kolmnurgaga tähistatud perforeeritud riba.

5. Võtke pulbri- ja lahustiviaalilt plastkaaned.

6. Puhastage korke desinfitseerimislapiga ja laske neil enne kasutamist kuivada.

7. Eemaldage ülekandeseadme pakendi ülaosalt kaitsekate. Ärge võtke seadet pakendist välja.

8. Märkus: enne ülekandeseadme kinnitamist pulbriviaalile tuleb see kinnitada lahustiviaalile, et

pulbriviaalist ei kaoks vaakum. Asetage lahustiviaal tasasele pinnale ja sisestage ülekandeviaali

sinine ots lahustiviaali, surudes seda alla, kuni teravik läbib lahustiviaali korgi ja seade klõpsuga

kinnitub. Enne korksulguri läbistamist tuleb ülekandeseadet hoida vertikaalasendis.

9. Eemaldage ülekandeseadmelt plastpakend ja visake see ära. Jälgige, et te ei puudutaks

ülekandeseadme lahtist otsa.

10. Asetage pulbriviaal tasasele pinnale. Keerake ülekandeseade ja süsteveega lahustiviaal alaspidi

ning sisestage ülekandeseadme läbipaistev ots pulbriviaali, surudes seda alla, kuni teravik läbib

kummikorgi ja ülekandeseade klõpsuga kinnitub. Enne pulbriviaali korksulguri läbistamist tuleb

ülekandeseadet hoida vertikaalasendis. Pulbriviaalis olev vaakum tõmbab lahusti sisse. Ärge

kasutage toodet, kui pulbriviaalis ei ole vaakumit.

11. Keerutage pulbriviaali ettevaatlikult, kuni kogu pulber on lahustunud. Ärge loksutage

pulbriviaali. Veenduge, et kogu pulber on täielikult lahustunud.

12. Lahustiviaali eraldamiseks keerake seda vastupäeva. Ärge eemaldage ülekandeseadme

läbipaistvat otsa pulbriviaalist.

ÜKS lahustunud Cinryze viaal sisaldab 500 ühikut C1 inhibiitorit 5 ml-s, selle kontsentratsioon on

seega 100 ühikut/ml.

Ühe annuse valmistamiseks tuleb lahustada KAKS Cinryze pulbriviaali (1000 ühikut/10 ml). Seetõttu

korrake teise pulbriviaali sisu lahustamiseks eeltoodud juhiseid 1 kuni 12, kasutades uut

ülekandeseadmega pakendit. Ärge kasutage ülekandeseadet korduvalt.

Manustamine

1. Manustamisel tuleb kasutada aseptilisi võtteid.

2. Pärast lahustamist on Cinryze lahused värvitud või sinakad ja läbipaistvad. Kui lahused on

hägused või värvi muutnud, ärge ravimit kasutage.

3. Steriilset ühekordselt kasutatavat 10 ml süstalt kasutades tõmmake kolvi tagasi, et lasta süstlasse

ligikaudu 5 ml õhku.

4. Kinnitage süstal ülekandeseadme läbipaistva otsa peale, keerates seda päripäeva.

5. Keerake viaal ettevaatlikult alaspidi ja süstige lahusesse õhku ning tõmmake seejärel lahustatud

Cinryze lahus aeglaselt süstlasse.

6. Eraldage süstal viaalist, keerates seda vastupäeva ja vabastades selle ülekandeseadme

läbipaistvast otsast.

7. Ühe täieliku 10 ml annuse saamiseks korrake sama süstalt kasutades samme 3 kuni 6 teise

lahustatud Cinryze viaaliga.

8. Enne manustamist kontrollige lahustatud Cinryze lahust osakeste sisaldumise suhtes; osakeste

täheldamisel ärge seda kasutage.

9. Kinnitage veenipunktsiooni komplekt Cinryze lahust sisaldavale süstlale ja süstige see

intravenoosselt patsiendile. Manustage 1000 ühikut (lahustatuna 10 ml süstevees) Cinryzet

intravenoosse süstina kiirusel 1 ml minutis 10 minuti jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViroPharma SPRL

Rue Montoyer 47

B - 1000 Brussels

Belgia

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/688/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

15. juuni 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel