Capecitabine Medac

Capecitabine Medac

Capecitabine Medac on ravim, mis sisaldab toimeainena kapetsitabiini. 

Capecitabine Medac

Kokkuvõte üldsusele

Capecitabine Medac

kapetsitabiin

Mis on Capecitabine Medac?

Capecitabine Medac on ravim, mis sisaldab toimeainena kapetsitabiini. Seda turustatakse tablettidena (150, 300 ja 500 mg).

Capecitabine Medac on geneeriline ja hübriidravim. See on sarnane võrdlusravimiga, kuid sisaldab kapetsitabiini lisaks senistele ravimitugevustele uues tugevuses. Võrdlusravimit Xelodat turustatakse 150 ja 500 mg tablettidena, võrdlusravimit Capecitabine Accordi ka 300 mg tablettidena. Lisateave geneeriliste ja hübriidravimite kohta on teabedokumendis siin.

Milleks Capecitabine Medaci kasutatakse?

Capecitabine Medac on vähiravim. Seda kasutatakse järgmistel näidustustel:

                 

käärsoole- ehk jämesoolevähk: Capecitabine Medaci kasutatakse koos teiste vähiravimitega või ilma nendeta, et ravida käärsoolevähki patsientidel, kellele on tehtud III staadiumi ehk Dukesi skaala C-staadiumi käärsoolevähi operatsioon;

 

metastaatiline kolorektaalvähk (jämesoolevähk, mis on levinud organismis ka mujale): Capecitabine Medaci kasutatakse koos teiste vähiravimitega või ilma nendeta;

 

kaugelearenenud maovähk: Capecitabine Medaci kasutatakse koos teiste vähiravimitega, sealhulgas plaatinat sisaldava vähiravimiga (näiteks tsisplatiiniga);

 

paikne kaugelearenenud või metastaatiline rinnanäärmevähk (rinnavähk, mis on hakanud levima organismis ka mujale): Capecitabine Medaci kasutatakse koos dotsetakseeliga (samuti vähiravim) pärast tulemusteta ravi antratsükliinidega (teist liiki vähiravimid). Capecitabine Medaci tohib

 

 

 

kasutada ka ainsa ravimina, kui ravi antratsükliinide ja taksaanidega (teist liiki vähiravimid) ei ole andnud tulemust või kui kordusravi antratsükliinidega patsiendile ei sobi.

 

Capecitabine Medac on retseptiravim.

Kuidas Capecitabine Medaci kasutatakse?

Capecitabine Medaci tohib määrata üksnes vähiravimite pädevusega arst.

Capecitabine Medaci võetakse kaks korda ööpäevas annustes 625–1250 mg kehapindala ruutmeetri kohta (arvutatakse patsiendi pikkuse ja kaalu põhjal). Annus sõltub ravitava vähi liigist. Arst arvutab 150, 300 ja 500 mg tablettide arvu, mille patsient peab manustama. Capecitabine Medaci tabletid võetakse koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

Ravi jätkatakse 6 kuu jooksul pärast käärsooleoperatsiooni. Teiste vähiliikide korral ravi peatatakse, kui haigus süveneb või patsient ei talu ravi. Maksa- või neeruhaigusega patsientidel ja kõrvalnähtude tekkimisel on vaja annuseid kohandada.

Üksikasjalik teave on ravimi omaduste kokkuvõttes (samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa).

Kuidas Capecitabine Medac toimib?

Capecitabine Medaci toimeaine kapetsitabiin on antimetaboliitide (raku normaalset ainevahetust pärssivate ainete) hulka kuuluv tsütotoksiline aine (ravim, mis hävitab poolduvaid rakke, näiteks vähirakke). Kapetsitabiin on eelravim, mis muundub organismis 5-fluorouratsiiliks (5-FU), kuid kasvajarakkudes muundub seda rohkem kui tervetes kudedes. Seda manustatakse tablettidena, ent 5-FU-d on tavaliselt vaja süstida.

5-FU on pürimidiini analoog. Pürimidiin on raku geneetilise materjali (DNA ja RNA) osa. 5-FU asendab organismis pürimidiini ja toimib uue DNA sünteesis osalevatele ensüümidele. Selle tulemusena pärsib see aine kasvajarakkude kasvu ja lõpuks hävitab need.

Kuidas Capecitabine Medaci uuriti?

Ettevõte esitas kapetsitabiini kohta avaldatud kirjandusest pärinevad andmed.

Ettevõte korraldas bioekvivalentsuse uuringu, millega tõendas, et 500 mg ravimit Capecitabine Medac tekitab veres sama kapetsitabiinisisalduse kui 500 mg Xelodat.

Milles seisneb Capecitabine Medaci kasulikkus ja mis riskid ravimiga kaasnevad?

Et Capecitabine Medac sisaldab sama toimetainet kui võrdlusravim, peetakse selle kasulikkust ja riske samadeks mis võrdlusravimil.

Miks Capecitabine Medac heaks kiideti?

Inimravimite komitee järeldas, et vastavalt Euroopa Liidu nõuetele on tõendatud ravimi Capecitabine Medac võrdväärne kvaliteet ja bioekvivalentsus ravimiga Xeloda. Seetõttu arvas inimravimite komitee, et nagu ka Xeloda korral, ületab Capecitabine Medaci kasulikkus sellega kaasnevad riskid. Komitee soovitas anda Capecitabine Medaci müügiloa.

Muu teave Capecitabine Medaci kohta

Euroopa Komisjon andis Capecitabine Medaci müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, 19. novembril 2012.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Capecitabine Medaci kohta on ameti veebilehel: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Kui vajate Capecitabine Medaciga toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst võrdlusravimi kohta on samuti Euroopa Ravimiameti veebilehel.

Kokkuvõtte viimane uuendus: november 2012.

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine medac 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Capecitabine medac 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on heleda kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega 11,4 mm pikkusega ja 5,3 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „150” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Capecitabine medac on näidustatud käärsoolevähi III staadiumi (Dukesi skaala C) adjuvantravis operatsiooni järgselt (vt lõik 5.1).

Capecitabine medac on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähi raviks (vt lõik 5.1).

Capecitabine medac on näidustatud kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis plaatinapreparaati sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

Capecitabine medac kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks juhul, kui eelnev tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi peab olema sisaldanud antratsükliini. Capecitabine medac on näidustatud ka monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust või kui ravi jätkamine antratsükliiniga pole näidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Capecitabine medac’i tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.

Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Capecitabine medac’i standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatavad annused (vt lõik 5.1)

Monoteraapia

Käärsoole-, kolorektaalne ja rinnavähk

Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalse vähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi

Käärsoole-, kolorektaalne vähk ja maovähk

Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800...1000 mg/m2-ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7päevane ravipaus, või 625 mg/m2-ni kaks korda päevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1). Bioloogiliste ravimite lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi piisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiin pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on 6 kuud.

Rinnavähk

Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta ühetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini pluss dotsetakseeli kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Capecitabine medac’i annuse arvestamine

Kapetsitabiini raviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) (versioon 4.0). Käe-jala sündroom ja hüperbilirubineemia vt lõik 4.4.

Hematoloogia

Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide arv 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv 100 x 109/l, ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et neutrofiilide arv langeb alla 1,0 x 109/l või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiinigalõpetada.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega

Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiin-ravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiin-ravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus

Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min Cockcroft ja Gault baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme

kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2 kehapinna kohta korral soovitatav annust vähendada 75 %-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse 1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51-80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min, tuleb Capecitabine medac-ravi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt alalõik „Eakad” allpool).

Eakad

Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid.

Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥ 65 aasta) nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

- Kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsiooniga tekib üle 60-aastastel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega sagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel on soovitatav langetada kapetsitabiini annust 75 %-ni (950 mg/m2 kaks korda päevas). Kui ≥ 60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250 mg/m2-ni kaks korda päevas.

- Kombinatsioon irinotekaaniga: 65-aastastel ja vanematel patsientidel on soovitatav kapetsitabiini algannust vähendada 800 mg/m2-ni kaks korda päevas.

Lapsed

Puudub Capecitabine medac’i asjakohane kasutus lastel järgmistel näitustustel: käärsoole-, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk.

Manustamisviis

Capecitabine medac’i õhukese polümeerikattega tabletid tuleb neelata koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

4.3 Vastunäidustused

Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes.

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiit (vt lõik 4.4).

Rasedus ja imetamine.

Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.

Raske maksakahjustus.

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5),

Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4 Erihoiatusedja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua lõplikku ravi katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus. Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kausutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised roojamised. 3. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon. Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleks kapetsitabiin-ravi otsekohe katkestada ja dehüdratsioon korrigeerida. Ravi tohib jätkata alles pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja tekkepõhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik 4.2).

Käe-jala sündroom (tuntud ka kui käe-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem).

1. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusi.

2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäevaseid tegevusi.

3. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. 2. või 3. astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb Capecitabine medac’i annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata kasutada B6-vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet.

Kardiotoksilisus. Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiin-ravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat, müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia. Kapetsitabiin-ravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused. Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired. Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiin-ravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega. Ravimite koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57 %). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja antikoagulantraviks suukaudseid kumariini derivaate saavatel patsientidel tuleb tihti jälgida verehüübimissüsteemi vastust (INR või protrombiini aeg) ja vastavalt kohandada antikoaguleeriva ravimi annust (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus. Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiini sisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud

maksa aminotransferaaside (ALAT, ASAT) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiini väärtused langevad ≤ 3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤ 2,5 x ULN.

Neerukahjustus. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik 4.2 ja 4.3).

Laktoositalumatus. Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

DPD defitsiit: harva on 5-FU-ga seotud ootamatut raskekujulist toksilisust (nt stomatiit, kõhulahtisus, neutropeenia ja neurotoksilisus) seostatud DPD defitsiidiga. Seetõttu ei saa välistada seost DPD taseme languse ja 5-FU potentsiaalselt surmaga lõppevate toksiliste toimete esinemissageduse suurenemise vahel.

Teadaoleva DPD defitsiidiga patsiente ei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Tuvastamata DPD defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed, mis avalduvad ägeda üleannustamisena (vt lõik 4.9). 2.–4. raskusastme ägeda toksilisuse tekkimisel tuleb ravi otsekohe katkestada kuni täheldatud toksilisuse taandumiseni. Ravi püsivat lõpetamist tuleb kaaluda, hinnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Tsütokroom P450 2C9 substraadid: koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid: kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiin-ravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiini ravi lõpetamist.

Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini AUC-d 57 %, samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2 ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust.

Fenütoiin: kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest. Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Foolhape: kapetsitabiini ja foolhappe kombineeritud uuring näitas, et foolhape ei omanud olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide farmakokineetikale. Kuid foolhappel on toime kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foolhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m2 päevas, kuid foolhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2.

Sorivudiin ja analoogid: sorivudiini ja 5-FU kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist ravimitevahelist koostoimet, mille põhjustab dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi inhibeerimine

sorivudiini toimel. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi kapetsitabiini manustada samaaegselt koos sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiin-ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg.

Antatsiidid: uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool: koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Interferoon alfa: kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos interferoon alfa-2a (3 MTÜ/m2 päevas) oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m2 päevas.

Radioteraapia: kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m2 päevas. Kombineeritult pärasoolevähi radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD) 2000 mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase radioteraapia kuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin: kapetsitabiini või tema metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab: puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga

kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt, on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiinravi ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub kapetsitabiin-ravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest lootele. Ravi ajal peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes loomadel oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Rinnaga toitmine tuleb kapetsitabiin-ravi ajal lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid mehed ja rasestuda võivad naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud

rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut.

Loomuuringutes täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnavähi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia.

Tabel kokkuvõttega kõrvaltoimetest

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 11000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia

Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete kombineeritud analüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele kombineeritud analüüsi põhjal.

Tabel 4 Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientidel

Organsüsteem

Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Aeg-ajalt

Tõsine ja/või eluohtlik (raskusaste 3...4) või meditsiiniliselt oluline

Infektsioonid ja infestatsioonid

Herpesviirusinfektsioon, nasofarüngiit, alumiste hingamisteede infektsioon

Sepsis, kuseteede infektsioon, tselluliit, tonsilliit, farüngiit, suuõõne kandidoos, gripp, gastroenteriit, seeninfektsioon, infektsioon, hamba abstsess

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Lipoom 10

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Aeg-ajalt

Tõsine ja/või eluohtlik

(raskusaste 3...4) või

meditsiiniliselt oluline

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia, aneemia

Febriilne neutropeenia, pantsütopeenia, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, hemolüütiline aneemia, rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) suurenemine/pro-trombiini aja pikenemine

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Isutus

Dehüdratsioon, kaalulangus

Suhkurtõbi, hüpokaleemia, isuhäired, alatoitlus, hüpertriglütserideemia,

Psühhiaatrilised häired

Unetus, depressioon

Segasusseisund, paanikahood, depressiivne meeleolu, libiido langus

Närvisüsteemi häired

Peavalu, letargia, pearinglus, paresteesia

düsgeusia

Afaasia, mäluhäired, ataksia, minestus, tasakaaluhäired, tundlikkushäired, perifeerne neuropaatia

Silma kahjustused

Suurenenud pisaravool, konjunktiviit, silmaärritus

Nägemisteravuse langus, kahelinägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused

Vertiigo, kõrvavalu

Südame häired

Ebastabiilne stenokardia, stenokardia, müokardi isheemia, kodade virvendus, arütmia, tahhükardia, siinustahhükardia, südamepekslemine

Vaskulaarsed häired

Tromboflebiit

Süvaveenide tromboos, hüpertensioon, petehhiad, hüpotensioon, kuumahood, perifeerne külmatunne

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Hingeldus, ninaverejooks, köha, rinorröa

Kopsuemboolia, pneumotooraks, hemoptüüs, astma, pingutusdüspnoe

11

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Aeg-ajalt

Tõsine ja/või eluohtlik

(raskusaste 3...4) või

meditsiiniliselt oluline

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, stomatiit, kõhuvalu

Seedetrakti verejooks, kõhukinnisus, ülakõhuvalu, düspepsia, kõhupuhitus, suukuivus

Soolesulgus, astsiit, enteriit, gastriit, düsfaagia, alakõhuvalu, ösofagiit, ebamugavustunne kõhus, gastroösofageaalne reflukshaigus, koliit, veri väljaheites

Maksa ja sapiteede häired

Hüperbilirubineemia, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides

Ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom

Lööve, alopeetsia, erüteem, nahakuivus, sügelus, naha hüper-pigmentatsioon, makulaarne lööve, nahaketendus, dermatiit, pigmentatsiooni häired, küünekahjustused

Villid, naha haavandid, lööve, urtikaaria, valgustundlikkus-reaktsioon, palmaarne erüteem, näo turse, purpur, eelneva kiiritusravi piirkonnas tekkiv reaktsioon

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Valu jäsemetes, seljavalu, artralgia

Liigeste turse, luuvalu, näovalu, skeletilihaste jäikus, lihasnõrkus

Neerude ja kuseteede häired

Hüdronefroos, kusepidamatus, hematuuria, noktuuria, vere kreatiniinisisalduse suurenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Vaginaalne verejooks

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väsimus, asteenia

Palavik, perifeersed tursed, halb enesetunne, rindkerevalu

Tursed, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, rigor, kehatemperatuuri tõus

Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist

Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiin kasutamisega kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage) vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, kui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiin monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiin-ravi toimel.

Tabel 5 Kokkuvõte kapetsitabiini osana kombinatsioonravist saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul

Organsüsteem

Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Infektsioonid ja infestatsioonid

-

Herpes zoster, kuseteede infektsioon, suuõõne kandidoos, ülemiste hingamisteede infektsioon, riniit, gripp, +infektsioon, suuherpes

Vere ja lümfisüsteemi häired

+Neutropeenia, +leukopeenia, +aneemia, +neutropeeniline palavik, trombotsütopeenia

Luuüdi depressioon, +febriilne neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Söögiisu vähenemine

Hüpokaleemia, hüponatreemia, hüpomagneseemia, hüpokaltseemia, hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired

-

Unehäired, ärevus

Närvisüsteemi häired

Paresteesia, düsesteesia, perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, düsgeusia, peavalu

Neurotoksilisus, treemor, neuralgia, ülitundlikkusreaktsioon, hüpesteesia

Silma kahjustused

Suurenenud pisaravool

Nägemishäired, silmade kuivus, silmavalu, nägemishäired, ähmane nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused

-

Kohin kõrvus, hüpoakuusia

Südame häired

-

Kodade virvendus, müokardi isheemia/infarkt

Vaskulaarsed häired

Alajäsemete turse, hüpertensioon, +emboolia ja tromboos

Õhetus, hüpotensioon, hüpertensiivne kriis, kuumahood, veenipõletik

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kurguvalu, neelu düsesteesia

Luksumine, neelu-kõri valu, häälekähedus

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus, düspepsia

Seedetrakti ülemise osa verejooks, suuhaavandid, gastriit, kõhupuhitus, gastroösofageaalne reflukshaigus, suu valu, düsfaagia, pärasoole verejooks, alakõhuvalu, suu düsesteesia, suu paresteesia, suu hüpesteesia, ebamugavustunne kõhus

Maksa ja sapiteede häired

-

Maksafunktsiooni häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Alopeetsia, küünekahjustus

Liighigistamine, erütematoosne lööve, urtikaaria, öine higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Müalgia, artralgia, jäsemevalu

Lõualuu valu, lihasspasmid, trism, lihasnõrkus

Neerude ja kuseteede häired

-

Hematuuria, proteinuuria, renaalse kreatiniini kliirensi vähenemine, düsuuria

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Püreksia, nõrkus, +letargia, temperatuuritalumatus

Limaskestapõletik, jäsemevalu, valu, külmavärinad, rindkerevalu, gripitaoline haigus, +palavik, infusiooniga seotud reaktsioon, süstekoha reaktsioon, infusioonikoha valu, süstekoha valu

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

-

Kontusioon

+Iga kõrvaltoime puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge “+”, põhines esinemissagedus 3.–4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed on lisatud vastavalt suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus.

Turuletulekujärgne kogemus

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on täheldatud lisaks veel järgmisi tõsiseid kõrvalnähte:

Tabel 6 Kapetsitabiini turuletulekujärgse kasutamise käigus kirjeldatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Organsüsteem

Harv

Silma kahjustused

Pisarakanali stenoos

Südame häired

Vatsakeste fibrillatsioon, QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes, bradükardia, vasospasm

Maksa ja sapiteede häired

Maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Käe-jala sündroom (HFS) (vt lõik 4.4)

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus 53...60 % kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja 63 % metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30 %.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700 lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole-, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas 2066 (43%) patsiendil käe-jala sündroomi (kõik raskusastmed) esinemise aja mediaaniks 239 [95 % CI 201, 288] päeva pärast kapetsitabiinravi alustamist. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus 1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)

Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50 % patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini

algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1 %. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise kolorektaalse vähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1 %.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)

Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥ 60-aastastelt patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes < 60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsientidega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Sugu

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)

Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalne vähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3.-4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36 %-l neerukahjustuseta patsientidest, n = 268 vs 41 %-l kerge neerufunktsiooni häirega, n = 257 ja 54 %-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n = 59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44 %) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33 % ja 32 %). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21 %) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5 % ja 8 %).

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, antineoplastilised ained, ATC-kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mitte-tsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5–fluoruratsiili (5-FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal hulgal. Loomse koe transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sünergistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli poolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi. 5-FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA-le on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoole ja kolorektaalne vähk

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral

III staadiumi (Dukesi C) käärsoole vähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina käärsoole- vähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiinravile 1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravivaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1.–5. päeval, iga 28 päeva järel 24 jooksul). Kapetsitabiin oli intravenoosse 5-FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95 % CI 0,80–1,06) vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiin vs 5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95 % CI 0,77–1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 % CI 0,74–1,01; p = 0,060). Keskmine järeljälgimise aeg analüüsi läbiviimise ajal oli 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95 % CI 0,739…0,976; p = 0,0212) kui üldise elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95 % CI 0,705…0,971; p = 0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR= 0,80, 95 % CI=[0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 aasta haigusvaba elulemus oli 71 % XELOX’i ja 67 % 5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95 % CI=[0,67; 0,92]; p = 0,0024) XELOX’i vs. 5-FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine elulemus HR väärtusega 0,87 (95 % CI=[0,72; 1,05]; p = 0,1486), mis tähendab surma riski 13 % vähenemist. 5 aasta üldise elulemuse määr oli 78 %

XELOX’i versus 74 % 5-FU/LV puhul. Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vastavalt keskmise 59-kuulise ja 57-kuulise vaatlusaja jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21 %) kui 5-FU/LV monoteraapia rühmas (9 %).

Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalse vähi korral

Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalse vähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt läbi viidud multitsentrilises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises uuringus (SO14695; SO14796). 603 patsienti randomiseeriti kapetsitabiinravile (3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604 patsienti randomiseeriti saama 5-FU-d ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1.– 5. päeval, iga 28 päeva järel). Üldine objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7 % kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7 % Mayo skeemi kasutanutest; p<0,0002. Mediaanne progressioonivaba periood kapetsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Elulemuse mediaan kapetsitabiin-grupis oli 392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalse vähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku ravina

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh XELOX või FOLFOX-4) ning sellele järgnev 2 x 2 faktoriaalne osa, kus 1 401 patsienti randomiseeriti nelja erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX 4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 7.

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 8). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne

FOLFOX-4 ga (vt tabel 8). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga oli eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi alarühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskimäär 1,01; 97,5 % CI 0,84...1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 1,5 aastat; tabelisse 8 on lisatud ka pärast ühte järelkontrolli lisa-aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse analüüs ei kinnitanud üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus FOLFOX-4 riskimäär oli 1,24 (97,5 % CI 1,07...1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletust leitud.

Andmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n = 410) või kombinatsioonravi (n = 410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiin-ravist (1250 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli

progressioonivaba elulemuse mediaan intent-to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95 %CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95 %CI 7,0…8,3 kuud; p = 0,0002) XELIRI puhul.

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ning irinotekaani (XELIRI) ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda päevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). 6. kuul oli progressioonivaba elulemus intent-to-treat populatsioonis 80 % (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74 % (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravivastuse sagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45 % (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47 % (XELIRI pluss bevatsizumab).

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku ravis

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina, saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 7. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 9). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Kaugelearenenud maovähk

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus), ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi 5-FU (800 mg/m2 päevas püsiinfusioonina päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba elulemuse suhtes per protocol analüüsis (riskimäär 0,81; 95 % CI 0,63...1,04). Progressioonivaba elulemuse kestuse mediaan oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane progressioonivaba elulemuse riskimääraga (riskimäär 0,85; 95 % CI 0,64...1,13). Elulemuse kestuse mediaan oli 10,5 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU’ga ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL–2). Selles uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2 x 2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist.

- ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

- ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

- EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

- EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95 % CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95 % CI 0,80…1,1). Üldise elulemuse mediaan kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,9 kuud ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide korral 9,6 kuud. Üldise elulemuse mediaan tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral 10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks. Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoole-, kolorektaalne ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs

Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul seedetrakti vähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsienti ja 3074 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsienti. Üldise elulemuse mediaan oli 703 päeva ((95 % CI: 671; 745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95 % CI: 646; 715) 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95 % CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on tõhusamad 5-FU’d sisaldavatest raviskeemidest.

Rinnanäärmevähk

Kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme vähi korral

Ühe multitsentrilise randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi esimese rea ravimiks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini (1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooni grupis (p = 0,0126). Elulemuse mediaan oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Üldine objektiivne ravivastus kõigi randomiseeritud uuritavate seas (uurijate hinnangul) oli 41,6 % (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7 % (ainult dotsetakseel); p = 0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem kapetsitabiin/dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Progressioonivaba perioodi mediaan oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud.

Kahe multitsentrilise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust

või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood). Üldine objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20 % (esimene uuring) ning 25 % (teine uuring). Keskmised progressioonivabad perioodid olid vastavalt 93 ja 98 päeva. Elulemuse mediaan oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüsi andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: üldise elulemuse mediaan 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95 % CI 638; 754) riskimääraga 0,61 (95 % CI 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502– 3 514 mg/m2 päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, 5’-deoksü–5–fluorotsütidiini (5’-DFCR) ja 5’-deoksü–5–fluorouridiini (5’-DFUR) parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30...35 % kõrgem. Kapetsitabiini annuse vähendamine langetas süsteemse 5-FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab aktiivse metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Ravimi manustamine koos toiduga vähendab kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR-i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5-FU AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1 250 mg/m2 olid kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 ja 5,46 g/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja 3,34 tunni möödudes. AUC0-∞ väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja 36,3 g*tunnis/ml.

Jaotumine

In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU seonduvad plasmavalkudega vastavalt 54 %, 10 %, 62 % ja 10 % ulatuses, peamiselt albumiinidega.

Biotransformatsioon

Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumori kudedes) 5’-DFUR-ks. Viimase katalüüsi 5-FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline biotransformatsioon 5-FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalse tuumori korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalset vähki põdevatele patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n = 8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n = 8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalse vähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi rohkem tuumori stroomarakkudes.

5-FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH2). Dihüdropürimidinaas lõhustab pürimidiinringi 5-fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab -ureidopropionaas FUPA -fluoro-β-alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD)

aktiivsus limiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõik 4.3 ja lõik 4.4).

Eritumine

Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid erituvad organismist peamiselt uriiniga; 95,5 % manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6 %). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest). Umbes 3 % manustatud annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi

I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalset vähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m2 kaks korda päevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu: uuring kolorektaalse vähiga patsientidel on näidanud, et kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid: farmakokineetika uuring vähihaigetel näitasid, et kerge- kuni raskekujuline neerupuudulikkus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FU farmakokineetikat. Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'–DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniinikliirensi vähenemisel 50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35 % ja 114 %. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad: populatsiooni farmakokineetika analüüs 27 kuni 86-aastastel patsientidel (46 % (234) olid ≥ 65-aastased) näitas, et vanus ei mõjuta 5'–DFUR-i ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC suurenes seoses vanusega (20 % vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC 15 %). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid: kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m2 suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n = 18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36 % madalam ja AUC 24 % madalam kui valgenahalistel patsientidel (n = 22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i Cmax ligikaudu 25 % madalam ja FBAL-i AUC 34 % madalam kui valgenahalistel patsientidel. Nende erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes ahvidele ja hiirtele igapäevaselt suukaudselt manustatud kapetsitabiin põhjustas toksilist toimet seedetraktile ning lümfi- ja vereloomesüsteemile, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR– või QT–intervalli pikenemist) kirjeldati ahvide puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 päevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Amesi test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

veevaba laktoos

mikrokristalne tselluloos (E 460)

kroskarmelloosnaatrium

hüpromelloos

magneesiumstearaat

Tableti kate:

hüpromelloos

talk

titaandioksiid (E 171)

punane raudoksiid (E 172)

kollane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Alumiinium/alumiinium blistrid

3 aastat

PVC/PVdC/alumiinium blistrid

27 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium/alumiinium blistrid

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

PVC/PVdC/alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium või PVC/PVdC/alumiinium blistrid, mis sisaldavad 28, 30, 56, 60, 84, 112 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/802/001-014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel 

II LISA

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Accord Healthcare Limited

Ground Floor

Sage House

319 Pinner road

Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Ühendkuningriik

Pharmacare Premium Ltd

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000

Malta

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega..

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata. 75